UNIVERSIDAD NACIONAL FEDERICO VILLARREAL

FACULTAD DE MEDICINA “HIPÓLITO UNANUE”

ASIGNATURA: GENÉTICA HUMANA

2018
 Introducción

“Los procesos metabólicos tienen

regulación genética”
 Antecedentes

Archibald Garrod (1923 pubicó Errores congénitos

del Metabolismo:alcaptonuria, cistinuria, pentosuria, albinismo)

Vinculación entre cambios metabólicos y

genes.
 “ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO”

 Beadle y Tatum (1941) hipótesis UN GEN UNA

ENZIMA (estudiaron mutantes nutricionales del moho rojo
del pan (Neurospora crassa).
 GENÉTICA BIOQUIMICA
Los procesos bioquímicos de todos los organismos están
sujetos a una regulación genética.

Cada una de estas reacciones está regulada por un solo

gen que controla la producción, la función y la especificidad
de una sola enzima.

La mutación o alteración de un solo gen modifica la

capacidad de la célula para llevar a cabo una reacción
bioquímica exclusivamente: un gen un polipéptido hipótesis
que explica el proceso bioquímico.

Los productos de estas reacciones bioquímicas participan

inevitablemente en la formación del fenotipo.
Las enzimas son catalizadores biológicos que actúan transformando los
sustratos moleculares en productos mediante reacciones bioquímicas.
Las reacciones enzimáticas forman parte de una o más series organizada
de reacciones denominadas vías metabólicas.
METABOLISMO: Suma de todas las reacciones bioquímicas a través de los
cuales las células transforman y utilizan la energía. Cada paso de la vía
metabólica consiste en una reacción química en la que el precursor se
convierte en producto.

Gen 1 Gen 2 Gen 3

Enzima 1 Enzima 2 Enzima 3

COMPUESTO A B C D

REPRESENTACIÓN DE UNA SECUENCIA DE REACCIONES EN UNA VÍA METABÓLICA

 ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (EIM)
Los EIM son enfermedades monogénicas, de HAR (mayoría)

Aparición de un trastorno bioquímico determinado por factores

genéticos originados por anomalías enzimáticas, que dan lugar a
un bloqueo metabólico y pueden tener consecuencias clínicas.

Produce: acumulo de sustancias anteriores al bloqueo o

deficiencia del producto, sumándose en algunos casos la
activación de vías alternativas con producción de metabolitos que
normalmente no se encuentran en el organismo.

La mayoría de los EIM se manifiestan en edad pediátrica

(primeras horas de vida), y adolescencia
La aparición de la sintomatología puede ser muy aguda en el
período neonatal ocasionando una emergencia clínica.
 MECANISMOS DE PRODUCCIÓN
La vía metabólica puede ser bloqueada total o parcialmente en cualquier
etapa.

La ACTIVIDAD de la ENZIMA DEPENDE de diversos FACTORES:

Cantidad de enzima.
La estabilidad de la enzima (lugar donde actúa, pH, temperatura,
concentración del sustrato).
Tiempo transcurrido entre la síntesis y la degradación de las
moléculas.
Sustancias reguladoras que actúan como inhibidores, activadores o
represoras.

Causada por la mutación del gen que codifica la enzima normal.

 CONTENIDO

GENERALIDADES
I. Metabolismo de los aminoácidos.
II. Metabolismo de los carbohidratos.
III. Metabolismo de los esteroides.
IV. Metabolismo de los lípidos.
V. Metabolismo de las purinas y pirimidinas.
VI. Metabolismo del cobre.
VII. Metabolismo de las porfirinas.
I. METABOLISMO DE LOS
AMINOACIDOS

FENILCETONURIA (PKU)
ALCAPTONURIA
 I.1 Fenilcetonuria
• CAUSA GENETICA

Defecto en el gen
“FAH” en su 7mo exón
“BH4” (1-3%)

Locus: 12 q22-q24.1
Herencia: HAR
Riesgo de Recurrencia: 25%
 Fenilcetonuria
• CAUSA BIOQUÍMICA 1
1
Alimento rico
en fenilalanina
Fenilalanina
Hidroxilasa
Fenilalanina Tirosina

•Adrenalina

Acumulación •Noradrenalina
de Fenilalanina •Tiroxina
 Fenilcetonuria
Hidroxilación

•CAUSA BIOQUÍMICA 2 2 de Triptófano

Neurotransmisores

Alimento rico
BH4
en fenilalanina
Fenilalanina
Hidroxilasa
Fenilalanina Tirosina

•Adrenalina
Acumulación •Noradrenalina
de Fenilalanina
•Tiroxina
como ácido
fenilpirúvico •Melanina
 Fenilcetonuria
• Fenotipo:
– Cabeza pequeña
– Piel y Cabello claros
(mas que sus familiares)
– Retardo mental
– Olor a moho

• Causa:
1.- Déficit o ausencia FAH
2.- Ausencia del Cofactor BH4: (dehidropterin
reductasa)
 Fenilcetonuria
DIAGNÓSTICO
 Muestras de: sangre periférica (Test Guthrie),
orina (Cloruro férrico)
 Realizar pesquisa neonatal (3er-6to día)
 No antes de los 3 días
 Confirmación antes de la 4ta semana

TRATAMIENTO:
 Dieta baja en fenilalanina (2-10 mg/dl)
 Para niveles >20 mg/dl
 RN: leche maternizada libre de FA
 Prohibido alimentos ricos en FA (leche y derivados, carnes rojas,
blancas, pescado, mariscos, huevos etc.)

SIN TRATAMIENTO: RM es inevitable.

 Fenilcetonuria
• COMPLICACIONES

> Mujeres gestantes que NO mantienen

niveles < 4mg/dl sus fetos tendrán:

Malformaciones congénitas
Microcefalia,
Malformaciones cardiacas.
 Fenilcetonuria
• TOMAR EN CUENTA!

Fenilalanina plasmática superior a 4

mg/dl se debe considerar anormal

Al igual que una excreción urinaria

por encima de 20 mg/24 horas
 I.2 Alcaptonuria
• CAUSA GENETICA

Defecto en el gen
“HGO”

Locus: 3 q21-23
Tipo: HAR
RR: 25%
 ALCAPTONURIA

PKU

TIROSINASA

AOC

TIROSINEMIA II

TIROSINEMIA
NEONATAL
ALCAPTONURIA – HALLAZGOS CLÍNICOS

Coloración oscura de las escleróticas

Calcificación de los discos

intervertebrales

Artritis progresiva
Oscurecimiento orejas
 Alcaptonuria
• DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

> Niño: Difícil diagnosticar en sangre.

Todo se excreta por la orina que en
contacto con el aire es oscura (color
negrusco).

> No puede tratarse. Algunos se benefician

con altas dosis de vitamina C la cual
disminuye acumulación de pigmento
 II. METABOLISMO DE LOS
CARBOHIDRATOS
II.1 METABOLISMO DE LOS MONOSACARIDOS:
ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA.
ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LA LACTOSA.

ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DEL FRUCTOSA.

ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCOGENO

> ENFERMEDADES DEL ALMACENAMIENTO DE GLUCOGENO

II.2 METABOLISMO DE LOS MUCOPOLISACARIDOS

ó ENZIMAS LISOSOMALES
 II. METABOLISMO DE LOS
CARBOHIDRATOS

II.1 METABOLISMO DE LOS MONOSACARIDOS

 II.1 Metabolismo de los Monosacaridos

1. Galactosemia
Déficit o ausencia de Enzima:
– Galactosa-1-fosfato
uridiltransferasa
(GALT).
– Galactocinasa (GALK)
– Difosfato-galactosa-4-
epimerasa. (GALE)
 II. Metabolismo
II.1 delosCarbohidratos
Metabolismo de Monosacaridos
1.1 GALACTOSEMIA CLÁSICA
– Más Frecuente
– Déficit de galactosa-1-fosfato
uridiltransferasa (GALT).
– Locus: 9p13
– Gen ha sido clonado (11 exones y
10 intrones)
– 1/60 000 RNV

CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO:
 RN: Vómitos, ictericia, letargia,
hepatomegalia, edema y ascitis
 Luego daño renal, sepsis e
insuficiencia hepática, muerte.
 Medir galactosa en orina

TRATAMIENTO:
- Prohibido: leche y derivados de por
vida.
cataratas

Alteraciones
hepáticas,
renales y
cerebrales GALACTOSEMIA CLÁSICA

Déficit de
galactosa-1-fosfato
uridiltransferasa
(GALT).
Locus: 9p13
Cataratas
Déficit enzima GALACTOSEMIA BENIGNA
Galactoquinasa
Locus: 17q21-22
 Galactosemia por
Hepatomegalia, cataratas, déficit de uridin
galactosuria difosfato-galactosa-4-
Locus:1p36 epimerasa
 II. Metabolismo
II.1 delosCarbohidratos
Metabolismo de Monosacaridos

2.1 INTOLERANCIA A
LA LACTOSA
– Locus: 2p21
– Déficit enz. Lactasa
– Frecuencia: 5% a 90%
– Historia y zona
geográfica
– Vías alternativas
– Síntomas: náuceas,
distensión abdominal,
diarrea
 II. METABOLISMO DE LOS
CARBOHIDRATOS

II.2 ENFERMEDADES DEL ALMACENAMIENTO

DE GLUCOGENO
II.2 ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE
GLUCÓGENO
El glucógeno se acumula en grandes cantidades en el
músculo esquelético, músculo cardíaco e hígado.

No se dispone de glucógeno como fuente normal de glucosa

Bloqueo metabólico, que ocasiona hipoglicemia, deterioro de la función
hepática y anomalías neurológicas.

HAR ( mayoría), y algunas están ligadas al cromosoma X.

EAG que afectan principalmente al HIGADO: EAGI, EAGIII, EAG IV, EAG VI

EAG que afectan principalmente al MÚSCULO: EAG II, EAG V

 II.2 ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE
GLUCÓGENO
ENFERMEDAD DE VON GIERKE ENFERMEDAD DE POMPE

Hipotonia
presente
desde el Rx. Tórax:
Afecta: Hígado, riñón y nacimiento cardiomegalia
mucosa intestinal severa

Manifiesta hipoglicemia y Insuficiencia

ácidosis láctica (primer año cardiaca y
de vida) respiratoria
severa
II.2 ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE
GLUCÓGENO

Enfermedad de Mc Ardle
Inicio: edad adulta
Herencia: HAR Cr.11q13 (musc)
Cr.14 (hígado)

Déficit de la Enz: Fosforilasa

Fenotipo: Debilidad, y calambres

temporales del músculo esquelético
con los ejercicios.
Tratamiento: Restricción de la
actividad física.
Niveles anormales de MIOGLOBULINA
presente en la orina
 MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I
SÍNDROME DE HURLER

Opacidad de la Córnea

Herencia: HAR.
Locus: 4(p16.3) Ident. 50 mutac.
Déficit Enz.: ALFA L-iduronidasa (IDUA) forman parte
de los dermatan sulfatos y heparan sulfatos (pte. Orina)
Fenotipo: pérdida auditiva, alteraciones faciales,
hepatoesplenomegalia, deterioro mental, eventualmente mueren
(adolescencia) por falla cardíaco e infección respiratoria,
enanismo (1.10mt)
 MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II
Síndrome de Hunter
Herencia: HRL”X
Locus: Xq28
Déficit enzima: Irudonato-L-sulfatasa

Alteraciones faciales, retraso del crecimiento, RM

hepato-esplenomegalia, rigídez articular
Talla baja (1,2-1,5m)
 MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO III
SÍNDROME DE SANFILIPPO

HAR
A: 17q25.3
B: 17q21.1
C: entre
cromos14 y 21
D: 12q14

Retardo mental progresivo, compromiso neurológico grave,

pérdida del lenguaje, dificultad para caminar, alter. óseas,
problemas de comportamiento, demencia, hiperactividad
hepatoesplenomegalia variable, talla baja
 MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO IV

SINDROME DE MORQUIO
Herencia: HAR
Locus: A: 16q24.3
B: 3p21.3
Déficit Enzima:
Tipo A: N-acetilgalactosamina 6-sulfatasa
(galactosa 6-sulfatasa)
Tipo B: beta galactosidasa.

TALLA (corta):91 cm

RM, Hepatoesplenomegalia, defecto en columna vertebral

III. Metabolismo de los
Esteroides
 III. METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES

TIPO DEFECTO HERENCIA DEFICIT FENOTIPO

ENZIMATICO

SINDROME AR 21-Hidroxilasa 1/3 de ellas tienen la forma

ADRENOGENITAL 46,XX (pierde sal) virilizante simple, 2/3 tienen
ó la forma mas común de SAG
Hiperplasia 11,Beta hidroxilasa
Adrenal Congénita La virilización de genitales
(HAC) externos se debe a
3, Beta acumulación de esteroides
dihidrogenasa adrenocorticales
(Virilización de los
genitales
externos)
FEMINIZACION AR Receptor de Genitales externos
TESTICULAR 46,XY Andrógenos femeninos, desarrollo de
Frec. mamas, amenorrea primaria,
1/20,000 hernia inguinal, testículo,
genitales internos masculinos.
Desorden por falta de
receptores androgénicos o
una falla en los tejidos para
responder al complejo
receptor-hididritestosterona
 Metabolismo de Esteroides
• Síndrome de
Cushing
– Diversas causas
– Cromosoma 17
– 13/1’000’000
– Cortisol
– Hormona del stress
– Ketoconazo y
mitotano.
– Sangre, saliva y
orina
Metabolismo de Esteroides
•Síndrome de Cushing
Cromosoma 17 Obesidad de
cuerpo.
Miembro sup. e inferior delgados
Cara roja, redonda
Hipertensión
Glicemia alta
Visión borrosas
Retención de agua
Estrías púrpura
Hirsutismo
Depresión severa
Desordenes del sueño
Fatiga
Inestabilidad emocional
Vértigo
Acné
IV
 IV. METABOLISMO DE LOS LIPIDOS
1. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (HF):
Niveles elevados de colesterol.
Riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria (precoz).
Pueden presentar depósito subcutáneo de lípidos (XANTOMAS)
HAD.
Frecuencia: 1/500
Locus: cr. 19q13 (mutaciones del gen receptor de lipoproteínas baja densidad LDL
Causas:
Defecto del gen receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Transporte reducido o defectuoso del receptor desde el retículo endoplasmático hasta el
aparato de Golgi.
Unión anormal de las LDL por parte del receptor.
Disminución de captación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en las células hepáticas:
TRATAMIENTO:
Restricción del colesterol en la dieta
Uso de fármacos que inhiban la síntesis secundaria endógena de colesterol.
2. ESFINGOLIPIDOSIS (ENF. POR ALMACENAMIENTO DE LIPIDOS

ENFERMEDAD DE GAUCHER
Herencia: HAR
Locus. 1q21
Frec.: 1/75,000 general y 1/7,000 ashkenazi
Déficit enz: Glucocere-brosidasa Beta glucosidasa

Hepatoesplenomegalia
Mal funcionamiento del riñón
Dolores óseos
Pulmones: disminución de su
capacidad de proveer oxígeno a
la sangre.
Niveles anormales de
plaquetas, GR y GB.
2. ESFINGOLIPIDOSIS (ENF. POR ALMACENAMIENTO DE LIPIDOS

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
Herencia: HAR
Locus: 11p15
Déficit enz.: Esfingomielinasa

Trastornos neurológicos Manchas de color rojo cereza en

Hepatoesplenomegalia la retina
2. ESFINGOLIPIDOSIS (ENF. POR ALMACENAMIENTO DE LIPIDO

• Acumulación de lípidos en firas

musculares
• Defecto en el transporte de la
carnitina.
• HAR
• Gen 5q31
• Los pacientes presentan:
– Miocardiopatía grave
V
 • Deficiencia de la
enzima
hipoxantina-
guanina-
fosforribosil
transferasa
(HGPRTasa)

• Sobreproducción de
Herencia: HRL”X”
Locus: Xq26-q27
purinas y la no
reutilización de
éstas
 Cuadro Clínico
• Hipotonía
• Retraso en el
desarrollo motor
• Alteraciones
neurológicas:
– Espasticidad
– Crisis convulsivas
– Retardo Mental
– Automutilación
– Gota
 SINDROME DE LESCH-NYHAN

Heridas en labios y Ausencia de falanges

manos producto de distales y media del
autolesiones segundo dedo
• HAR
• Mutación de la enzima uridina-
5’-monofosfato (UMP) sintasa
• Defecto en la síntesis de novo
de pirimidinas.
• ácido orótico
• Locus 3q
 Síntomas
• Anemia
megaloblástica
• Retraso en el
crecimiento
• Alteraciones
neurológicas.
• Cristaluria
• Leucopenia

 Estos síntomas se
pueden revertir
administrando
uridina
 VI
Trastornos
relacionados con Cu
 Enfermedad de Wilson
 Herencia: HAR
 Excreción inadecuada de cobre en bilis
 1/30,000 RNV

 Ocular: Anillo de Kayser-Fleisher:

 Depósito Cu. en córnea
 Transtornos en Higado (cirrosis)– Bazo
 Daño neurológico progresivo
 Disfunción tubulo renal
 Enfermedad de Menkes
Síntomas
Herencia: HRL”X”
Defecto  gen ATP7A.
Cerebro y otras partes del cuerpo
no obtienen suficiente cobre  estructura
Cu

•Retardo en el crecimiento Pelo sin pigmento peculiar,

frágil, (alambre retorcido).
•Trastorno mental
Tto. Inyecciones cobre
•Despigmentación de pelo y piel (vena o bajo la piel)
•Flacidez en articulaciones y piel
•Osteoporósis, etc
VII. Trastornos de
las Porfirinas
 VII. METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS
1. PORFIRINAS HEPATICAS
TIPO DE HEREN DEFICIT FENOTIPO
DEFECTO CIA ENZIMATICO

PORFIRIA AD Uroporfirinógeno Dolor abdominal, vómitos, alteraciones del

AGUDA I sintetasa SNC
intermitente
(PAI) Dx. Aumento de excreción de
porfobilinógeno y ácido gamma
aminolevulínico en la orina
COPROPORFI AD Coproporfirinóge Indistinguible de PAI, 1/3 de ellos sufren
RIA nooxidasa fotosensibilidad en la piel
HEREDITARIA

PORFIRIA AD Protoporfirinóge Fotosensibilidad cutánea variable y

VARIEGATA no oxidasa hallazgos neurológicos y viscerales. Mayor
incidencia en sujetos de origen africano.
Dx. Incremento en la excreción fecal de
los precursores protoporfirina y
coproporfirina.
 VII. METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS

2. PORFIRIAS ERITROPOYETICAS
TIPO DE HEREN DEFICIT FENOTIPO
DEFECTO CIA ENZIMATICO

PORFIRIA AR Uroporfirinógeno Anemia hemolítica,

ERITROPO- sintetasa III requiere transfusiones regulares.
YETICA Fotosensibilidad extrema con formación
CONGENITA de ampollas en piel y cicatrices.

COPROPOR- AD Ferroquetalasa La deficiencia enzimáica es responsable de

FIRIA la inserción del hierro ferroso para formar
ERITROPOYE- el hemo.
TICA Fotosensibilidad, pueden desarrollar
enfermedad hepática crónica.
Tratamiento: Existoso en la fotosensibilidad
con beta caroteno
 PORFIRIA ERITROPOYÉTICA

Presencia de cicatrices atróficas

lineales y ovaladas en cara (nariz) y
extremidades (manos)