HEMOGLOBINOPATHY

dr. Agustyas Tjiptaningrum, SpPK

DEFINISI

 Hemoglobinopati adalah gangguan yang

mempengaruhi struktur, fungsi, atau
produksi hemoglobin.
 Keadaan ini biasanya diturunkan
 Beratnya penyakit bervariasi ada yang
asimpomatik dan hanya terdapat kelainan
gambaran laboratorium hingga kematian
intrauterin

Benz EJ. Hemoglobinopathies. In: Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson editors. Harrison’s:Principles of internal
medicine. 16th ed.McGrawHill.New York.2005
 HEMOGLOBIN
 98% protein sitoplasmik eritrosit adalah hemoglobin
 Hemoglobin merupakan tetramer heterodinamik yang terdiri dari 2
rantai globin α dan 2 rantai globin non- α
(, , atau ) yang berkonjugasi dgn 4 molekul heme
 Setiap tetramer Hb mampu mengikat dan mengangkut maksimum
4 molekul oksigen
Tabel 1. Hemoglobin Menusia
Hemoglobin Komposisi Representasi

A α2β2 95-98% Hb dewasa

A2 α2δ2 1,5-3,5% Hb dewasa
F α2γ2 Fetal Hb, 0,5-1% Hb dewasa
Gower 1 ζ2ε2 Hemoglobin embrionik
Gower 2 α2ε2 Hemoglobin embrionik
Portland ζ2γ2 Hemoglobin embrionik

Rose MG, Nancy B. Red blood cell.In:Schiffman FJ editor. Hematologic pathophysiologiy.Lippincott Raven.Philadelphia.1998.p49-95

Benz EJ. Hemoglobinopathies. In: Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson editors. Harrison’s:Principles of internal
medicine. 16th ed.McGrawHill.New York.2005
Benz EJ. Hemoglobinopathies. In: Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson editors. Harrison’s:Principles of internal
medicine. 16th ed.McGrawHill.New York.2005

Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Essential Haematology.4 th ed.Blackwell Science.2001
 KLASIFIKASI HEMOGLOBINOPATI

Benz EJ. Hemoglobinopathies. In: Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson editors. Harrison’s:Principles of internal medicine. 16th ed.McGrawHill.New York.2005

THALASSAEMIA BETA
 DEFINISI THALASSAEMIA

 Thalassemia merupakan sekelompok penyakit

keturunan yang merupakan akibat
ketidakseimbangan pembuatan salah satu atau
lebih dari keempat rantai asam amino yang
membentuk hemoglobin.
 Thalassaemia adalah kelainan genetik dimana
terjadi penurunan produksi atau hilangnya
Kelainan bawaan yang ditandai dengan gangguan
sintesis hemoglobin akibat penurunan produksi
atau tidak terbentuknya salah satu rantai globin
 Kelainan bawaan yang ditandai dengan gangguan
sintesis hemoglobin akibat penurunan produksi
atau tidak terbentuknya rantai globin-β

Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology. 5th ed. Oxford : Blackwell Publishing Inc.; 2005.p.87.

Kromosom 11 : globin-β

 Kromosom 11 :
 rantai β, δ, , dan ε
Rantai  tdd 2 macam :
 rantai G dg Glycin pd posisi 136 Sblm lahir  G : A = 3 : 1

 rantai A dg Alanin pd posisi 136 Dewasa  G : A = 1 : 1

Olivieri, NF. The β-Thalasemias. N Engl J Med 1999;341(2):99-109
McKenzie SB. Anemia caused by abnormalities in globin biosynthesis. In: Textbook of Hematology. Wiliams and Wilkins. Maryland USA. 1996.p165
 Pembentukan hemoglobin

Olivieri, NF. The β-Thalasemias. N Engl J Med 1999;341(2):99-109

 KLASIFIKASI THALASSAEMIA β

 Secara kllinis dibedakan berdasarkan beratnya

penyakit :
1. Thalassaemia minor/asimptomatik 
thalassaemia β trait, silent carrier  tidak
membutuhkan transfusi darah
2. Thalassaemia intermedia
3. Thalassaemia major  membutuhkan transfusi
rutin. Disebut juga Cooley‟s anemia

• Weatherall DJ, Cleg JB. The thalassaemia syndrome. 4th ed. London: Blackwell Science; 2001. p.121-132.
• Olivieri NF. The B thalassemias. N Engl J Med. 1999;341(2):99-109.
• Weatherall DJ, Cleg JB. The thalassaemia syndrome. 4th ed. London: Blackwell Science; 2001. p.287-356.

Penurunan sifat thalassemia

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Autorecessive.jpg
 PATOGENESIS MOLEKULER

MUTASI PADA TAHAPAN PEMBENTUKAN RANTAI GLOBIN-β

 TRANSKRIPSI
 PROCESSING mRNA
 TRANSLASI
 STABILITAS POSTRANSLASI

Patologi Molekular

Purnamasari E, Sari Y. Thalassemia Beta. 2007

Olivieri, NF. The β-Thalasemias. N Engl J Med 1999;341(2):99-109

 PATOFISIOLOGI TALASEMIA- β MAYOR

kelebihan β
γ α Denaturasi, degradasi

α2γ2 (HbF) hemolisis Destruksi prekursor eritrosit

Splenomegali (pooling,
hemopoiesis ekstrameduler, Eritropoeisis inefektif
Peningkatan HbF peningkatan volume plasma)
Anemia
Afinitas eritrosit terhadap
oksigen tinggi
Transfusi
Peningkatan
eritropoeitin
Oksigenasi ke Hipoksia jaringan
jaringan berkurang
Peningkatan aktivitas
sumsum tulang
 Deformitas tulang  Defisiensi endokrin
 Peningkatan metabolisme Sirosis
 Wasting Gagal jantung
 Gout Peningkatan Besi berlebih Organ lain
 Defisiensi folat absorbsi besi (termasuk intestinal)

Weatherall DJ, Cleg JB. The thalassaemia syndrome. 4th ed. London: Blackwell Science; 2001. p.287-356.

Patofisologi

Terdapat ketidakseimbangan sintesis rantai globin akibat

menurunnya atau tidak adanya sintesis rantai globin-β,
sehingga terdapat rantai alfa bebas yang berlebihan.
Berupa :
- β0-Thalasemia  sintesis rantai globin-β (-)
- β+-Thalasemia  sintesis rantai globin-β 
Normalnya pada sel darah merah matur ratio antara rantai β
dan rantai α adalah 1.
Akibatnya :
 produksi total hemoglobin eritrosit
 Eritropoiesis inefektif
 Proses hemolitik kronik

McKenzie SB. Anemia caused by abnormalities in globin biosynthesis. In: Textbook of Hematology. Wiliams and Wilkins. Maryland USA. 1996.p165
 Patofisologi
1. Penurunan produksi total hemoglobin eritrosit  penurunan
produksi rantai globin-β  penurunan produksi total
hemoglobin eritrosit  hipokrom mikrositik
2. .Eritropoiesis inefektif
 Presipitasi rantai globin α di sumsum tulang  dihancurkan
oleh makrofag  eritropoiesis inefektif berat
 Di sirkulasi, presipitat eritrosit di „pitted‟ oleh lien  mishapen
cell/bite cell
 Kelebihan rantai globin α menyebabkan terjadi badan inklusi
 apoptosis
3. Hemolisis intravaskuler

McKenzie SB. Anemia caused by abnormalities in globin biosynthesis. In: Textbook of Hematology. Wiliams and Wilkins. Maryland USA. 1996.p165
 GAMBARAN LABORATORIUM THALASSEMIA-β MAYOR

1. Pemeriksaan darah perifer

• Anemia berat (Hb 2-8 g/dl)
• Anemia mikrositik hipokrom
MCV 60-70 fl
MCH 12-18 pg
• retikulosit rendah

•Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemias and related disorders: quantitative disorders of hemoglobin synthesis. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM,
Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe's Clinical Hematology. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2004. p. 1319-65..
•Takeshita K. Thalassemia beta. 2007. Diunduh dari: www.emedicine.com. Pada tanggal 15 Maret 2010.

GAMBARAN LABORATORIUM THALASSEMIA-β MAYOR

Gambaran laboratorium:
2. Gambaran darah tepi
• Eritrosit  mikrositik hipokrom, dapat ditemukan sel
target dan eritrosit berinti
• Leukosit  jumlah dan morfologi normal
• Trombosit  jumlah dan morfologi normal

3. Elektroforesis Hb
• Peningkatan HbF 10-90%
• HbA2 normal atau meningkat 5-7%
• HbA rendah atau tidak ada
4. Pemeriksaan untuk menegakkan diagnosis besi berlebih
• Peningkatan besi serum
• Penurunan TIBC
• Peningkatan saturasi transferin >55% (♂) dan >50% (♀)
• Peningkatan feritin serum (bila >2500 ng/mL  risiko jantung
•Takeshita K. Thalassemia beta. 2007. Diunduh dari: www.emedicine.com. Pada tanggal 15 Maret 2010.
•Weatherall DJ, Cleg JB. The thalassaemia syndrome. 4th ed. London: Blackwell Science; 2001. p.686-723.
•Worwood M. Iron deficiency anaemia and iron overload. In: Lewis SM, Bain BJ, Bates J, editors. Dacie and Lewis: Practical haematology. 10th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone-Elsevier; 2006. p. 131-60.
 GAMBARAN LABORATORIUM THALASSEMIA-β INTERMEDIA

Pemeriksaan darah perifer:

 Anemia sedang (Hb 9-10 g/dL) tidak memerlukan transfusi
rutin
 MCV dan MCH rendah  mikrositik hipokrom
Gambaran darah tepi:
 Mikrositik hipokrom, anisopoikilositosis, sel target, basophilic
stippling
Elektroforesis Hb:
 Peningkatan HbA2 dan peningkatan HbF
Pemeriksaan kimia:
 Peningkatan feritin serum

Weatherall DJ, Cleg JB. The thalassaemia syndrome. 4th ed. London: Blackwell Science; 2001. p.121-132.

GAMBARAN LABORATORIUM THALASSEMIA-β TRAIT

1. Pemeriksaan darah perifer

 Anemia ringan (Hb 10 – 12 g/dL)
 MCV (55-70 fl) & MCH (< 22 pg
 Jumlah eritrosit > 5,5 x 1012/L
2. Gambaran darah tepi:
 mikrositik hipokrom,anisopoikilositosis, sel target, dan
basophilic stippling.
3. Elektroforesis
 HbA2 ↑ ( 3.5% - 7 %)
 HbF ↑ ( 1-3% )
 Retikulosit meningkat 2 kali N

•Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemia and Related Disorders: Quantitative Disorders of Hemoglobin Synthesis. In: Wintrobe's Clinical Hematology. 11 ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 2004. p. 1346

Hoffbrand A, Pettit J, Moss P. Genetic disorders of haemoglobin. In: Essential Haemotology. 4 ed. Oxford: Blackwell Sience; 2001. p. 77-80.
 Diagnosis dan skrining
 Flow chart diagnosis Sindroms thalasemia
MCV fl > 78 <78 <78 ≤78
MCH Pg > 27 < 27 <27 ≤27
HbA2 <3% >3,5% <3,5% <3%
HbF <1,5% 1-5% <1,5% 5-20%

N β thal carrier ZnPP or Iron Studies HbF quantit

α/β ratio
DNA analysis
ZnPP ZnPP N
DNA analysis iron
α/β ratio
DNA analysis δβ Thal
Or HPFH
Identification Iron def
of β mutation α Thal or
δ+β Thal
http://www.charite.de/ch/medgen/eumedis/thalassemia04/screening-diagnosis/thal_screening.png

THALASSAEMIA ALPHA
 DEFINISI THALASSAEMIA ALPHA

 Merupakan kelompok kelainan yang ditandai

dengan penurunan sintesis rantai globin-α akibat
mutasi genetik terutama delesi.

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76

GENETIK

 Gen globin α terdapat pada regio telomer

kromosom 16 (16p13.3) terdiri dari embrionik
α-like gene (δ2) & 3 pseudogen (ψδ1, ψα1, ψα2)
 Gen θ  fungsinya ?
 Pada tingkat transkripsi  Gen α2 mengkode 2-
3x globin α dibanding α1
 Gen globin α2 mewakili 35% dr Hb total
dibandingkan globin – α1 mewakili 15% dr Hb
total
 HS-40 merupakan regio regulator utama

1. Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemias and related disorders: Quantitative Disorders of Hemoglobin Synthesis. In: Greer JP, Foerster J,
Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe's Medical Hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
p. 1321.
2. Weatherall DJ, Clegg JB. Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem,, Buletin WHO, 2001, 79: 704-712
 KLASIFIKASI THALASSAEMIA ALFA

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76

http://www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/images/rcdgifs/thala12
 Hydrops fetalis

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76

Hydrops fetalis

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76
 KLASIFIKASI KLINIS

Marengo-Rowe AJ, The thalassemias and related disorders, Baylor Univ med cent, 2007;20:27-31

Silent carrier (α-Thal /normal)

 Kehilangan 1 dari 4 gen α

 3 gen  sintesis Hb adekuat
 Diperkirakan 25% orang Amerika kulit hitam
 Pada bayi: 1-2% ditemukan Hb Bart‟s  tersusun
dari 4 rantai gamma (γ4)  tidak bisa dideteksi
setelah usia 3 bulan

---- Laboratorium

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76
 Laboratorium silent carrier:
 Hb Bart‟s (γ4) pada saat lahir 1-2 %
 RBC indeks normal atau MCV dan MCH sedikit menurun
dan anemia ringan
 Hb A2 dan Hb F normal
 Analisis rantai globin  penurunan rasio α/ß dengan
rentang 0.8 – 0.9

Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemias and related disorders: Quantitative Disorders of Hemoglobin

Synthesis. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe's
Medical Hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 1329.

Α Thalassemia trait
 Kehilangan 2 dari 4 gen α pada kromosom yang sama atau
kromosom pasangannya.
 Sering didapatkan pada daerah Mediterania, Afrika barat dan Asia
tenggara.
 Asimptomatik - anemia ringan
 Laboratorium:
1. Hb 10-12 g/dL, eritrosit > 5x10 6/uL, MCV 60-70 fL, MCH 20-25
pg,
2. Gambaran darah tepi  mikrositik hipokrom dengan sel target
3. Ketidakseimbangan sintesis α& ß  ß >>  ß4 (tetrad ß /HbH
inclusion)
4. Pewarnaan BCB  dikumpai badan inklusi HbH
5. Elektroforesa Hb :
 Bayi : Hb Bart‟s tinggi 5-6 % (<3 bulan)
 Dws : HbA2 & HbF N,  rasio rantai α : β  0,7 -0,8

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76
 Hemoglobin H (α-Thal 1/ α-Thal 2)

 Yaitu kehilangan 3 dari 4 gen α.

 Paling sering pada Asia tenggara
 ß >>  ß4 (tetrad ß /HbH)
 HbH: unstable, thermolabile, afinitas terhadap
oksigen 10x HbA (Bohr effect (-)), sensitif terhadap
oksidasi  presipitat intraseluler  fagositosis oleh
makrofag
 Eritropoiesis inefektif tidak seberat Thal ß 
mungkin karena HbH belum membentuk
presipitat pada eritrosit muda (intramedular)
 Hipoksia terjadi karena afinitas HbH terhadap O2----- klinis
tinggi & anemia.
McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76

http://www.med.unibs.it/~marchesi/bohr.gif&imgrefurl
 Penyakit HbH

Imaningdyah A, Setiawan A. Thalassemia Alfa. 2007

Chen FE, Ooi C, Ha SY, Cheung BM, Todd D, Liang R, et al. Genetic and Clinical Features of Hemoglobin H Disease in
Chinese Patients. The New England Journal of Medicine. 2000;343:544-50.

Hemoglobin H disease

 Klinis; anemia ringan – berat  berat pada kehamilan,

infeksi, minum obat oksidan,
 Laboratorium:
1. anemia MH, anisositosis & poikilositosis bervariasi,
2. Hb 8-10 g/dL, (7-10 g/dL)
3. penurunan MCV (58 fL pada anak – 64 fL) dewasa),
MCH (18 pg) & MCHC,
4. retikulosit meningkat 5-10%,
5. Rasio α/ß 0,2 – 0,6
6. HbH (+) pada pewarnaan BCB,
7. Elfor Hb pada neonatus  25% Hb bart‟s  dewasa
HbH (mungkin tidak terdeteksi karena kadar rendah
atau tidak stabil saat pembuatan hemolysat)
8. Hb H (β4)  5 – 40 % bersama dgn Hb A & Hb A2
N/
McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76

Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemias and related disorders: Quantitative Disorders of Hemoglobin Synthesis. In: Greer JP,
Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe's Medical Hematology. 11th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 1329.
 Hemoglobin Bart’s Hydrops fetalis syndrome

 Delesi 4 gen α  tidak ada sintesis rantai globin α  pada

fetus terbentuk tetrad gamma (γ4)
 Afinitas terhadap O2 tinggi hipoksia  meninggal sebelum
lahir atau beberapa saat setelah lahir.
 Bayi underweight & edema dengan distensi abdomen (liver &
limpa membesar), ekstramedulary hematopoiesis, bone
marrow hiperplasia, hemolisis berat  hemosiderin di RES >>,
anemia makrositik hipokrom, MCV 110-119 fL, Hb 3-10 g/dL,
Hb Bart‟s 80-90%, HbH & Hb Portland 10-20 %, HbA (-)

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76

Patofisiologi Hydrops fetalis

Chui DHK, Waye JS. Hydrops fetalis caused by α Thalssemia: an emerging Health care problem, Blood, Vol 91 No 7,
 Hb Bart’s Hydrops Syndrome

Laboratorium :
 Hb : 6-8 g/dL
 Perubahan gross thalassemia pd eritrosit  banyak
ditemukan eritrosit berinti dlm drh
 Hb tdd Hb Bart‟s 80 % & Hb Portland (δ2γ2) 20 %
 Infant  bertahan utk mjd matur  krn menghslkan Hb
embrionik
 Plasenta >  komplikasi  toksemia kehamilan

Weatherall DJ. Hemoglobin and the inherited disorders of globin synthesis. In: Hoffbrand A, Catovsky D, Tuddenham EG, editors. Postgraduate
Haematology. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2005. p. 96-9.

Hydrops fetalis

Chui DHK, Waye JS. Hydrops fetalis caused by α Thalssemia: an emerging Health care problem, Blood, Vol 91 No 7,
1998
Chui DHK, Waye JS. Hydrops fetalis caused by α Thalssemia: an emerging Health care problem, Blood, Vol 91 No 7,
1998

Patofisiologi

 Def rantai- α  produksi rantai γ- atau β- berlebihan  Hb

Bart‟s & HbH  tetramer soluble  jk tdpt di dlm eritrosit
berinti  apoptosis RES  eritropoiesis inefektif  jk tdpt dlm
sitoplasma eritrosit (sirkulasi) melewati RES  isi eritrosit
dipencet keluar  pinggir eritrosit tdk rata  fragmentosit
 HbH & Hb Bart‟s  afinitas O2 tinggi  kurva disosiasi oksigen
menyerupai mioglobin
 Thalassemia – α berat  defek produksi Hb  sintesis
homotetramer tdk dpt digunakan scr fisiologis  sintesis
komponen hemolitik

Imaningdyah A, Setiawan A. Thalassemia Alfa. 2007

Weatherall DJ. Hemoglobin and the inherited disorders of globin synthesis. In: Hoffbrand A, Catovsky D, Tuddenham EG, editors.
Postgraduate Haematology. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2005. p. 96-9.
 Non delesi α Thalassemia

 Jarang  Hemoglobin constant spring (HBCS) 

Asia tenggara (Thailand)
 HBCS: 2 rantai α abnormal, 2 rantai ß normal
 HBCS: α 142 TAA  CAA: Stop  Glu, translasi
akan berhenti pada stop kodon berikutnya 
sintesis rantai α rendah (± 1%) tapi mengalami
pemanjangan 31 asam amino
 HBCS carrier homozygot: 2 gen α normal masing-
masing 1 pada tiap kromosom (α,αcs/ααcs).
Heterozygot: 3 gen α normal (α,α/ααcs).

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76

Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemias and related disorders: Quantitative Disorders of Hemoglobin Synthesis. In: Greer JP,
Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe's Medical Hematology. 11th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 1329.

 Klinis: homozygot ~ mild α Thalassemia  anemia

ringan, jaundice ringan, splenomegali.
Heterozygot: gejala (-)
 Laboratorium:
-Homozygot: ~ carrier state α Thalassemia:
1. Anemia MH ringan, Penurunan MCV, MCH,
MCHC, Hb 9-11 g/dL
2. anisositosis, poikilositosis, sel target
3. Retikulositosis 3,5%-7,5%
4. Fragilitas osmotik sedikit meningkat
5. Elfor Hb: neonatus Hb Bart‟s. Dewasa: HBCS 5-7%,
HbA2 & HbF normal, sisanya HbA
- Heterozygot: Kelainan hematologi (-) kecuali HBCS
0.2-1.7%, HbA2 & HbF normal, sisanya HbA
McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76
Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemias and related disorders: Quantitative Disorders of Hemoglobin Synthesis. In: Greer JP,
Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobe's Medical Hematology. 11th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 1329.
 PENYARING DAN DIAGNOSIS

1. Darah perifer lengkap (Hb, MCV, MCH, MCHC)

 MCV < 80 fL, MCH < 27 pg
2. Gambaran darah tepi
3. Elektroforesis Hb : Gambaran fraksi Hb, Hb A2
kuantitatif, pewarnaan supravital  badan
inklusi HbH
4. Ferritin, SI, TIBC,  konfirmasi defisiensi besi /
tidak  jika ada diatasi  MCV & MCH masih
rendah  thal?  ulang elfor
5. Analisis DNA  silent carrier thalassemia α &
Thalassemia α trait

Legoh GN, Mutasi thalassemia α pada murid Sekolah Dasar perempuan usia 10-12 tahun di kecamatan
Teluk Naga dan Kosambi (tesis), FKUI, 2007, 6-23

TERAPI

• Silent carrier α Thalassemia, α Thalassemia trait,

HBCS tidak membutuhkan terapi.
• HbH:
• - Transfusi kalau hamil, stres, infeksi, sepsis
• Splenektomi mungkin diperlukan
• Hemosiderosis  chelating agent

McKenzie SB, Textbook of haematology. 2nd ed. Baltimore: William & Wilkins; 1996: 172-76
 Tabel perbandingan thalassemia-α
Diagnosis Genotype Morfologi Elektroforesa Rata-rata Anemia Harapan
Eritrosit sintesa globin (Hb g/dl) hidup
di retikulosit

Hb barts hidrops --/-- ↑ MCV dan MCH, Hb Bart (80%), 0:1 Berat Fatal
fetalis ↑ NRBC Hb Potland Retikulositosis (4-10)

Penyakit Hb H --/-α ↓ MCV dan MCH, Hb A 0.40:1 Sedang Normal

+++ inklusi HbH Hb H (2-40%) Retikulosit: 5% (8,9-12.7)
± Hb Barts
↓ Hb A2

Thalassemia-α
minor

Heterozigot-α0 / ---/αα ↓ MCV 60-70 fL Normal 0.77:1 Ringan / Normal

Homozigot-α+ -α/-α tidak ada
MCH 20-25pg,
++ inclusi HbH (10-12)

Silent Carrier -α/αα N/ringan Normal 0.88:1 Tidak Normal

Heterozigot α+ ↓ MCV dan MCH,
thalassemia ± inklusi HbH

Williams JL. Β-thalassemia. In: Stiene-Martin EA, Lotspeich-Steininger CA, Koepke

Imaningdyah JA, editors.
A, Setiawan In:Clinical Haematology-Principles,
A. Thalassemia Alfa. Procedurs, Correlations. 2 ed. Philadelphia:
Lippincott. 1998. p. 225. 2007

HEMOGLOBIN VARIANS
 DEFINISI

 Hb varian adalah hemoglobin yang terbentuk akibat

substitusi 1 as amino pd rantai – α / β sehingga
mempengaruhi stabilitas & fungsional Hb dan
menimbulkan kelainan klinik
 > 700 struktural Hb varian yg dpt diidentifikasi tapi yang
mempunyai frekuensi tertinggi hanya 3 :
1. HbS  anemia sel sabit (HbSS)
2. HbC  sel sabit dan HbC membentuk HbSC  gejala
lebih ringan dari anemia sel sabit
3. HbE  Hb varians yang sering ditemukan, keluhan
klinis ringan. Bila berinteraksi dengan thalassaemia β
akan menjadi thalassaemia β/HbE

Weatherall D, Clegg J. Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem. Bulletin of the World Health Organization. 2001;79:704-12.

Thalassaemias and sickle cell disease. 2007 [cited; Available from:

http://www.genetics.edu.au
 PATOFISIOLOGI
Dasar Molekuler Sickling
• 2 rantai α & β  membtk tetramer  berkelompok
membtk “inti”  scr cpt menyebar  membtk inti
homogen  membtk serat baru  memberikan tmp utk
membtk inti  membtk bbrp serat lg (nukleasi heterogen)
• Polimerisasi HbS eritrosit di sirkulasi  dipengaruhi oleh
oksigen, konsentrasi Hb intraseluler, & Hb non-sickle
• Asidosis & pe  2,3-DPG   pbtk polimer  krn afinitas
oksigen HbS 
• Adanya HbA dlm eritrosit (sbg sickle trait)  menghambat
polimerisasi mll proses pelarutan HbS
• HbF  menghambat polimerisasi HbS  krn memiliki
residu glutamat pd γ87  yg mencegah kontak pd rantai
ganda sickle fiber
Lal A, Vichinsky EP. Sickle cell disease. In: Hoffbrand A, Catovsky D, Tuddenham EG, editors. Postgraduate haematology. Oxford: Blackwell Publishing; 2005. p. 104-18.

Induksi Red-Cell Sickling melalui

Polimerisasi Deoksihemoglobin S

 Eritrosit  mikrosirkulasi  O2 dikeluarkan dr oksi-Hb  deoksi-Hb

 Molekul HbS (α2β2s)  deoksigenasi  membtk polimer  subunit β
pindah 1 sm lain pd bag hidrofobik  pgantian β6 as glutamat  valin 
ikatan bag hidrofobik ant subunit β dgn subunit β tetramer Hb lainnya utk
slg melengkapi  digbrkan sbg interaksi 3 molekul deoksi-HbS pd 1
strand dgn 3 molekul deoksi-HbS pd strand lainnya

Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. The New England Journal of Medicine. 1997;337:762-9.
Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. The New England Journal of Medicine. 1997;337:762-9.

Patofisiologi

Efek Pada Eritrosit

Proses deoksigenasi  polimerisasi  eritrosit

mjd btk sabit / btk yg memanjang
Btk eritrosit N  ada polimer HbS  
deformabilitas   viskositas drh
Konsentrasi HbS intraseluler   delay time
pbtkan polimer sabit memendek

Lal A, Vichinsky EP. Sickle cell disease. In: Hoffbrand A, Catovsky D, Tuddenham EG, editors. Postgraduate haematology.
Oxford: Blackwell Publishing; 2005. p. 104-18.
 Patofisiologi
Dehidrasi Sel
Pengulangan /
pemanjangan sickling scr
progresif

Kerusakan membran
eritrosit

Ion kalium & air

keluar dr sel melalui
co-transport kalium
klorida & jalur Gardos

Dehidrasi
sel

1. Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. The New
England Journal of Medicine. 1997;337:762-9.
2. Lal A, Vichinsky EP. Sickle cell disease. In: Hoffbrand A, Catovsky D,
Tuddenham EG, editors. Postgraduate haematology. Oxford: Blackwell
Publishing; 2005. p. 104-18.

Patofisiologi
Vasooklusi

Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. The New England Journal of Medicine. 1997;337:762-9.
 Akibat
vasooklusi
 Mutasi sickle  adenin 
timin (GAG  GTG) pd
kodon ke-6 gen globin β
 shg mengkode
glutamin  valin pd posisi
6 rantai β  perubahan
stabilitas & solubilitas
molekul
 Deoksigenasi  polimer
HbS  menyebabkan
sickling sel & kerusakan
membran eritrosit  bbrp
sel sabit menempel di sel
endotel  vasooklusi
Steinberg MH. Management of sickle cell disease. The
New England Journal of Medicine. 1999;340:1021-30.

Patofisiologi
Vasooklusi
 Aliran drh yg lambat krn
regulasi abN irama vaskular 
akibat dr berkurangnya nitric
oxide yg dirgs vasodilatasi 
memperburuk  viskositas drh
 krn eritrosit yg dpt berubah
btk  reologi abN
 Vasooklusi  diawali adesi
eritrosit muda & dpt berubah
btk pd endotelium vaskuler 
diikuti dgn trapping oleh sel
sabit yg kaku & ireversibel
 Adesi  tjd dlm venula post
kapiler  diawali dgn
leukositosis, aktivasi
trombosit, sitokin
1. Steinberg MH. Management of sickle cell disease. The New England Journal of Medicine. 1999;340:1021-30.
2. Lal A, Vichinsky EP. Sickle cell disease. In: Hoffbrand A, Catovsky D, Tuddenham EG, editors. Postgraduate haematology. Oxford: Blackwell Publishing; 2005. p.
104-18.
3. Hebbel RP. Blockade of Adhesion of Sickle Cells to Endothelium by Monoclonal Antibodies. The New England Journal of Medicine. 2000;342:1910-2.
 Patofisiologi
Hemolisis
 SCD  hemolisis intra & ekstravaskuler kronik
 Sickling mrgs fragmentasi membran & lisis diperantarai
komplemen  menyebabkan destruksi intravaskuler
eritrosit (?)
 Kerusakan membran  hemolisis ekstravaskuler  tjd
krn sel ab Nterperangkap atau ditangkap oleh
makrofag
 Masa hdp eritrosit dihitung dgn pemeriksaan Cr51 
slm 4-25 hr  dgn usia hdp sel padat lbh pendek
dibandingkan eritrosit yg mengandung HbF
 Pasien memiliki ekspansi ss tlg yg besar  memiliki 
afinitas O2 HbS  EPO serum lbh rendah dgn org yg
punya Hb sama (?)  krn disfungsi ginjal (?)

Lal A, Vichinsky EP. Sickle cell disease. In: Hoffbrand A, Catovsky D, Tuddenham EG, editors. Postgraduate haematology.
Oxford: Blackwell Publishing; 2005. p. 104-18.

Laboratorium :
Pemeriksaan
 Hb : 6 – 10 g/dL
 RDW : 
 Leukosit : 
 Trombosit : 
 Retikulosit : 10 – 20 %

Kimia :
 Bilirubin indirek : 
 As urat : 
 LDH : 

SHDT :
 Eritrosit : normositik normokrom, anisopoikilositosis, sel
sabit, sel target.
Hipofungsi limpa  basofilik stippling, Howell Jolly bodies,
siderosit
McKenzie SB. Anemias caused by abnormalities in globin biosynthesis. Textbook of hematology. 2nd ed. Philadelphia: Williams & Wilkins; 1996. p. 156-8.
Elektroforesis Hb :
Pemeriksaan
 Pd pH 8.5 selulosa asetat  Hb S  85 -100 %  terlihat antara Hb A &
Hb A2
 Hb F  ≤ 15 %  jk Hb F (25 – 35 %)  Hb S heterozygous & HPFH
 Hb A2  N
 Hb A  -
Ss tulang :
 Hiperplasia eritroid (4 – 5 x dr N)  kompensasi hemolisis kronik
 Bl disertai def folat  dijumpai megaloblastosis
 Besi   tp bl ada hematuria besi tdk terlihat

Tes Solubilitas
 Tes konfirmasi HbS  heterozigot & homozigot
 HbS  didptkan dr eritrosit yg dilisiskan oleh lysing agent  deoksigenasi
dgn ditionin  polimerisasi HbS  kekeruhan
False - : anemia berat  kurang keruh
False + : jk Heinz bodies ++, Hb varian, prot plasma & lipid 
McKenzie SB. Anemias caused by abnormalities in globin biosynthesis. Textbook of hematology. 2nd ed. Philadelphia: Williams & Wilkins; 1996. p. 156-8.

Pemeriksaan
Tes Sickling
Tes konfirmasi HbS yg lain
Darah dideoksigenasi dgn Na Metabisulfat 
diletakkan di object glass  ditutup rapat kemudian
diseal dgn vaseline (fungsi : mencegah reoksigenasi)
 stlh 30 menit  diperiksa dgn mikroskop  sel
sabit +
+ : anemia sel sabit & sickle cell trait

Lain-lain :
 HPLC (high performance liquid chromatography)
McKenzie SB. Anemias caused by abnormalities in globin biosynthesis. Textbook of hematology. 2nd ed. Philadelphia: Williams & Wilkins; 1996. p. 156-8.
 Analisa DNA
 Hemoglobin E Disease
 Hb varian terbanyak di Asia tenggara &
Hb varian kedua terbanyak di seluruh dunia (no.1  HbS)
 Hemoglobin E (β26 GluLys)

 Elektroforesis hemoglobin pd pH 8.6 = Hb C; dibedakan:

1. Elektroforesis Hb pH asam
2. sifat instabilitas thd oksidan
Lukens JN. Hereditary Disorders of Hemoglobin Structure and Syntesis. In: Greer JP, Rodgers GM, Foerster J, Paraskevas F, Lukens JN, Glader
* Bachir D. Galacteros F. Hemoglobin E. In: Orphanet Encyclopedia. 2004: p.1-4.
B, editors. In:Wintrobe's clinical hematology. 2 ed. Phiadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins. 2004. p. 1247-62..

Hemoglobin E Trait
 Heterozigot HbE (HbAE)
 Carier, asimtomatik.
 Dgn/tanpa anemia / tdk ada retikulositosis
 SHDT: mikrositosis (MCV ± 65 fL), MCH ↓, sel target,
bassofilik stippling, eritrositosis ringan.
 Elektroforesis Hb : 25-35 % HbE

Lukens JN. Hereditary Disorders of Hemoglobin Structure and Syntesis. In: Greer JP, Rodgers GM, Foerster J, Paraskevas F, Lukens JN, Glader
B, editors. In:Wintrobe's clinical hematology. 2 ed. Phiadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins. 2004. p. 1247-62..
 Hemoglobin E Disease
 Homozigot HbEE
Klinis:
 Hanya splenomegali ringan.
 anemia ringan
Lab:
 SHDT: mikrositosis (MCV ± 55-65 fL), MCH↓, basofilic
stippling, sel target (++).
 tdk ada retikulositosis
 Elektroforesis Hb : HbE = 85-95 %,
(Hb E + Hb A2) = 95-99%*
Lukens JN. Hereditary Disorders of Hemoglobin Structure and Syntesis. In: Greer JP, Rodgers GM, Foerster J, Paraskevas F, Lukens JN, Glader
B, editors. In:Wintrobe's clinical hematology. 2 ed. Phiadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins. 2004. p. 1247-62..
* Bachir D. Galacteros F. Hemoglobin E. In: Orphanet Encyclopedia. 2004: p.1-4.

Hemoglobin E/Thalassemia β
 HbE trait + thal β0/thal β+
 Banyak di thailand, di Asia tenggara tersebar dari
Indonesia sampai Srilanka, India timur laut dan
Bagladesh.
Klinis
 Bervariasi: thal β minor – intermedia - mayor
 Gejala berat: hepatosplenomegali, jaundice berulang,
gangguan pertumbuhan, ekspansi sstlg  deformitas
muka, ggn petumbuhan gigi,

* Bachir D. Galacteros F. Hemoglobin E. In: Orphanet Encyclopedia. 2004: p.1-4.

 Hemoglobin E/Thalassemia β
 Kadar Hb < HbE disease
 Elektroforesis Hb :
- HbE/thal β0 = HbE, HbA2, dan HbF
- HbE/thal β+ = HbE, HbA (±10%), HbA2, dan HbF
 Penatalaksanaan: follow up petumbuhan, deformitas
muka, kadar Hemoglobin.
 Th/:
Profilaksis infeksi dengan penisisillin harian
Hidroxyurea / + EPO
transfusi hanya bila diperlukan (anemia berat, deformitas
wajah)

* Bachir D. Galacteros F. Hemoglobin E. In: Orphanet Encyclopedia. 2004: p.1-4.

HbE/HbS
Gen ΒS & βE
anemia hemolitik kronik ringan (mirip SCD),
vasooklusi jarang tjd.
Hb N / ↓ = 9-14 g/dL
Retikulosit ↑ ringan
SHDT: mikrositik (MCV ↓), sel target, sel sickle
jarang,
Elektroforesa: HbE (65%), HbF N/↑ ringan
Th/ bandingkan dgn HbS
* Bachir D. Galacteros F. Hemoglobin E. In: Orphanet Encyclopedia. 2004: p.1-4.