EULAR 2017

8. Jika target pengobatan tidak tercapai dengan strategi csDMARD pertama, ketika ada
faktor prognostik yang buruk, penambahan bDMARD* atau tsDMARD* harus
dipertimbangkan; praktik saat ini dimulai dengan bDMARDs. Pemisahan bagian kedua dari
rekomendasi sebelumnya 8 ('ketika faktor prognostik yang buruk muncul, penambahan
bDMARD harus dipertimbangkan') dan item baru 7 mencerminkan keinginan Task Force
untuk memberikan stratifikasi oleh faktor prognostik yang lebih menonjol. bDMARDs saat
ini tersedia termasuk serangkaian (TNF) -inhibitor (adalimumab, certolizumab, etanercept,
golimumab dan infliximab); abatacept (inhibitor ko-stimulasi); tocilizumab (bloker reseptor
IL-6, tetapi di masa depan mungkin menjadi inhibitor reseptor IL-6, sarilumab dan inhibitor
IL-6, seperti clazakizumab atau sirukumab); rituximab (agen anti-sel B); baik sebagai
pencetus biologis (bo) DMARDs disetujui European Medicines Agency (EMA) atau Food and
Drug Administration (FDA) menyetujui biosimilar (bs) DMARDs.

Rekomendasi ini juga diperluas untuk memasukkan tsDMARDs, yaitu inhibitor-Jak tofacitinib
dan inhibitor-Jak lainnya, seperti baricitinib. Dalam update tahun 2013, tsDMARDs
direkomendasikan untuk digunakan setelah bDMARD gagal dilakukan. Sejak itu, lebih
banyak data tentang tofacitinib, terutama mengenai aspek keamanan jangka panjang, dan
data baru untuk baricitinib telah dipublikasikan. Data menunjukkan bahwa baricitinib
mungkin lebih berkhasiat daripada inhibitor TNF. Saat ini, istilah tsDMARDs hanya mengacu
pada inhibitor-Jak. Tofacitinib disetujui di banyak negara, seperti di Amerika Serikat,
Amerika Latin dan Asia serta beberapa negara Eropa, tetapi pada saat mengembangkan
rekomendasi ini masih belum di Uni Eropa; baricitinib telah menyelesaikan uji coba fase III
dan berada di bawah tinjauan aturan pada waktu itu dan filgotinib dan inhibitor-Jak lainnya
sedang menjalani evaluasi dalam uji klinis (sementara itu baik baricitinib dan tofacitinib
telah disetujui di UE). Namun, seperti pada rekomendasi 2010, di mana inhibitor-TNF telah
diberi sedikit preferensi atas biologis lain karena ketersediaan data registri jangka panjang
sebelumnya tetapi tidak yang paling akhir, preferensi disini diberikan untuk bDMARDs atas
inhibitor-Jak untuk hal yang sama. alasan. Gagasan pada praktik saat ini adalah pendapat
ahli dan tidak didasarkan pada bukti kuat. Poin ini masih mendapat dukungan yang sangat
tinggi pada pertemuan dan LoA.

Rekomendasi untuk menggunakan agen-agen ini pada pasien yang memiliki faktor prognosis
buruk juga tidak didasarkan pada bukti kuat dalam literatur. Namun, dalam kebanyakan uji
coba bDMARDs dan tsDMARDs, kriteria inklusi yang ada, seperti aktivitas penyakit yang
tinggi, kehadiran autoantibodi dan kerusakan sendi yang sudah ada, meyakinkan bahwa
pasien dengan faktor prognostik yang buruk termasuk didalamnya. Namun demikian, uji
coba formal membandingkan penggunaan salah satu agen ini pada pasien dengan dan tanpa
prognostik yang buruk tidak ada. Di sisi lain, beberapa analisis post hoc mengungkapkan
nilai menggunakan TNF-inhibitor pada pasien dengan prognostik yang buruk (tabel 1) relatif
terhadap mereka yang tidak.

Semua bDMARDs yang disetujui dapat digunakan tanpa posisi hierarkis, dan bsDMARD yang
disetujui EMA atau yang disetujui FDA memiliki kemanjuran dan keamanan yang sama
dengan boDMARDs masing-masing, dan harus lebih dipilih apabila lebih murah daripada
pencetusnya atau bDMARDs atau tsDMARDs. Sejak update tahun 2013, beberapa bsDMARD
yang menargetkan TNF telah disetujui di Eropa dan beberapa di AS. Di antara bDMARDs,
tidak ada perbedaan dalam hasil, terlepas dari target mereka. Kesimpulan ini bertumpu
pada uji coba head-to-head, meta-analisis, hasil dari SLRs dan perbandingan tidak langsung
(yang terakhir kurang dapat diandalkan karena paling tidak informatif). Dari catatan, SLR
juga termasuk data yang tersedia dari uji klinis sarilumab, antibodi reseptor anti-IL-6 pada
manusia, dan sirukumab, antibodi anti-IL-6 pada manusia, yang keduanya tidak disetujui
pada saat ini; berdasarkan SLR, Task Forsce menganggap kedua antibodi dan tocilizumab
memiliki kemanjuran dan keamanan yang sama secara keseluruhan.

Sementara rituximab disetujui untuk digunakan setelah inhibitor TNF telah gagal, ada
banyak bukti untuk kemanjurannya pada pasien-pasien yang masih naif dan awal RA. Oleh
karena itu, sering digunakan setelah IR untuk csDMARD, terutama ketika ada kontraindikasi
spesifik untuk agen biologis lainnya, seperti limfoma lama atau gangguan demielinisasi,
mengingat keampuhannya pada penyakit ini.

Pemisahan poin 7 dan 8 juga didasarkan pada alasan bahwa poin sebelumnya terdiri dari
dua rekomendasi dan memisahkan mereka akan memberi stratifikasi dari faktor prognostik
visibilitas yang lebih baik. Faktor prognostik yang buruk disajikan pada tabel 1 dan sekarang
juga termasuk kegagalan dari dua csDMARDs; jika pasien memiliki efikasi yang tidak cukup
untuk dua csDMARDs, csDMARD berikutnya mungkin hanya memiliki sedikit dampak
tambahan.

Task Force juga membahas apakah penggunaan bDMARD sebagai terapi lini pertama harus
dipertimbangkan kembali, seperti yang telah terjadi dalam rekomendasi 2010 awal.
Penggunaan tersebut telah diuji dalam sejumlah besar percobaan acak dan secara konsisten
telah ditemukan secara statistik lebih unggul daripada monoterapi MTX. Yang penting,
bagaimanapun, tak satu pun dari masing-masing fase III uji coba menggunakan kombinasi de
novo GC pada monoterapi MTX di lengan dan beberapa peneliti yang memulai penelitian
yang membandingkan bDMARD lini pertama ditambah MTX dengan GC plus MTX (atau
dengan kombinasi csDMARDs) tidak menunjukkan keuntungan klinis atau struktural yang
jelas dari terapi bDMARD dini. Juga, bagi responden untuk pengobatan awal dengan
bDMARDs + MTX adalah 20% -25% responden yang baik untuk MTX saja, yang
menyebabkan overtreatment pada pasien-pasien ini. Akhirnya, ditunjukkan bahwa pasien
yang memiliki IR ke MTX tetapi cepat menerima bDMARD dan berespon dengan tingkat
yang sama seperti mereka yang telah memulai terapi dengan bDMARD + MTX. Jadi,
penggunaan awal bDMARDs tidak banyak digunakan.
Namun demikian, masih dapat dibayangkan bahwa regimen induksi yang diikuti dengan
penghentian bDMARD dan kelanjutan csDMARD dapat menjadi opsi yang berharga di masa
depan; ada beberapa dukungan dalam literatur untuk pendekatan semacam itu. Namun
demikian, ini memerlukan konfirmasi lebih lanjut oleh percobaan tambahan sebelum dapat
dilakukan, terutama juga karena jumlah responden awal yang tidak mewakili mayoritas
pasien. Rekomendasi, seperti yang disebutkan di atas, menerima 94% suara anggota Task
Force.

9. bDMARDs * dan tsDMARDs # harus dikombinasikan dengan csDMARD; pada pasien yang
tidak dapat menggunakan csDMARDs sebagai comedication, IL-6 pathway inhibitor dan
tsDMARDs mungkin memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan bDMARD lainnya.
Rekomendasi ini menggantikan mantan no. 9 (‘pada pasien yang menanggapi kurang
memadai untuk MTX dan / atau strategi csDMARD lainnya, dengan atau tanpa GC,
bDMARDs (TNF-inhibitor, abatacept atau tocilizumab, dan, dalam keadaan tertentu,
rituximab) harus dimulai dengan MTX’). Sementara bDMARDs dan tsdmard individu telah
dibahas di atas, butir 9 sekarang mengacu pada fakta bahwa semua bDMARD memiliki
efikasi superior ketika dikombinasikan dengan MTX daripada sebagai monoterapi.
Dibandingkan dengan pembaruan 2013, lebih banyak bukti kini telah terkumpul dalam
mendukung kombinasi, bahkan untuk tocilizumab. Juga untuk baricitinib, terapi kombinasi
memberikan struktur yang lebih baik, meskipun tidak efektif secara klinis atau fungsional
daripada monoterapi. Namun, mengenai tanda dan gejala, fungsi fisik dan kerusakan sendi,
ada indikasi untuk kemanjuran yang lebih baik dari monoterapi tocilizumab, dan lebih kuat
sehingga untuk inhibitor Jak dibandingkan dengan MTX. Monoterapi agen biologis lainnya
belum ditemukan secara klinis lebih unggul daripada monoterapi MTX.

MTX dapat digunakan pada 7,5-10 mg untuk memberikan kemanjuran tambahan untuk TNF-
inhibitors dan intoleransi pada dosis rendah yang mengarah ke penghentian sangat jarang.
Selain itu, biologi juga dapat dikombinasikan secara efektif dengan csDMARD lainnya.

Aspek lain, yaitu terjadinya antibodi antidrug (imunogenisitas), telah dibahas, terutama
mengenai non-respon sekunder. Dalam konteks ini, kurangnya pengetahuan tentang peran
non-kepatuhan dan non-persistensi juga dibahas. Gugus Tugas kemudian membahas
pengujian rutin antibodi dan tingkat obat antidrug dan merasa bahwa ada sedikit tempat
untuk ini dalam praktek klinis, karena respon klinis yang baik tidak akan menyebabkan
penghentian terapi bahkan di hadapan antibodi antidrug, atau tingkat obat yang rendah dan
sebaliknya. Dari catatan, penggunaan MTX pada dosis yang disebutkan di atas mengurangi
kejadian antibodi antidrug.

Untuk semua alasan ini, Satuan Tugas merasa kuat (96% mayoritas) bahwa bDMARDs (dan
tsdmards) terutama harus ditambahkan ke, yaitu, dikombinasikan dengan csDMARDs,
seperti MTX atau leflunomide, meninggalkan opsi monoterapi, dengan preferensi tertentu
obat-obatan, sebagai pengecualian dalam kasus intoleransi atau kontraindikasi untuk semua
csDMARDs. LoE * 1a, # 1b; LOA 9.2.
10. Jika bDMARD * atau tsDMARD§ gagal, perawatan dengan bDMARD lain atau tsdmard
harus dipertimbangkan; jika satu terapi TNF-inhibitor telah gagal, pasien mungkin menerima
inhibitor TNF lain atau agen dengan modus tindakan lain. Rekomendasi serupa diberikan
pada 2013: 'Jika bDMARD pertama gagal, pasien harus diobati dengan bDMARD lain; jika
terapi TNF-inhibitor pertama gagal, pasien dapat menerima inhibitor TNF lain atau agen
biologis dengan mode aksi lain '. Memang, dalam uji coba yang diterbitkan setelah elaborasi
rekomendasi ini, bahkan nonresponders utama ke TNF-inhibitor terbukti memiliki beberapa
respon terhadap anti-TNF lain, sehingga sulit untuk menarik kesimpulan yang berbeda untuk
terapi berikutnya untuk primer dibandingkan dengan kegagalan sekunder TNF-blockers.
Penambahan di bagian pertama ('atau tsDMARD') sebagian diperlukan karena tsdmards
(penghambatan Jak) sekarang termasuk dalam rekomendasi sebelumnya 8 dan 9; ‘Pertama’
dihapus, karena Task Force tidak memutuskan untuk membedakan antara kegagalan satu
atau lebih bDMARD. Namun, harus dicatat bahwa saat ini tidak diketahui apakah inhibitor-
Jak efektif setelah yang lain gagal atau menetapkan bahwa inhibitor reseptor IL-6 kedua
atau inhibitor ligan IL-6 efektif jika tocilizumab gagal — ini masih menjadi bagian dari
agenda penelitian. Kami juga tidak memiliki penelitian yang mengeksplorasi apakah inhibitor
TNF berkhasiat dan aman setelah bDMARD dengan modus tindakan lain telah gagal, dan
juga mempelajari penyelidikan beralih di antara modus-modus tindakan lainnya. Beberapa
anggota mengajukan pertanyaan jika penggunaan csDMARDs juga harus dipertimbangkan
ketika bDMARD gagal, tetapi saran ini tidak menemukan mayoritas.

Gugus Tugas juga jelas tentang rekomendasinya bahwa setiap bDMARD, termasuk
penghambat TNF lain, dapat digunakan jika inhibitor TNF sebelumnya gagal. Jadi, obat-
obatan yang sama atau dengan modus tindakan lain direkomendasikan dalam situasi ini. Ini
didasarkan pada data uji klinis termasuk meta-analyses158 dan pada fakta bahwa berbeda
dengan data registri, yang mungkin dipengaruhi oleh berbagai pembaur, beberapa studi
prospektif baru menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan antara kedua pendekatan ini. Jika
inhibitor TNF kedua gagal, pasien harus menerima agen dengan modus tindakan lain.
Namun, hal ini terbukti dengan sendirinya (dan didukung oleh sebagian besar anggota
Satuan Tugas) bahwa bsDMARD dari salah satu boosting referensi tidak boleh digunakan jika
boDMARD (atau bsDMARD lain dari molekul yang sama) telah gagal untuk menginduksi
keampuhan yang cukup atau sebaliknya. LoE * 1a, §5; LoA 9.2.

11. Jika seorang pasien dalam pengampunan persisten setelah GC meruncing, seseorang
dapat mempertimbangkan pengurangan bDMARDs, terutama jika perawatan ini
dikombinasikan dengan csDMARD. Item ini tetap tidak berubah dibandingkan dengan
publikasi 2013. Tidak ada data baru yang diterbitkan yang menentang kesimpulan ini.
Meruncing di sini berarti pengurangan dosis atau perpanjangan interval antar aplikasi
(‘spacing’). Ini tidak selalu berarti penghentian bDMARD, yang dapat menyebabkan
kekambuhan penyakit pada sebagian besar pasien.179 180 Namun, bahkan jika pengobatan
dihentikan dan pasien kambuh, mayoritas dari mereka (> 80%) akan pulih kembali
sebelumnya. hasil yang baik pada pemulihan terapi (tetapi beberapa tidak), 180 181 dan
pasien harus diberitahu sesuai. Ada prediktor tertentu di mana tapering kemungkinan akan
berhasil dan ini berhubungan terutama untuk RA awal, kedalaman perbaikan dan durasi
remisi182; uji coba prospektif mempertimbangkan aspek-aspek ini diperlukan di masa
depan. Item ini juga secara tidak langsung meningkatkan rekomendasi 9 pada terapi
kombinasi bDMARDs dengan MTX atau csDMARD lainnya, karena ini menyiratkan bahwa
bDMARDs terutama harus, jika tidak hanya, diruncingkan dan mungkin dihentikan ketika
dikombinasikan dengan csDMARD, sementara pengurangan dan pemberhentian
monoterapi bDMARD tidak belum cukup dipelajari. LoE 2b; LoA 9.0.

12. Jika seorang pasien dalam pengampunan persisten, pengurangan csDMARD dapat
dipertimbangkan. Versi 2013 dari masing-masing poin 13 berbunyi: 'Dalam kasus
pengampunan jangka panjang yang berkelanjutan, pengurangan dosis csDMARD yang hati-
hati dapat dipertimbangkan, sebagai keputusan bersama antara pasien dan dokter'. Item ini
menimbulkan diskusi yang signifikan, karena itu berarti meninggalkan pasien dengan RA
baik tanpa atau dengan dosis rendah dari csDMARD. Tetapi secara umum, tidak ada bukti
baru untuk atau menentang pandangan ini telah ditemukan selama beberapa tahun
terakhir. Dalam diskusi, muncul kontroversi. Disebutkan bahwa di sini pengurangan berarti
terutama mengurangi dosis dan menghentikan csDMARDs mungkin hanya mungkin dalam
kasus luar biasa. Banyak rheumatologists pada panel Task Force menyatakan pandangan
yang menyatakan bahwa csDMARDs tidak boleh dihentikan. Akibatnya, item ini menerima
LoA terendah (8.5) dari semua, meskipun masih cukup tinggi pada skala 0-10. Dari catatan,
porsi kata ‘sebagai keputusan bersama antara pasien dan dokter’ sekarang dihapus. Hal ini
dirasakan oleh Task Force yang menyebutkan keputusan bersama untuk item ini di antara
semua 12 akan menyiratkan bahwa rekomendasi lain mungkin tidak perlu melibatkan
pasien, atau satu dari rekomendasi khusus ini dibandingkan dengan semua yang lain dan
dengan demikian mengimbangi prinsip A Jelas, penghapusan frase ini tidak berarti bahwa
pengambilan keputusan bersama dengan pasien tidak penting, sebaliknya: sesuai dengan
prinsip A, itu sangat penting untuk ini dan untuk semua rekomendasi lainnya. LoE 4; LoA 8.5.

Rekomendasi yang diperbarui digambarkan dengan cara yang disingkat pada gambar 1.
Bagian dan bagian dari gambar ini adalah catatan kaki masing-masing serta teks lengkap
seperti yang disajikan di sini.

DISKUSI

Pembaruan 2016 dari rekomendasi manajemen EULAR RA dikembangkan oleh 50 ahli,

termasuk pasien, rheumatologists dan profesional perawatan kesehatan lainnya. Ini adalah
Task Force terbesar yang pernah diadakan untuk pengembangan rekomendasi EULAR, baik
sehubungan dengan jumlah keseluruhan anggota dan jumlah negara Eropa yang terlibat,
dan itu juga merupakan Satuan Tugas EULAR pertama dengan perwakilan internasional yang
luas, karena rheumatologist dari beberapa benua lain berpartisipasi dalam kegiatan ini. Ini
memungkinkan kami untuk memasukkan beberapa pandangan dari Asia, dan Amerika Latin
dan Amerika Utara dalam pengembangan rekomendasi, masukan yang diinginkan
berdasarkan informasi yang diberikan dalam publikasi terbaru ACR terkini dan rekomendasi
APLAR.

Pembaruan 2016 menyajikan rekomendasi EULAR 'paling ramping' untuk manajemen RA

saat ini. Sementara pada tahun 2010 dokumen ini terdiri dari 3 prinsip menyeluruh dan 15
rekomendasi dan pada tahun 2013 terdapat 3 prinsip menyeluruh dan 14 rekomendasi,
pembaruan tahun 2016 tiba dengan 4 prinsip dan 12 rekomendasi. Meskipun pengurangan
ini, mengingat spektrum pilihan terapi yang terus meningkat dan informasi baru tentang
agen dan strategi terapi yang ada, pembaruan ini mencakup lebih banyak aspek perawatan
dan dibangun di atas dasar bukti yang lebih baik daripada sebelumnya. Hal ini disebabkan
oleh ketersediaan setidaknya sebagian jawaban atas beberapa pertanyaan penelitian yang
diajukan pada tahun 2013, seperti butir 4, 6, 9 dan 21,16 dan banyak data baru tentang obat
yang sudah ada dan obat baru serta strategi terapeutik.

Gugus Tugas mematuhi beberapa prinsip yang ditetapkan dalam pengembangan

pembaruan 2013 dan bahkan pada tahun 2010. Sebagai contoh, selain dari bukti tentang
kemanjuran dan keselamatan, aspek ekonomi umumnya dianggap sesuai dengan spesifikasi
umum masing-masing. Juga, agen yang belum disetujui oleh pihak berwenang tetapi untuk
data dari uji coba fase III yang tersedia, dianggap dengan peringatan bahwa penggunaannya
hanya akan mungkin atas persetujuan tersebut. Ini berkaitan dengan bsDMARD, di mana
Satuan Tugas bergantung pada ketatnya proses pengaturan EMA dan FDA, untuk inhibitor
IL-6 baru dan untuk inhibitor Jak, yang pertama dari yang hanya berlisensi di beberapa
bagian dunia di waktu mengembangkan rekomendasi ini, dengan meningkatkan
ketersediaan data pada orang lain. Namun, sementara itu tofacitinib dan baricitinib telah
disetujui di Uni Eropa. Akhirnya, Satuan Tugas menegaskan kembali kesimpulan sebelumnya
tentang pentingnya stratifikasi menurut faktor risiko hasil RA yang merugikan, setelah terapi
awal gagal.

Rekomendasi individu tidak diberi nomor oleh kepentingan, tetapi oleh urutan logis: apa
target pengobatan dan bagaimana pasien harus diikuti? Apa pendekatan perawatan yang
paling bijaksana setelah diagnosis dibuat? Bagaimana kesuksesan terapeutik dapat
dimaksimalkan? Terapi mana yang harus mengikuti kegagalan pengobatan pertama (fase I)
dan dalam keadaan apa? Agen atau jenis obat apa yang harus dipilih dalam perjalanan
pengembangan strategi pengobatan?

Akibatnya, tiga item pertama, yang dibiarkan sepenuhnya tidak berubah atau hanya sedikit
diubah, berurusan dengan titik waktu memulai terapi yang efektif (segera setelah diagnosis
dibuat dan dengan demikian tanpa kehilangan waktu); dengan definisi target pengobatan
(remisi berkelanjutan atau aktivitas penyakit rendah); dan dengan pemantauan dan
kebutuhan untuk mencapai peningkatan yang signifikan dari aktivitas penyakit dalam 3
bulan dan pencapaian negara yang ditargetkan dalam 6 bulan. Instrumen yang lebih disukai
untuk digunakan ketika mengikuti pasien telah didefinisikan dalam kegiatan EULAR
sebelumnya dan terdiri dari langkah gabungan yang mencakup hitungan gabungan, seperti
CDAI, DAS28 dan SDAI serta definisi remisi ACR / EULAR. Dari catatan, instrumen
penimbangan reaktan fase akut sangat mungkin membesar-besarkan respon, terutama
dengan IL-6 atau inhibitor-Jak.

Target pengobatan (remisi ketat atau aktivitas penyakit rendah) terus didefinisikan secara
klinis, karena fokus pada remisi ultrasonografi belum menunjukkan hasil yang lebih baik
dibandingkan dengan menargetkan aktivitas klinis rendah penyakit atau pengampunan yang
ketat, tetapi lebih diinduksi overtreatment dan penggunaan sumber daya kesehatan yang
tidak efisien. Selain itu, tidak ada uji coba strategi yang tersedia membandingkan
penggunaan uji aktivitas penyakit multibiomarker serologis (MBDA) dengan penugasan
target menggunakan penilaian aktivitas penyakit klinis dengan ukuran gabungan klinis
(dengan mana MBDA berkorelasi pula); dari catatan, tes MBDA telah dilaporkan untuk
meningkatkan ke tingkat yang lebih besar pada penggunaan bDMARD yang secara langsung
menargetkan sitokin dibandingkan dengan target yang selimulasi T-sel, meskipun hasil klinis,
fungsional dan radiografi yang sama. Selain itu, harus diasumsikan bahwa tes semacam itu
akan secara salah menunjukkan aktivitas penyakit yang tinggi ketika infeksi terjadi. Untuk
semua alasan ini, Satuan Tugas merekomendasikan untuk mengikuti pasien dalam praktik
klinis menggunakan ukuran gabungan yang terdiri dari jumlah sendi dan mungkin termasuk
reaktan fase akut. Penilaian klinis ini relevan untuk setiap fase terapeutik (gambar 1).

Rekomendasi selanjutnya, bagaimanapun, telah mengalami beberapa perubahan signifikan

dibandingkan dengan pembaruan 2013. Sementara MTX (atau di hadapan intoleransi
csDMARD lain) terus dianggap sebagai obat penting setelah diagnosis RA telah dibuat (butir
4), disarankan lebih kuat daripada sebelumnya untuk meningkatkan MTX dengan dosis 25-
30 mg setiap minggu. (dengan suplementasi folat), diberikan wawasan baru-baru ini lebih
lanjut tentang tingkat respons yang tinggi dengan strategi tersebut. Selain itu, kombinasi
csDMARDs, sebagai monoterapi, dengan GC lebih disarankan daripada sebelumnya
mengingat semakin banyak bukti bahwa kombinasi ini tidak dilampaui oleh kombinasi
csDMARD, bahkan jika mereka diterapkan dengan GC, atau bDMARDs ditambah MTX dalam
hal kemanjuran dan safety. Dalam algoritma perawatan (gambar 1, fase I), ini direfleksikan
oleh perubahan masing-masing dari '±' ke '+' untuk penambahan GC ke csDMARDs. Istilah
'dosis rendah' GC kini telah digantikan oleh GC 'jangka pendek', mengingat bahwa berbagai
mode aplikasi pada dosis yang berbeda telah terbukti berkhasiat. Selain itu, faktor yang
paling penting untuk mengurangi risiko efek samping, seperti kejadian kardiovaskular,
infeksi, diabetes atau hipertensi, dianggap cepat meruncing ke penghentian dan dosis
kumulatif rendah GC. Ini memang merupakan kasus dengan modalitas pengobatan GC
alternatif ini.

Berbeda dengan pembaruan 2013, terapi kombinasi csDMARD, dengan atau tanpa GC, tidak
lagi merupakan bagian eksplisit dari rekomendasi. Kesimpulan ini didasarkan pada bukti
yang ada bahwa terapi kombinasi csDMARD ini mungkin tidak lebih unggul daripada
monoterapi MTX ditambah GC, tetapi mungkin terkait dengan peningkatan efek
samping.126 130 Analisis meta perbandingan tidak langsung terbaru telah menyarankan
keunggulan kombinasi csDMARD versus MTX monoterapi.185 Penelitian ini bertentangan
dengan metaanalisis perbandingan langsung sebelumnya dan dengan SLR kami sendiri, dan
perbandingan tidak langsung juga harus dipertimbangkan dengan reservasi karena ketelitian
dan nilai mereka belum cukup dipahami hingga saat ini. Menariknya, dengan menggunakan
pendekatan yang agak berbeda dan berdasarkan pada SLR independen, pedoman ACR telah
sampai pada kesimpulan yang sama seperti yang disajikan di sini dan merekomendasikan
monoterapi MTX sebagai DMARD pertama pada awal atau yang ditetapkan RA. Namun,
penggunaan terapi kombinasi csDMARD adalah tidak dikecualikan oleh rekomendasi baru,
melainkan pada kebijaksanaan rheumatologist untuk menerapkannya dalam konteks
rekomendasi tentang penggunaan MTX sebagai strategi 'pengobatan pertama'.

Setelah fase I gagal mencapai target pengobatan, baik dengan adanya penanda prognostik
yang buruk atau dengan tidak adanya penanda prognostik yang buruk setelah strategi
csDMARD kedua gagal, Satuan Tugas merekomendasikan untuk menambahkan bDMARD
atau, lebih disukai lagi, sebuah tsDMARD . Jika fase II seperti yang digambarkan dalam
algoritma gagal mencapai target pengobatan, bDMARD atau tsdmard lain harus digunakan.
Gugus Tugas menegaskan kembali posisinya bahwa jika inhibitor TNF gagal, penghambat
TNF lain — tetapi bukan biosimilar dari molekul yang sama! —dapat seefektif mengubah
mode tindakan. Sebaliknya, agen biologis yang efektif tidak boleh beralih ke bDMARD lain
karena alasan non-medis. Namun, data penting hilang untuk beberapa obat; misalnya, uji
klinis tidak membahas kemanjuran inhibitor TNF setelah bDMARD dengan moda aksi lain
atau inhibitor Jak telah gagal. Pertanyaan serupa muncul untuk agen lain dan juga untuk
penggunaan IL-6R atau inhibitor IL-6, seperti sarilumab atau sirukumab, setelah tocilizumab
gagal (kotak 1).

Perawatan bDMARD dini, termasuk rejimen induksi dengan penarikan bDMARDs setelah
didukung oleh beberapa uji coba strategi, telah dibahas tetapi tidak menemukan mayoritas
di antara anggota Gugus Tugas. Keputusan ini didasarkan pada kurangnya bukti untuk
keunggulan terapi tersebut dibandingkan dengan penggunaan MTX plus GC. Selain itu,
ketika ditempatkan dalam konteks strategi memperlakukan-ke-sasaran, penggunaan awal
csDMARD menghasilkan hasil yang sama dalam jangka panjang. Akhirnya, efektivitas biaya
terapi bDMARD lini pertama, terutama mengingat alasan yang baru saja disebutkan, sangat
buruk.

Pembaruan rekomendasi EULAR tahun 2016 didasarkan pada bukti terbaru di bidang
pengelolaan RA dan diskusi oleh Gugus Tugas besar dan luas internasional. Rekomendasi ini
mensintesis pemikiran saat ini dalam mendekati pengobatan RA dalam serangkaian prinsip
dan rekomendasi yang menyeluruh. Ini telah diinformasikan oleh SLR pada kemanjuran dan
keamanan obat-obatan. Gugus Tugas yakin bahwa mengikuti rekomendasi ini, termasuk
pengambilan keputusan bersama, mendefinisikan target pengobatan, menilai aktivitas
penyakit secara teratur dengan instrumen yang tepat dan menerapkan urutan obat seperti
yang diusulkan dan dalam strategi mengobati-untuk-target, akan memaksimalkan
keseluruhan hasil pada sebagian besar pasien dengan RA. Namun, sebagian besar pasien
tidak akan mencapai target meskipun semua upaya, dan untuk pasien ini obat baru akan
dibutuhkan. Juga, informasi baru dari kegiatan penelitian tentang strategi pengobatan,
penanda prediktif dan aspek-aspek lain akan tersedia dalam waktu dekat dan kemungkinan
akan memerlukan pembaruan rekomendasi lain dalam sekitar 3 tahun; mungkin kita akan
memiliki data baru dalam agenda penelitian, termasuk pendekatan obat presisi dalam RA
yang memungkinkan memprediksi siapa yang akan merespon obat mana pada stadium
penyakit. Sampai saat itu kami berharap bahwa pembaruan 2016 akan diterapkan secara
luas dalam praktik klinis dan atau berfungsi sebagai templat untuk masyarakat nasional
untuk mengembangkan rekomendasi lokal.