ADVERSE EFFECT OF CANCER

135 TREATMENT AND SUPPORTIVE CARE

นศภ.นิชนิภา มะลี นศภ.วีร์ฐิมา ดาราพงศ์ และนศภ.สุนิษา เห็นดีน
Bone Marrow Suppression (Myelosuppression)
- Hematologic Toxicities : WBC โดยเฉพาะ Neutrophil จะถูกกระทบมากสุด เพราะ rapid progression
และ short t1/2 (6-12 hr), Plt (5-10 days), RBC (120 days)
- Nadirs (ช่วงที่ต่าสุดของเม็ดเลือดในร่างกาย) : 10-14 days หลังจาก CMT และกลับมาปกติภายใน 3-4
weeks ยกเว้น!!! Mitomycin, Nitrosoureas, Gemtuzumab (delayed nadirs: 4-6 weeks หลัง
รับการรักษา และ recover: 6-8 weeks)
- Leukemic/HSCT (Hematopoietic Stem Cell Transplantation) : rapid nadirs -> 5-7 days
- ยา Myelosuppression น้อย ได้แก่ Bleomycin, Vincristine, Asparaginase
- จุดที่ Safe ที่ให้ยา CMT ได้ : - WBC > 3x109/L หรือ ANC > 1.5x109/L
- plt > 100,000/mm3
- ปัจจัยที่ส่งผลต่อ BM toxicities : - Host factor ได้แก่ อายุ, performance status, nutritional status
การท่างานตับ ไต)
- Agent-related factor ได้แก่ specific drug ขนาดยาและระยะเวลาใน
การรักษา
- 1) Neutropenia 2) Thrombocytopenia 3) Anemia
1) Neutropenia
 Neutropenia : ANC < 0.5 x 109/L หรือ
< 1.0 x 109/L ซึ่งคาดว่าจะลดลงเป็น < 0.5 x 109/L ใน 48 hr
สามารถแบ่งได้เป็น 3 ระดับ ดังนี้
- mild ANC < 1.0 x 109/L
- moderate < 0.5 x 109/L
- severe < 0.2 x 109/L
 Febrile Neutropenia (FN) : ANC < 0.5 x 109/L และ มีไข้ (oral) > 38.3°C หรือ ≥ 38°C นาน 1 hr
(บ่งบอกถึงการติดเชื้อ)
- รักษาด้วย empirical broad-spectrum Antibiotics
- หา primary site infection: GI tract, lungs, sinuses, skin
 SS: ไข้ สั่น ผื่น ท้องเสีย ปวดท้อง SOB hypotension เจ็บทวารหนัก
 Risk factor: ≥65 ปี, เคย CMT/RT, tumor involve BM, มีประวัติ Neutropenia, poor performance
status, ตับ ไต ท่างานบกพร่อง, ผู้ป่วย HIV
 Myeloid Growth Factors : proliferation, differentiation , activation myeloid lineage
 การป้องกันและการรักษา
o Primary prophylaxis
- ป้องกันการเกิด neutropenia ตั้งแต่ครั้งแรกที่ได้รับยา CMT
- ได้รับยา CMT ที่มีความเสีย่ งให้เกิด FN ≥ 20%
- ยา CMT เกิด FN risk < 20% แต่มี clinical factors เช่น
- อายุ > 65 ปี
- poor performance status, nutrition status
- เคยเกิด FN
- Advance CA
- Involved BM
- Poor Renal, Liver
o Secondary Prophylaxis
- ป้องกันการเกิด recurrent Neutropenia ซ้่า (cycle ก่อนหน้าเกิด) แม้ว่ายาจะมี risk
การเกิด Neutropenia ต่่าก็ตาม
o การรักษา
- ไม่แนะน่าในการรักษา ยกเว้น ผู้ปว่ ยที่เสี่ยงสูง
- Neutropenia > 10 วัน
- ANC < 0.1 x 109/L (100/mm3)
- อายุ > 65 ปี
- Uncontrolled primary disease
- Pneumonia, Invasive fungal Infectious
- Hypotension , Multi-organ dysfunction (sepsis syndrome)
- เป็นไข้ตอนอยู่ รพ.
 ตารางแสดงยาที่ใช้ในการป้องกันและการรักษา
G-CSF (filgrastim) GM-CSF (sargamostim)
Neutrophil Neutrophil, Eosinophil, Mono/macrophages, megakaryocytes

- FDA Approved : Prevention of CMT induced - FDA Approved : Following induction tx AML, HSCT
Febrile Neutropenia > Sargamostim
> Filgrastim : AML , Non –myeloid , HSCT
> Tbo-Filgrastim, Pegfilgrastim : non-myeloid อย่าง
เดียว
ขนาดยา
5 g/kg/d (ขนาด vial : 300 g หรือ 480 g) 250 g/m2/d (ขนาด vial 500 g)

ให้ยาทาง SC โดยให้หลังยา CMT 24 ชั่วโมง หรือ 3-4 วัน

ห้าม !! ให้ภายใน 24 ชั่วโมงหลังได้ยา CMT
Toxicity
Filgrastim , Pegfilgrastim Sargamostim
- Bone pain - Bone pain, myalgias
- ยาจะเพิ่มพิษต่อปอด เมื่อให้ร่วมกับสูตรยาที่มี - ไข้ สั่น ผื่น N/V
Bleomycin - ระวัง!!! Fluid retention, arrhythmia, ตับ ไต ท่างานบกพร่อง
- อาจท่าให้เกิด AML หรือ myelodysplastic syndrome
ได้ เนื่องจากอาจจะไปกระตุ้นให้ CA
ที่ผิดปกติที่ myeloid เจริญเติบโต
(Pegfilgrastim : long t1/2, ให้ single dose (6mg) มี effect 10-11 วัน เทียบกับให้ G-CSF ทุกวัน)
2) Thrombocytopenia
 คือ Plt count < 100,000 cells/mm3
 ผู้ป่วยจะเสี่ยงในการเกิด significance bleeding เมื่อ Plt ≤ 20,000 cells/mm3
 ยาที่เป็นสาเหตุที่พบบ่อย : Carboplatin , Nitrosoureas , Mitomycin
 Sign and symptoms : จ้่าเลือด เลือดก่าเดาไหล ปัสสาวะมีเลือด อุจจาระสีคล้่า
 การรักษา
o Platelet transfusions แนวทางการรักษาที่ดีทสี่ ุด แต่อาจจะเสี่ยงต่อการติดเชื้อ ไข้ หนาวสั่นได้
3) Anemia
 คือ Hb ≤ 11 g/dl หรือ ลดลงจาก baseline ≥ 2 g/dl
 เกิดได้หลายสาเหตุ จะต้อง rule out สาเหตุอื่น
 อาการส่าคัญ คือ fatigue และ weakness อาการอื่นๆ เช่น tachycardia, tachypnea, postural
hypotension
 ยาที่เป็นสาเหตุที่พบบ่อย คือ Carboplatin, Cisplatin, Taxanes, Topotecan, Vinorelbine
  การรักษา : ชั่ง risk/benefits ระหว่าง transfusion และ EPO ในผู้ป่วยแต่ละราย
o Packed RBCs transfusion
- ไม่มีอาการ ไม่มีโรคร่วม  สังเกตดูอาการ
- ไม่มีอาการ มีโรคร่วม (CVS, Pulmonary)  RBC transfusion
- มีอาการ  RBC transfusion
โดย Goal ในการ transfusion มีดังนี้
- ไม่มีอาการ และ ไม่มี ACS : Hb 7-9 g/dl
- มีอาการ : Hb 8-10 g/dl
- มีอาการ และ ACS/acute MI : Hb ≥ 10 g/dl
o Erythropoietin (EPO) :
- ไม่ใช้ในผู้ที่หวังผล cure (ลด Overall survivals, speed tumor growth) แต่ใช้ใน
palliative
- Target : ระดับ Hb น้อยที่สุดที่ไม่ต้อง transfusion
- Epoetin alfa:
- High dose : 150-300 units/kg 3 ครั้งต่อสัปดาห์
- โดยปกติเพิ่ม Hb 1 g/dl ภายใน 4 สัปดาห์
- ถ้าไม่เพิ่มขึ้นภายใน 4-6 สัปดาห์  เพิ่มขนาด EPO
- เพิ่มขนาดแล้วไม่ดีขึ้นภายใน 4-6 สัปดาห์  หยุด EPO
- ถ้า Hb เพิ่มขึ้น > 1 g/dl ใน 2 สัปดาห์  ลดขนาดยา 25% ส่าหรับ epoetin-
alpha, 40% darbepoetin
- ควรเช็ค : Fe deficiency ของผู้ป่วย เพราะถ้าขาดเหล็ก การให้ EPO จะไม่ได้ผล
- เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด Thromboembolic Risk โดยเฉพาะถ้า target Hb >12 g/dl หรือ
มีการเพิ่มขึ้นของระดับ Hb อย่างรวดเร็ว

GI Complications
- พบได้บ่อยเนื่องจาก GI cells แบ่งตัวดีและรวดเร็ว คล้าย CA cells (rapid turnover rate)
- 1) Mucositis 2) Xerostomia 3) Nausea/Vomiting 4) Diarrhea 5) Constipation
1) Mucositis
 Sign and symptoms : แดง แผล เลือดออก เจ็บปากและคอ กินไม่ค่อยได้ ท่าให้น้่าหนักลด ไม่มีแรง คุณภาพ
ชีวิตลดลง อาจถึงขั้นไม่ยอมรักษาด้วยยาต่อ ดังนั้นการป้องกันจึงเป็นสิ่งที่ดีที่สุด
 SE : มักซ้อนทับกับ neutropenia คือ 5-7 วันหลังการรักษาด้วยยา หากมีแผลที่ปากจะท่าให้ตดิ เชือ้ ได้ง่าย อาจ
เกิด sepsis febrile neutropenia ได้
 Risk factors
1. Treatment-related
- 5-FU, MTX, Doxorubicin
- ได้รับ CMT หลายๆ cycle
- RT(N&H), RT+CMT, high-dose CMT, HSCT
 2. Patient- related
- สุขภาพปากไม่สะอาด
- โภชนาการไม่ดี
- เคยเป็น Oral Mucositis มาก่อน
Severity Scale : WHO Oral Toxicity Scale

severe

 การป้องกัน
- Oral cryotherapy : การอมน้่าแข็งก่อนและหลังได้ CMT 30 min ท่าให้เกิด local vasoconstric
ลดยามาที่ oral mucosa ได้
Recommendation bolus 5-FU
Suggest high dose melphalan (HSCT)
- Good oral hygiene : แปรงขนนิ่ม 2ครั้ง/d ไหมขัดฟัน 1 ครั้ง/d (except plt. <40,000)
บ้วนปากด้วยน้่าเกลือ 4-6 ครั้ง/day (เลี่ยงน้่ายาบ้วนปากที่ผสม Alcohol เพราะ irritate)
- Keratinocyte growth factor-1 ‘Palifermin’ : US FDA ให้ใช้ในผู้ป่วยที่ได้รับ high dose
CMT+TBI ก่อนที่จะท่า HSCT
60 mcg/kg/d ให้ 3วัน ก่อน-หลัง HSCT for hemato CA
 การรักษา
- ไม่มียารักษา
- Good oral hygiene
- Supportive tx. โดยถ้าปวดไม่มากจะให้ยาชาเฉพาะที่ แต่ถ้าปวดมากอาจให้ morphine
2) Xerostomia
 ส่วนใหญ่เกิดจาก radiation ในผู้ป่วย Head and neck CA
 Sign and symptoms : ปากแห้ง กลืนล่าบาก อยากอาหารลดลง bacteria overgrowth
ส่วนใหญ่เกิดจากการได้รับ RT (Neck&Head)
 R/O : sedative, opiates, antidepressants, antihistamines, diuretics  ให้หยุดยาพวกนี้
 การรักษา
- Pilocarpine 5-10 mg PO tid กระตุ้นการหลั่งน้่าลาย
- น้่าลายเทียม ดูดน้่าแข็ง เคี้ยวหมากฝรั่ง
- Amifostine US FDA ให้ใช้ในคนที่ได้รับ RT (Neck&Head)
3) Nausea & Vomiting
 ยาเคมีบ่าบัดสามารถกระตุ้น vomiting center ใน medullar และ chemoreceptor trigger zone (CTZ) ได้
โดยตรง ร่วมกับการหลั่ง serotonin (5-HT) ที่ทางเดินอาหาร กระตุน้ 5-HT3 receptor และส่งกระแสประสาท
ไปยัง vomiting center ท่าให้ผู้ปว่ ยมีอาการคลื่นไส้อาเจียนได้มากขึ้น
 Risk factors
- ชนิดของยาที่ได้รับ
- ขนาด ยา และวิธีการบริหารยา
- ปัจจัยจากตัวผู้ป่วยเอง เช่น ความถี่ในการคลื่นไส้อาเจียน ประวัตกิ ารเมารถ เมาเรือ
- การใช้ยาเคมีบ่าบัดร่วมกันหลายชนิดใน regimen เดียวกัน
 ลักษณะการคลื่นไส้อาเจียนมี 4 ประเภท คือ

1. Anticipatory N/V การคลื่นไส้อาเจียนก่อนได้รับยาเคมีบ่าบัด

2. Acute emesis การคลื่นไส้อาเจียนซึ่งเกิดภายใน 24 ชั่วโมงหลังได้รับยาเคมีบ่าบัด
3. Delayed emesis การคลื่นไส้อาเจียน หลังได้รับยาเคมีบ่าบัดตั้งแต่ 24 ชั่วโมงขึ้นไป
4. Breakthrough N/V คือการคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดขึ้นแม้ผู้ป่วยจะได้รับยาต้านการอาเจียนซึ่งเป็นสูตร
มาตรฐานแล้ว

ตารางแสดงตัวอย่างยาที่ท่าให้เกิดอาการคลื่นไส้อาเจียน
 Antiemetics for CINV
ตารางแสดงตัวอย่างยาต้านคลื่นไส้อาเจียนในแต่ละกลุ่ม

 การรักษา

- การรักษาเฉพาะ high risk

Acute N/V - Ondansetron(oral) 16mg + Dexamethasone 12 mg + Aprepitant 125mg
ให้ในวันที่ได้รับ CMT - Ondansetron (IV) 8mg + Dexamethasone 20 mg
(จะให้ ondan oral หรือ IV ก็ได้ , steroid ถ้าไม่ให้กับ Apr ก็เพิ่มขนาดเป็น 20mg
Delayed N/V - Dexamethasone 8mg OD + Aprepitant 80 mg OD
ให้ยาวไป 2-4 วันหลัง CMT - Dexamethasone 8mg BID
กรณีไม่มี - Olanzapine 10mg D1-4 + Palonosetron + Dexamethasone
NK1-antagonist Anticipatory

- Anticipatory : ป้องกัน Lorazepam 0.5-2 mg PO ให้คืนก่อนจะได้ CMT และ1-2hr ก่อนได้รับ CMT

- Breakthrough : เพิ่มยาทีไ่ ม่ได้ใช้อยู่ ณ ปัจจุบัน เช่น Metoclopramide (max 30 mg/day)
4) Diarrhea
 ยาที่เป็นสาเหตุได้บ่อยคือ Irinotecan, 5-FU, capecitabine, MTX, high-dose Ara-C
 NCI CTC for Diarrhea

 ภาวะท้องเสียจาก Irinotecan ในช่วง 24 ชั่วโมงแรก เชื่อว่าเกิดจากการยับยั้งเอนไซม์Acetylcholinesterase

และกระตุ้น ACh receptor และหลังจาก 24 ชั่วโมง เชื่อว่าเกิดจากการท่าลาย intestinal mucosa จาก active
compound ของ irinotecan
การรักษา : High dose Loperamide เริ่มด้วย 4 mg ตามด้วย 2 mg q4hr หากยังมีอาการท้องเสีย
(max 16 mg/d)
 ส่าหรับภาวะท้องเสียจาก Capecitabine นั้น ควรพิจารณาหยุดยาชั่วคราวหากผู้ป่วยมีความรุนแรงของอาการ
ท้องเสีย ≥ grade 2 ขึ้นไป หรือ N/V, stomatitis, hand foot syndrome ก็เช่นกัน
การรักษา : Loperamide เริ่มด้วย 4 mg ตามด้วย 2 mg q6hr หากยังมีอาการท้องเสีย (max 16
mg/d)
 การรักษากรณี Acute diarrhea  Atropine
Severe  Octreotide โดยมีส่วนท่าให้เกิด prolong GI transit time
5) Constipation
 ยาสาเหตุ Vinca alkaloids, Opioids, NSAIDs, antiemetics(5-HT3)
 การป้องกันและการรักษา
- ออกก่าลังกาย
- เพิ่มอาหารกากใย
- Laxatives
 Specific Organ Toxicities
ตารางแสดงยาเคมีบ่าบัดที่มีพิษต่อระบบต่างๆ
Nephrotoxicity Cisplatin

Hepatotoxicity MTX

Cardiac Toxicity Doxorubicin

Pulmonary toxicities Bleomycin

Neurotoxicities Vincristine

Bladder toxicities Cyclophosphamide

CNS toxicities MTX, Ara-C, ifosfamide

Skin toxicities Capecitabine, TKI, mAb

1) Nephrotoxicity
1.1 Cisplatin : ท่าลาย proximal renal tubules  interfere electrolytes  Hypo Mg, Hypo Ca และ Hypo Na
การป้องกัน
1. ให้ aggressive saline hydration : 2-3 ลิตร ในระยะเวลา 8-12 ชั่วโมง ให้ U/O 100-200 ml/hr อย่างน้อย
6 ชั่วโมงหลังได้รับยา cisplatin
2. Pretreatment ด้วย Amifostine ซึ่งเป็น Scavenges free radicals ที่สร้างจาก cisplatin ช่วยลด
cumulative renal toxicity ** ขนาดยา Cisplatin ปรับขนาดตาม GFR ดังนี้
 S/E ของ Amifostine คือ hypotension
 GFR 30-60 ml/min : ลดขนาด 50%
1.2 Carboplatin : less nephrotoxic  GFR < 10-30 ml/min : หยุดยา
1.3 Mitomycin : Hemolytic Uremic Syndrome
1.4 High Dose MTX : Acute tubular obstruction  ตกตะกอนที่ท่อไต โดยเฉพาะในสภาวะที่ urine เปน กรด
(ละลายน้่าได้น้อยถ้า pH < 7)
แก้โดย : 1. Urinary alkalinization : 25-50 mEq NaHCO3
2. ท่าปัสสาวะให้เป็นกลางเพื่อเพิม่ การละลายของ MTX
2) Bladder Toxicity ; hemorrhagic cystitis
2.1 Ifosfamide, Cyclophosphamide : ยาทั้งสองถูก metabolite ที่ตับเพื่อใหไดเปน alkylating agents ที่อยู่ในรูปที่
ออกฤทธิ์ไดอยางไรก็ตามระหวางกระบวนการ metabolite ยังไดtoxic product ที่ส่าคัญ คือ acrolein ซึ่งเปนพิษตอ
กระเพาะปสสาวะ
การป้องกัน :
(1) ใหสารน้่าแกผูปวยอยางเพียงพอ
(2) Mesna
 ขนาด < 2.5 g/m2 : ให้ mesna ขนาด 60% ของขนาด ifosfamide แบ่งให้ 3 ครั้ง ก่อนได้ CMT หลังได้ CMT
4 และ 8 ชั่วโมง
 ขนาด > 2.5 g/m2 : ไม่มี dose ที่แนะน่า
3) Pulmonary Toxicity
 ยาที่เป็นสาเหตุได้บ่อยคือ Bleomycin (pulmonary fibrosis, interstitial pneumonitis)
 ไม่มีการรักษาจ่าเพาะ
4) Cardiac Toxicity
เช่น Anthracyclines (cumulative dose dependent) , 5 –FU , Taxanes, Trastuzumab
Risk factors :
1. เช่น cumulative dose doxorubicin ≥ 450-550 mg/m2 5. HTN, DM
2. ให้ยาทุกสัปดาห์ จะเกิดพิษน้อยกว่าให้ทุก 3 สัปดาห์ 6. ใช้ร่วมกับยาอื่นที่มีผลต่อ Cardiac toxicity
3. อายุ > 65 ปี, < 4 ปี 7. Poor nutrition
4. เคยได้รับรังสีมาก่อน 8. female
การปองกัน
(1) กอนไดรับยาในกลุมนี้ ผูปวยควรมีคา LVEF > 60% และไดรับการติดตาม cardiac function เปนระยะ
(2) พิจารณาเลือกใชยาในรูปแบบ liposomal preparation (แตอาจเพิ่มความเสี่ยงการเกิด hypersensitivity)
(3) Prolonged infusion
(4) Dexrazoxane (free radical scavenger)
(5) เลือกใชยาเคมีบ่าบัดอื่นที่มีความเปนพิษตอหัวใจนอยกวา เชน idarubicin

รูปภาพแสดง cumulative dose ของยาในกลุ่ม anthracycline

5).NEUROTOXICITY
ตารางแสดงตัวอย่างยาเคมีบ่าบัดที่มีความเป็นพิษต่อระบบประสาท

Peripheral Neuropathy
Central Neuropathy
(ชาปลายมือปลายเท้า)

- Vinca Alkaloid : Vincristine > Vinblastin ; - Ara-C

dose-limiting neuropathy,CNS toxicity - 5-FU
- Taxanes - IT MTX (confusion, seizures)
- Oxaliplatin : Cold-triggered (ยิ่งเย็นยิ่งเจ็บ) * IT = การบริหารยาทางไขสันหลัง

References
1. ณัฐาศิริ ฐานะวุฑฒ์. ADVERSE EFFECT OF CANCER TREATMENT AND SUPPORTIVE CARE. เอกสารประกอบการ
เรียนการสอนรหัส วิชา 562-501 Pharmacotherapy and Pharmacy practice V. 2558.