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Introducción
Los cambios en la función renal pueden ser considerados como los principales factores que
afectan la disposición de los fármacos en el organismo. No es sorprendente por lo tanto que la
enfermedad renal tenga un enorme impacto en la eficacia y la toxicidad de los mismos.
Muchos fármacos son eliminados por excreción renal como moléculas inalteradas, es decir en
su forma activa y de esta manera pueden acumularse en el organismo como resultado directo
de un clearance renal disminuido, siendo este fenómeno la primera manifestación clínica de la
enfermedad renal.
La enfermedad renal puede alterar la disposición de un fármaco por los mecanismos descriptos
en seguidamente:
a- La reducción del clearance renal resulta en la acumulación del fármaco original y/o sus
metabolitos.
b- Disminución de la unión a proteínas.
c- Volumen de distribución alterado.
d- Alteración del balance electrolítico
e- Disposición alterada del fármaco asociada a la alteración del equilibrio ácido/base.
f- Reducción de la actividad de los agentes antimicrobianos en el tracto urinario, sea por la
excreción reducida o por efecto de dilución en pacientes poliúricos.
Estos efectos complican el establecimiento, la seguridad y la eficacia de los regímenes
terapéuticos. La enfermedad renal no solo afecta el clearance de dicho órgano, sino que
también incrementa la variabilidad interindividual.
Algunos ejemplos de fármacos que disminuyen su unión a las proteínas en individuos urémicos
son:
a- bencilpenicilina
b- diacepam
c- dicloxacilina
d- pentobarbital
e- fenobarbital
f- fenilbutazona
g- sulfonamidas
h- triamterene
i- warfarinas
La disminución de la unión a las proteínas plasmáticas en pacientes urémicos se potencia por
los estados de hipoalbuminemia que normalmente acompañan a los cuadros clínicos de uremia.
Se sospecha que un mecanismo involucrado en este proceso es el cambio conformacional de
las moléculas de albúmina debido a la fijación de “toxinas urémicas” que son productos
metabólicos endógenos que se acumulan en el organismo como resultado secundario a la
disminución del clearance renal. Estos compuestos incluyen: ácidos grasos libres, aminoácidos
y una cantidad difícil de identificar de pequeños ácidos orgánicos dializables.
Estas “toxinas urémicas” también pueden competir con los fármacos por sus sitios de unión a
las proteínas o presentar una elevada afinidad por el receptor del fármaco luego del cambio
conformacional producido en el mismo.
El resultado de este incremento en la fracción de fármaco libre es un incremento en el volumen
de distribución. Si realizamos cualquier medición en el plasma de la concentración total de
fármaco, la fracción libre o el % de fármaco libre estarán incrementados, lo que también tendrá
consecuencias sobre la metabolización de los mismos, considerando que solamente la fracción
libre es la que se somete a procesos de biotransformación.
Los fármacos que son eliminados por filtración glomerular presentarán un incremento en el
clearance, aunque la reabsorción tubular puede enmascarar esto.
El concepto de cambio en le volumen de distribución de fármacos en individuos con falla renal,
ha recibido recientemente mucha atención. Al mismo tiempo que cambios en el volumen de
distribución en pacientes urémicos de fármacos que presentan un elevado porcentaje de unión
a proteínas, también se han documentado casos en los que el volumen de distribución de
fármacos que no presentan un % de unión a proteínas considerable.
Una disminución del valor de kel puede resultar en una acumulación del fármaco en el
organismo.
La velocidad y la magnitud de la absorción de fármacos administrados por vía oral pueden ser
afectadas por variaciones en la motilidad intestinal. De manera similar, la absorción desde el
sitio de inyección intramuscular o subcutánea puede hallarse disminuida debido a la pobre
perfusión sanguínea a causa de la deshidratación.
Un procedimiento prudente a llevar a cabo en los pacientes urémicos es realizar la medicación
a las dosis recomendadas controlando al paciente a la espera de la aparición de efectos
indeseables a los fines de modificar la posología.
Todos los valores de clearance se expresan como volumen/tiempo normalizados por el peso
corporal; ml/min/kg.
Por definición sabemos que el máximo volumen de sangre que un órgano puede depurar por
unidad de tiempo es el volumen de sangre arterial que recibe por unidad de tiempo también
llamado flujo arterial renal (AR). En el riñón este valor varía según la especie animal tal como se
muestra en tabla que se presenta a continuación.
Cl = (M x AR) + ClNR
Cl M A R Cl NR
Vd Vd Vd
Si consideramos que en un individuo con falla renal el ClR se halla disminuido, en consecuencia
el valor de kelR se halla disminuido también y si este valor tiende a cero, entonces el k el estimado
para un individuo con falla renal va ser menor que el valor de kel para un individuo con una
función normal. Si denominamos a kelR como la constante de eliminación aparente de un
individuo con una función renal normal y kelR’ como la constante de eliminación aparente de un
individuo con la función renal alterada, entonces tenemos que:
Si estimamos el valor de la semivida a partir de cada uno de los términos tenemos que:
0.693 0.693
k elR ' k elR
Si el valor del Cl que es igual al Cl R es dividido por le volumen de distribución tenemos el valor
de kel que es igual al valor de kelR.
Cl 3.10 ml/kg/min
0.00925min 1
Vd area 335 ml/kg
M x AR = Cl
0.05 x 23 (ml/kg/min) = 1.15 (ml/kg/min)
0.693 0.693 Vd
k el Cl
0.693 335(ml/kg/min)
En un individuo sano: 75min 1.25horas
3.10(ml/kg/min)
Cl CR anormal Cl anormal
KF
Cl CR normal Cl normal
Esta relación será aplicada en la fórmula diseñada para calcular el regímen de dosificación en
animales con falla renal.
Este método asume que:
a- Una dosis de carga estándar es administrada.
b- La absorción, el volumen de distribución, la unión a proteínas, la eliminación extrarrenal
y la sensibilidad de los tejidos (relación dosis respuesta) no están modificadas.
Cuando la fracción de fármaco que es eliminada sin modificar por vía renal es menor del 30%,
entonces el clearance total se mantiene con pocas modificaciones. Por ejemplo, si
consideramos un fármaco que se elimina un 25% inalterado por excreción renal y en un 75%
por biotransformación hepática con un clearance total de 186 ml/kg/h y la semivida es de 1.23
horas, si el funcionamiento renal se redujera en un 60%, el clearance total sería de 158 ml/kg/h
y la semivida solo se incrementaría solo un 18% (1.66 horas), lo cual no produciría mayores
alteraciones en el regímen de dosificación inicial.
Implementación
El éxito terapéutico es lograr mantener constante el producto de (t1/2 x D/ τ) en individuos sanos
con el obtenido en individuos con falla renal. Cuando este producto es constante, la
concentración plasmática promedio al estado de equilibrio estacionario (C pee) se mantendrá
invariable.
Gentamicina
Animal sano Animal enfermo
Esquema Dosis disminuida Dosis constante
original intervalo constante intervalo prolongado
Dosis (μg/kg) 5000 1666 5000
Intevalo de dosis (τ) (h) 8 8 24
Vdarea (ml/kg) 335 335 335
ka (h-1) 2.77 2.77 2.77
kel (h-1) 0.555 0.185 0.185
t1/2el (h) 1.25 3.74 3.74
Cl (ml/kg/h) 186 62 62
KF 0.33 0.33
18
16
A
14
12
ug/ml
10
8
6
4
2
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Horas
18
16
B
14
12
ug/ml
10
8
6
4
2
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Horas
Este regímen es apropiado para fármacos cuya actividad es tiempo dependiente, es decir que
se necesitan concentraciones mas o menos estables en el tiempo. Por el contrario este regímen
no es apropiado en el cado de antibióticos como los aminoglucósidos, cuya actividad es
concentración dependiente, es decir que la actividad antibacteriana se asocia mas con picos de
concentración plasmática mas que con concentraciones sostenidas, las que si son
responsables de la toxicidad.
En la gráfica C, se aprecia que el régimen de ”dosis constante - intervalo prolongado” produce
picos (Cpmax) y valles (Cpmin) de concentración plasmática (línea discontínua) similares a los
observados en un paciente normal (línea llena); sin embargo se producen períodos muy
prolongados de concentraciones que pueden ser potencialmente subterapéuticas para fármacos
cuya actividad se relaciona con concentraciones estables.
18
16 C
14
12
ug/ml
10
8
6
4
2
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Horas
Este esquema es conveniente emplearlo con fármacos como el que se presenta en este
ejemplo; la gentamicina, que es un antibiótico aminoglucósido cuya eficacia es concentración
dependiente y cuya toxicidad se correlaciona mas con concentraciones estables que con
elevados picos de concentración plasmática
Es importante tener en cuenta que con la implementación de uno u otro método es imposible
obtener perfiles de concentración plasmática idénticos a los observados en un individuo normal.
Esto es debido a que en un paciente con falla renal la semivida es mayor que en un individuo
normal, estos dos regímenes de dosificación son solo aproximaciones.
No obstante lo anterior, el regímen de la dosis fija o constante es el mas conveniente, ya que la
dosis recomendada es administrada con menor frecuencia. Si los fármacos se encuentran
disponibles en formas farmacéuticas que permiten estimar la magnitud de la toma con precisión,
entonces el método de la dosis fija es más fácil de llevar a cabo. En este caso le queda al
clínico identificar las manifestaciones de posibles efectos tóxicos que puedan asociarse a los
picos de concentración plasmática.
Hay que tener en cuenta que cuando se implementa un regímen de “reducción de la dosis -
intervalo constante”, se obtienen concentraciones plasmáticas, elevadas cuya fluctuación
(Cpmax-Cpmin) es mínima.
En animales que presentan falla renal crónica, los nefrones funcionales se hallan en un estado
de hipertrofia compensatoria, lo que permite asumir que cada nefrón “sobreviviente” estará
expuesto a una mayor carga tubular de fármaco que el nefrón de un animal sano, por lo que se
incrementa el riesgo potencial de nefrotoxicidad.
Los métodos de ajuste de dosis que se desarrollaron hasta aquí asumen que la función renal
alterada se mantiene estable en el tiempo.
En estados clínicos en donde la función renal varía constantemente, el ajuste de la dosis debe
hacerse con tanta frecuencia como sea necesario. Una regla de oro en el caso de necesidad de
tratar a un paciente con falla renal es la de reemplazar los fármacos seleccionar fármacos cuya
eliminación se realiza mayormente por excreción renal y reemplazarlos por aquellos cuya
eliminación sea mayormente por biotransformación metabólica o vía secreción biliar como por
ejemplo; digitoxina en lugar de digoxina, fluoroquinolonas en lugar de gentamicina, barbitúricos
o agentes inhalantes en lugar de ketamina.