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SECCIÓN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIÓN DEL HUESO CAPÍTULO 10
Genética de la osteoporosis
André G. Uitterlinden, Huibert A.P. Pols

Algunos aspectos de la osteoporosis tienen un fuerte componente genético, puesto

de manifiesto en los estudios epidemiológicos que revelan que la presencia de ante-
cedentes maternos de fractura se relaciona con un mayor riesgo de fractura en las
hijas (Cummings et al, 1995). Sin embargo, la evidencia más clara deriva de los estu-
dios de la densidad mineral ósea (DMO) en gemelos. La heredabilidad de la DMO es
elevada; se ha estimado en un 50-80%. De manera que, aunque los estudios en geme-
los pueden sobrevalorar la heredabilidad, parece claro que una parte considerable de
la variación de los valores de la DMO puede explicarse por factores genéticos, mien-
tras que el resto se debería a factores ambientales. Ello implica que deben existir
“genes de DMO”, cuyas variaciones determinarían las diferencias interindividuales en
la DMO. Dichas diferencias pueden manifestarse de formas diversa; por ejemplo, como
diferencias en el pico de DMO alcanzado tras completar el período de crecimiento, o
como diferencias en la velocidad de pérdida de masa ósea con la edad.
Diferentes estudios apuntan que algunos factores ambientales pueden modificar
notablemente el efecto de los factores genéticos sobre el hueso. Entre ellos, cabe
pensar, por ejemplo, en la dieta, el ejercicio y la exposición al sol. Mientras que
los factores genéticos permanecen constantes a lo largo de la vida, los factores
ambientales tienden a cambiar, lo que puede producir diferentes “niveles de
expresión” de la susceptibilidad genética. Así, el envejecimiento va asociado con
un deterioro del estado funcional que suele llevar a una menor actividad física,
menor exposición solar, cambios en la dieta, etc. Ello puede hacer que algunas
susceptibilidades genéticas se manifiesten sólo en etapas avanzadas de la vida,
cuando la exposición a esos factores ambientales se hace deficiente.
A la vista de los comentarios anteriores, no es de extrañar que la osteoporosis sea
considerada como un rasgo genético “complejo”. Esa complejidad es compartida por
otros procesos frecuentes, que tienen un cierto componente genético y que a menu-
do están relacionados con la edad, como la diabetes, la esquizofrenia, la artrosis o el
cáncer. “Complejo” significa que el proceso es multifactorial y multigénico. Así, los
factores de riesgo de tipo genético (esto es, ciertos alelos o variantes génicas) serán
transmitidos de generación en generación, pero su expresión fenotípica dependerá de
la interacción con otros genes y con factores ambientales.

CARTOGRAFÍA DEL GENOMA Y GENES CANDIDATOS

Un primer paso en el análisis de los factores genéticos de la osteoporosis es la
“genómica”, es decir, la identificación, localización y caracterización del con-
junto de genes responsables de la susceptibilidad a dicho trastorno. El hallar los
genes responsables de las enfermedades monogénicas ha llegado a ser casi un
ejercicio rutinario en algunos laboratorios especializados. Sin embargo, el carác-

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ter complejo de la osteoporosis la hace resistente a los métodos de análisis que

en las últimas décadas se han mostrado muy eficaces para el estudio de las
enfermedades monogénicas. Por tanto, es necesario aplicar otros enfoques, a
menudo más complejos (ver Lander y Schork, 1994).
En los enfoques “de arriba hacia abajo” lo primero que se hace es investigar
extensas zonas del genoma para identificar cuáles son las regiones que podrían
contener genes relacionados con la osteoporosis. Idealmente, tales estudios se
llevan a cabo en cientos de individuos emparentados (hermanos, familias com-
pletas, etc.), con cientos de marcadores (sobre todo, microsatélites de ADN) dis-
tribuidos a lo largo del genoma. Estas búsquedas se basan en la hipótesis de que
los individuos que comparten un cierto fenotipo habrán heredado también cier-
tas regiones de ADN que contengan variantes de uno o más genes relacionados
con el fenotipo en cuestión (por ejemplo, con la DMO). Se dice entonces que el
gen está “ligado” con el marcador utilizado para señalar una cierta región cro-
mosómica. Una vez encontrado ese ligamiento, el estudio continuará analizan-
do en detalle la región, para ver cuál de las docenas de genes presentes en ella
está realmente implicado en el metabolismo óseo y cuál es la variante alélica
concreta relacionada con la osteoporosis (figura 1).
Por el contrario, los enfoques “de abajo hacia arriba” se basan en el conoci-
miento previo de la relación entre un gen y ciertos aspectos de la fisiología rela-
cionados con la osteoporosis (por ejemplo, el metabolismo óseo). A dicho gen
se le llama “gen candidato” y puede haber sido identificado por diferentes vías:
• Experimentos biológicos o moleculares que revelan su expresión específica en
el hueso.

INVESTIGACIÓN GENÓMICA
Cartografía y acercamiento
NIVEL MÉTODO

Cromosomas
Análisis de
ligamiento
Marcadores
Mapeo físico

Genes
Genes
Exones, candidatos
intrones,
5’-3’ UTR Análisis de
secuencias
Normal AATACCGCTTACG
Nucleótidos
Variante AATACCACTTACG Análisis de
asociación

Figura 1. Diagrama de las diferentes etapas en los estudios de investigación genómica.

A la izquierda se indica el nivel molecular del análisis y a la derecha los diferentes pro-
cedimientos de estudio.
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• Modelos animales en los que la mutación del gen va asociado a un fenotipo

óseo característico. Entre ellos se incluyen las mutaciones naturales y los
experimentos de sobre-expresión (transgénicos) y de bloqueo de la expresión
(knock-out) del gen.
• Mutaciones naturales en humanos que causan enfermedades óseas con heren-
cia mendeliana.
Una vez identificados estos genes candidatos, se han de localizar variantes alé-
licas comunes (polimorfismos) asociadas con diferencias en la función de las
proteínas codificadas por dichos genes. Los polimorfismos se pueden analizar
después, en estudios de asociación o de ligamiento, para evaluar su contribu-
ción al fenotipo a nivel poblacional.
Lógicamente, ambos enfoques deberían converger, de manera que los mapas de
genes candidatos y los mapas de las regiones del genoma con posibles genes de
la osteoporosis se solaparan parcial o totalmente.
El análisis de los genes candidatos en diferentes individuos revelará variaciones
en su secuencia que, en ocasiones, carecerán de repercusión funcional (“poli-
morfismos anónimos”), mientras que otras veces tendrán consecuencias sobre la
actividad de la proteína codificada (“polimorfismos funcionales”). Estos últimos
pueden consistir en variaciones en la región codificante que supongan un cam-
bio en la secuencia de aminoácidos; variaciones en la región promotora 5’ que
se asocien a diferencias en la transcripción del ARN; o variaciones en la región
3’ que determinen diferencias en la degradación del ARN mensajero. Lógica-
mente, los polimorfismos funcionales son los más interesantes para ser analiza-
dos en estudios de asociación tendentes a establecer si realmente se trata de
“genes de osteoporosis” o no. Dado que estos polimorfismos suponen diferen-
cias en la bioactividad de la proteína codificada, es de esperar que la asociación
de un determinado alelo con un fenotipo se mantenga en las diferentes pobla-
ciones estudiadas.

ELEMENTOS DE COMPLEJIDAD
A partir de diferentes estudios se ha podido establecer que, como promedio, 1
de cada 500 nucleótidos es polimórfico en la población. Esta variabilidad se ha
demostrado, por ejemplo, al secuenciar las 9.700 bases del ADN codificante de
la lipoproteín-lipasa en 71 individuos. En esta región relativamente pequeña del
genoma se encontraron 88 lugares de variación, con una heterozigosidad media
del 20% (Nickerson et al, 1998). De ellos, 79 eran polimorfismos de un solo
nucleótido (single nucleotide polimorphysms, SNP) y 9 eran del tipo de inserción-
delección. El análisis posterior debería centrarse en aquéllas variantes con
repercusión funcional, por suponer cambios en los codones o en los niveles de
expresión. Dado el tamaño medio de los genes y la relativa juventud de las
poblaciones humanas, se puede predecir que en cada población estudiada pue-
den coexistir varios polimorfismos “relevantes”. Un reto importante para la
investigación fundamental será determinar la repercusión funcional de esas
variaciones.
Sin embargo, a pesar de esas dificultades, la investigación genética ha de con-
tribuir a una mejor comprensión de las enfermedades complejas. La identifica-
ción de nuevos genes o de nuevos papeles de los genes ya conocidos permitirá
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profundizar en los mecanismos patógenos, lo que puede ayudar en el diseño de

las estrategias terapéuticas. Finalmente, el estudio de las variantes génicas aso-
ciadas a las diferencias fenotípicas puede, junto a la consideración de otros fac-
tores conocidos, contribuir a la predicción del riesgo de osteoporosis. A este
respecto, cabe mencionar que, no sólo los nuevos fármacos contribuyen a mejo-
rar el tratamiento de los pacientes, sino que también lo hace el conocimiento
de las interacciones entre los genes y el ambiente.

GENES CANDIDATOS EN OSTEOPOROSIS.

COLÁGENO Y RECEPTOR DE VITAMINA D
El gen del receptor de la vitamina D (RVD) fue el primer candidato analizado y
el que inició los estudios de genética molecular en la osteoporosis. En efecto,
Morrison et al (1994) describieron que unos polimorfismos anónimos en la
región 3’ del gen, detectados mediante las enzimas de restricción BsmI, ApaI y
TaqI, se asociaban a diferencias en la DMO, pudiendo llegar a explicar hasta el
80% de la varianza poblacional. Aunque algunos aspectos de esos resultados se
corrigieron posteriormente (Morrison et al, 1997), el trabajo transmitió la idea
de que la osteoporosis podría estar relacionada con un solo gen. Sin embargo,
eso resulta muy improbable en el caso de enfermedades complejas como la oste-
oporosis. De hecho, otros estudios posteriores de base poblacional han demos-
trado que, como mucho, esos polimorfismos explican un pequeño porcentaje de
la variabilidad de la DMO. Por tanto, el RVD no parece ser muy útil como pre-
dictor de la DMO. Sin embargo, dada la implicación de la vitamina D en otros
muchos fenómenos biológicos, los polimorfismos del RVD se han analizado tam-
bién en relación con otras enfermedades. Por ejemplo, nuestro grupo ha demos-
trado que se asocian a algunas expresiones de la artrosis, como los osteófitos
(Uitterlinden et al, 1997). No obstante, aún se desconoce cuál es la repercusión
funcional de dichos polimorfismos. De ahí que en diversos laboratorios, inclui-
do el nuestro, se esté trabajando en el análisis de otros polimorfismos situados
en áreas del gen del RVD funcionalmente relevantes, como las regiones 3’ no
trasladadas y la región promotora en el extremo 5’.
Un ejemplo de polimorfismo funcional entre los genes candidatos de osteopo-
rosis es la sustitución G > T en el sitio de fijación de Sp1, localizado en el pri-
mer intrón del gen del colágeno tipo Ia1. Tras la descripción inicial de Grant
(1996), un amplio estudio poblacional en Rotterdam mostró que el alelo T se
asociaba a una menor masa ósea y mayor riesgo de fracturas (Uitterlinden et al,
1998). Otros hallazgos interesantes en esa cohorte de 1.782 mujeres mayores
fueron el hecho de que con la edad aumentaban las diferencias entre los grupos
con diferentes genotipos, y que el incremento del riesgo de fractura era inde-
pendiente de las diferencias en la DMO. Esas observaciones han sido confirma-
das en otros estudios posteriores (Mann et al, 2001; Efstathiadou et al, 2001).
Por otro lado, se van aclarando los mecanismos moleculares que explican esta
asociación. El grupo de Ralston ha demostrado que el alelo T tiene mayor afini-
dad por el factor Sp1, mayor producción de mRNA y de proteína y, en estudios
de biopsia ósea, menor resistencia biomecánica (Mann et al, 2001). Se ha suge-
rido que el exceso de homotrímeros de colágeno tipo Ia1 podría explicar la
menor resistencia del hueso, aunque eso es algo aún no demostrado.
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Estos datos respecto al polimorfismo COLIA1 Sp1 ilustran que es necesario acu-
mular evidencias de diferente tipo para implicar un gen como factor de riesgo
de osteoporosis. Encontrar un polimorfismo funcional, establecer su mecanismo
de acción a nivel molecular y llevar a cabo los análisis de asociación para ver
cuáles son las consecuencias fisiopatológicas, resulta más útil que analizar un
polimorfismo anónimo al azar y ver qué situación clínica se asocia con él. Esta-
blecer la funcionalidad de los polimorfismos es, pues, un aspecto esencial antes
de considerar su utilización en la práctica clínica.

APLICACIONES CLÍNICAS
Aunque la traslación a la clínica de los resultados de los estudios sobre genéti-
ca de la osteoporosis aún está en sus fases incipientes, es de esperar su aplica-
ción en dos áreas principales:
• Predicción de la respuesta al tratamiento. Algunos polimorfismos, como los
relacionados con las enzimas que metabolizan los fármacos, pueden determi-
nar la eficacia de éstos. Los análisis genotípicos pueden identificar a los suje-
tos en los que es de esperar una mejor respuesta y excluir aquéllos más
proclives a sufrir efectos secundarios (“medicina individualizada”).
• Identificación de sujetos en riesgo. Como ilustran los estudios sobre el
COLIA1, los individuos con alelos de riesgo son más proclives a desarrollar
osteoporosis. Los análisis genéticos permitirán instaurar medidas preventivas
individualizadas precozmente.
Hasta el momento, sólo un polimorfismo, el COLIA1 Sp1, está considerado como
un factor de riesgo de osteoporosis hasta el punto de haber despertado el interés
de algunas compañías comerciales. Sin embargo, su utilización debe considerarse
con precaución. Por ejemplo, los estudios en diferentes grupos étnicos han indi-
cado que ese polimorfismo está presente principalmente en sujetos de raza cau-
cásica (Beavan et al, 1998). Además, su expresividad parece verse influida por los
polimorfismos del RVD (Uitterlinden, et al, 2001), lo que vuelve a ilustrar el carác-
ter complejo y multigénico de la osteoporosis. Ello subraya la necesidad de seguir
identificando otros genes relacionados con el riesgo de osteoporosis, a fin de
poder precisar cómo los diversos marcadores influyen en el fenotipo final.
Otra consecuencia de la investigación genética sobre la osteoporosis es el des-
cubrimiento de genes nuevos o inesperados y de su implicación en los meca-
nismos biológicos que determinan la masa ósea. Un ejemplo de ello lo
constituye el descubrimiento de que las mutaciones en la LRP5 (proteína rela-
cionada con el receptor de LDL) influyen en la DMO y la consiguiente implica-
ción de la vía del factor Wnt en el metabolismo óseo (Gong et al, 2001; Little
et al, 2002). Esos hallazgos pueden conducir al desarrollo de nuevos fármacos
para tratar la osteoporosis. Por otro lado, llevarán a investigar la existencia de
polimorfismos en esos genes y los alelos asociados con un mayor riesgo se aña-
dirán a la lista creciente de “genes de la osteoporosis”.

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