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GUÍAS DE ANEMIA

Vol. 13 No. 2; Mayo-Agosto, 2009: p. 6-14


Publicación Oficial de la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión, SLANH.

RPCA 2.
EVALUACIÓN DEL METABOLISMO FÉRRICO
Y TRATAMIENTO CON HIERRO

RPCA 2.1 EN TODOS LOS PACIENTES CON ERC


QUE PRESENTEN ANEMIA Y/O ESTÉN BAJO TRATAMIENTO CON
AEE SE DEBEN CONOCER LOS INDICADORES BIOQUÍMICOS
QUE EVALÚAN EL METABOLISMO FÉRRICO O FERROCINÉTICA:

• Ferritina sérica
• Índice de saturación de transferrina (IST)

Otros exámenes que pueden ser de utilidad para el diagnóstico son:


• Porcentaje de glóbulos rojos hipocrómicos
• Contenido de hemoglobina en reticulocitos
• Concentración del receptor soluble de la transferrina.

Justificación y comentarios

La ferritina sérica evalúa el hierro de depósito tisular, pero su valor puede ser influenciado por
la presencia de procesos inflamatorios agudos o crónicos, hepatopatías o neoplasias. El IST
estima el hierro circulante unido a la transferrina, rápidamente disponible para la eritropoyesis,
pero aún cuando el hierro se mantenga estable, la transferrina puede ser modificada (en esta-
dos inflamatorios su síntesis aumenta, mientras la desnutrición o las enfermedades crónicas la
descienden) con lo cual se altera el IST sin verdadera carencia férrica.1
Tanto la ferritina sérica como el IST tienen limitaciones para estimar el status férrico, particular-
mente en la población con ERC, por lo cual algunos estudios han evaluado su sensibilidad y es-
pecificidad como indicadores de carencia férrica, correlacionándolos con la respuesta a la
suplementación con hierro o con la tinción de Fe en médula ósea. En base a ellos se concluye
que un IST< 20% tiene una aceptable sensibilidad (59-88%) ya que pocos pacientes con IST
mayor a 20% tenían una verdadera carencia férrica según los métodos comparativos. En cam-
bio, un valor de ferritina de 100 o aún de 200 µg/L no fue capaz de identificar a una mayoría de
pacientes que sí respondieron adecuadamente a la reposición con hierro endovenoso.2,3
Actualmente se han desarrollado métodos probablemente más exactos para evaluar el metabo-
lismo férrico, como pueden ser el contenido de hemoglobina de los reticulocitos, el porcentaje
de glóbulos rojos hipocrómicos y la concentración del receptor soluble de la transferrina, los que
aún no están disponibles en forma sistematizada como auxilliares diagnósticos en Latinoaméri-
ca. Los estudios para validar estos auxiliares diagnósticos fueron realizados en pacientes en
hemodiálisis, generalmente tratados con eritropoyetina, disponiéndose de escasa información
para interpretar los parámetros férricos en pacientes con ERC en etapas más precoces.4,5

6 Recomendaciones de práctica clínica de la SLANH Nefrología Latinoamericana.


para el tratamiento de la anemiaVol. 13 paciente
en el No. 2; con
Mayo-Agosto,
enfermedad2009:
renal p. 6-14
crónica.
RPCA 2. Evaluación del metabolismo férrico y tratamiento con hierro
Vol. 13 No. 2; Mayo-Agosto, 2009: p. 6-14

Debido a la escasa precisión de los parámetros férricos disponibles, su interpretación debería


realizarse conjuntamente con otros parámetros hematimétricos de uso habitual (volumen cor-
puscular medio, hemoglobina corpuscular media, amplitud de distribución del tamaño eritrocita-
rio) como sugieren Allegra y cols.6
En los pacientes con ERC la homeostasis del hierro tiene aspectos diferentes a la de la pobla-
ción general, observándose alteraciones en dos sentidos. Por un lado el déficit, vinculado a in-
adecuada absorción del hierro de la dieta, pérdidas digestivas aumentadas y por hemodiálisis
(1 a 3 g/año), así como al incremento en la demanda por el uso de AEE o al bloqueo del siste-
ma retículo-endotelial para liberar el Fe necesario, donde seguramente juega un rol fundamental
la hepcidina y sus alteraciones en la enfermedad renal. Por otra parte, se puede observar so-
brecarga, relacionada a tratamientos dirigidos a corregir la anemia: transfusiones repetidas o
aporte excesivo de Fe por vía endovenosa.7,8
La deficiencia de Fe es una causa de anemia por sí misma, pero además constituye la primera
causa de escasa respuesta al tratamiento con AEE. Existe un consenso de opinión para definir
dos tipos de déficit férrico en pacientes con ERC:

• Déficit absoluto de hierro, caracterizado por ferritina sérica < 100 ug/L y/o IST < 20%.
• Déficit funcional de hierro, caracterizado por ferritina > 100 ug/L asociado a un IST
< 20%.

Esta última es la situación más frecuente entre los pacientes en hemodiálisis tratados con AEE
y se explica por un excesivo requerimiento de Fe al estimular la eritropoyesis con agentes exó-
genos, o bien por una insuficiente liberación del hierro de los depósitos hacia la transferrina cir-
culante.5,9-11

RPCA 2.2: OBJETIVOS DE LA SUPLEMENTACIÓN CON HIERRO

2.2.1 Los pacientes con ERC deben tener un balance de Fe adecuado para alcanzar y
mantener un valor de Hb = 11 g/dL.

2.2.2 A los efectos de guiar la suplementación con Fe, los indicadores de la ferrociné-
tica deben ser interpretados considerándolos conjuntamente con el valor de la
hemoglobina y la dosis del AEE, si éste ya se está administrando.

2.2.3 En pacientes con Hb < 11 g/dL, con ERC estadios 3 a 4 (de acuerdo a la clasifi-
cación NKF-DOQI) o en diálisis peritoneal, los niveles mínimos de indicadores
férricos deben ser:

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RPCA 2. Evaluación del metabolismo férrico y tratamiento con hierro
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• Ferritina sérica =100 µg/L


• IST = 20%

En pacientes anémicos (Hb < 11 g/dL) en hemodiálisis crónica, los valores adecuados
a alcanzar y mantener son:

• Ferritina sérica entre 200 - 500 µg/L


• IST entre 30 - 40%

(Evidencia C)

Justificación y comentarios

Según la Encuesta Nacional de Nutrición y Salud de los Estados Unidos de América (Third Na-
tional Health and Nutrition Examination Survey o NAHNES III), entre 60 y 70% de las personas
con aclaramiento de creatinina < 60 mL/min que no estaban en diálisis, presentaban ferritina
sérica inferior a 100 µg/L y/o IST< 20%, a menudo asociados a Hb baja. Esto nos muestra que
la anemia por carencia férrica puede alcanzar una prevalencia significativa en ERC antes del
tratamiento sustitutivo de la función renal.12 No obstante, no hay evidencia suficiente que avale
los valores planteados como umbral en pacientes con ERC estadios 3 a 4 de la clasificación
NKF-DOQI, ya que son escasos los estudios que evalúan la capacidad de la ferritina y el IST
como indicadores del capital férrico en esa población, incluyendo pocos pacientes y alcanzan-
do resultados contradictorios.4,13
En cambio, la ferrocinética ha sido mejor caracterizada en la población en hemodiálisis, eviden-
ciándose que estos pacientes requieren valores de ferritina e IST aún más elevados, especial-
mente cuando están recibiendo AEE. Nuestra recomendación es similar a la propuesta por el
grupo de expertos que elaboraron las Guías de la National Kidney Foundation - Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) en base al análisis de estudios controlados y aleatori-
zados que muestran que es más probable mejorar los niveles de Hb con una menor dosis de
AEE, si se mantiene la ferritina sérica superior a 200 ìg/L y el IST está entre 30-40%.14 Este
criterio es compartido por el grupo de expertos europeos, quienes evaluaron la población en
diálisis en base a una extensa encuesta internacional, la cual les permitió concluir que los pa-
cientes en hemodiálisis con los parámetros férricos en niveles adecuados alcanzaban un valor
de hemoglobina significativamente más elevado con menor dosis de eritropoyetina.11
Actualmente no se dispone de suficiente evidencia para establecer con certeza el nivel máximo
de ferritina sérica que resulte seguro para el paciente en diálisis, de modo que queda a criterio
del médico tratante la indicación de Fe hierro endovenoso cuando la ferritina es superior a 500
ìg/L. Dicho aporte se mantendrá sólo cuando la Hb ascienda y sea posible asegurar un frecuen-
te control de los indicadores bioquímicos de ferrocinética.
Las Guías NKF-KDOQI de 1997 recomendaban que la ferritina sérica no debía superar 800 ìg/L
y el IST debía ser inferior a 50%, siendo este último el nivel aceptado para la población gene-
ral.15 Recientemente el grupo DOPPS ha mostrado, resultados aún no publicados, que el aporte

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de Fe endovenoso en pacientes en hemodiálisis crónica con ferritina > 500 ìg/L se asocia a
mejor control de la anemia sin efectos secundarios significativos durante el período de observa-
ción.16 Los resultados del estudio DRIVE, prospectivo y con grupo control seleccionado al azar,
apoyan este concepto, pero el número de pacientes es escaso y el período de observación de-
masiado corto para brindar suficiente evidencia relativa a la seguridad de aportar Fe endoveno-
so a pacientes con ferritina elevada.17,18

RPCA 2.3: ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS


PARA ALCANZAR UN NIVEL ADECUADO DE HEMOGLOBINA

2.3.1 Si la Hb es < 11 g/dL, con un IST < 20% y/o ferritina < 100 µg/L se recomienda
administrar Fe, cuya vía de administración y dosis dependerá de la etapa de la
ERC y de la situación clínica del paciente.

2.3.2 Cuando la ferritina y el IST se encuentren en niveles adecuados y la Hb es infe-


rior a 11 g/dL, se recomienda iniciar la administración de AEE (ver RPCA 3).

Justificación y comentarios

La deficiencia férrica, ya sea absoluta o relativa, juega un rol patogénico en la anemia renal y es
la causa más frecuente de ausencia de respuesta o respuesta subóptima a los AEE, de modo
que debe ser prevenida y cuando está asociada a anemia, debe ser tratada con aporte sufi-
ciente de hierro. Cada vez que se presente debe investigarse la posibilidad de pérdidas hemá-
ticas por sangrado, a menudo oculto, ya sea digestivo, ginecológico, o vinculado al
procedimiento de la hemodiálisis.
El Comité de Anemia de la SLANH opina que es necesario que el hierro disponible para la eri-
tropoyesis se encuentre en niveles adecuados, antes y durante el uso de AEE.

RPCA 2.4: VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS DE HIERRO

2.4.1 En pacientes con ERC en etapa 3 a 4 de la clasificación NKF-KDOQI y en pa-


cientes en diálisis peritoneal se recomienda comenzar la administración de Fe
por vía oral.

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La dosis de hierro vía oral oscila entre 100 y 200 mg de Fe elemental por día.
Si aparece intolerancia gastrointestinal al Fe vía oral, o esta vía de administra-
ción resulta incapaz de alcanzar y/o mantener los depósitos en rango adecua-
do, se debe prescribir la vía intravenosa.

(Evidencia B)

2.4.2 En pacientes en hemodiálisis la vía de administración recomendada es la endo-


venosa, especialmente si requieren AEE.

(Evidencia A)

2.4.3 En pacientes en hemodiálisis, el Fe endovenoso debe ser administrado en infu-


sión lenta durante la última hora o las dos últimas horas de la sesión de hemo-
diálisis, si bien ciertas preparaciones de hierro endovenosos admiten
administración más rápida.

(Evidencia C)

2.4.4. En los primeros meses de reposición férrica por vía endovenosa, la dosis puede
oscilar entre 25 y 300 mg de Fe por semana, adecuándola de acuerdo a la situa-
ción clínica de cada paciente. Luego de esa etapa de reposición inicial, la dosis
de mantenimiento suele ser de 25 a 200 mg por mes.

(Evidencia C)

Justificación y comentarios

El Fe via oral es la forma más simple, económica y de menor riesgo de suplementación, aun
cuando la biodisponibilidad del hierro enteral suele estar alterada en el paciente con ERC. La
absorción por vía enteral puede depender también del tipo de sal usada, de su interacción con
alimentos y medicamentos y de los depósitos férricos del organismo.
Múltiples estudios han evaluado la efectividad del aporte de hierro por vía oral en pacientes con
ERC en sus distintas etapas, comparándolo con el aporte por vía intravenosa. Estos estudios
han mostrando frecuentemente resultados discordantes, por lo que individualmente no aportan
evidencia suficiente para definir cuál es la mejor opción en pacientes que no están en hemodiá-
lisis crónica. La revisión de Fishbane así como una reciente revisión sistemática y el meta-análi-
sis de Rozen-Zvi B y cols., apoyan nuestras recomendaciones.19,20 En base al análisis de 13
estudios con grupo control seleccionado al azar, siete de los cuales involucran pacientes en he-
modiálisis y seis se refieren a población con ERC sin tratamiento sustitutivo, se concluye que el
hierro por vía intravenosa es la mejor opción para la población en hemodiálisis. Para los demás,

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la ventaja de la vía endovenosa sobre la vía oral es mínima. Por tanto, la decisión sobre la vía de
suplementación férrica en la población que no está en hemodiálisis deberá considerar esta leve
ventaja sobre la respuesta en el valor de Hb, pero también el riesgo de utilizar en exceso venas
periféricas valiosas como futuro acceso vascular para hemodiálisis, el costo económico, la tole-
rancia a las preparaciones usadas y finalmente, cada respuesta individual.
Diversas preparaciones de Fe pueden ser administradas por vía oral, siendo las más emplea-
das: gluconato ferroso, sulfato ferroso, hierro polisacárido, fumarato ferroso, entre otros.
Las preparaciones de hierro endovenoso disponibles actualmente en Latinoamérica son: hierro
dextrano de alto peso molecular, hierro dextrano de bajo peso molecular, gluconato de hierro y
hierro sacarato. Se diferencian por su formulación, la dosis máxima que puede ser suministrada
en bolo y las reacciones adversas que presentar con su administración.
La dosificación de hierro endovenoso es variable y dependiente de la gravedad de la anemia y
del déficit férrico.
Las Guías NKF-K/DOQI recomiendan prudencia y vigilancia estrecha ante la administración de
hierro dextrano debido al riesgo de desencadenar reacciones anafilácticas graves. Por su par-
te, en Europa, donde se utiliza predominantemente hierro sacarato, se recomienda usar dosis
pequeñas y reiteradas de Fe en perfusión endovenosa lenta, siguiendo cuidadosamente siem-
pre las instrucciones del fabricante.21
La prescripción de dosis elevadas de Fe sacarato en bolo endovenoso suele asociarse a efectos
secundarios, calor, mareos, náuseas e incluso hipotensión severa, por lo que la dosis máxima re-
comendada es de 500 mg en infusión lenta.22 Trabajos recientes han mostrado que el Fe dextra-
no de bajo peso molecular puede ser administrado en bolo en dosis superior a 1,000 mg, sin
evidencia de efectos adversos de importancia.23 No obstante, no recomendamos la prescripción
de dosis elevadas de cualquier Fe endovenoso en breves periodos de tiempo, necesitándose
más estudios, ya que no existe certeza acerca de su toxicidad a corto y largo plazo.

RPCA 2.5: FRECUENCIA DE EXÁMENES DE LABORATORIO

2.5.1 En pacientes con ERC con Hb en rango recomendado, que no reciben AEE,
con ferritina = 100 µg/L e IST > 20%, se debe realizar control de ferrocinética
cada 6 meses.

2.5.2 En pacientes que reciben AEE en fase de corrección, mientras no se obtiene la


Hb deseada, la ferrocinética debe realizarse cada 1 a 3 meses si reciben hierro
endovenoso, pero el control deberá ser más frecuente si no lo reciben.

2.5.3 Una vez logrado el nivel de Hb recomendado, el IST y la ferritina sérica podrán
medirse cada 3-6 meses.

(Evidencia C)

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Justificación y comentarios

La periodicidad del control de la ferrocinética dependerá del contexto clínico de cada paciente,
de su estabilidad, así como de la administración concomitante de AEE.
Por ello se consideran, esquemáticamente, tres situaciones diferentes:

a) El paciente portador de ERC en cualquier etapa de su enfermedad, que no necesita AEE ni


ha evidenciado signos de carencia férrica, se controla dos veces por año.
b) El paciente con ERC tratado con AEE y en la fase de corrección de la anemia, deberá so-
meterse a control de la ferrocinética cada 4 a 12 semanas.
c) El paciente tratado con AEE en la etapa de mantenimiento y con estabilidad de sus cifras de
Hb dentro del rango deseado, pueden someterse a control férrico menos frecuentemente.

Estas recomendaciones no están dirigidas a pacientes que presenten patologías asociadas o


eventos intercurrentes (enfermedades inflamatorias, cirugía del acceso vascular u otras, hemo-
rragia, etc.) que justifiquen una evaluación clínica y paraclínica específica e individualizada.
En la práctica cotidiana e independientemente de estas recomendaciones de práctica clínica,
la frecuencia del estudio de los parámetros férricos debe adecuarse a la evolución de los valo-
res de Hb del paciente. Como ejemplo, el descenso brusco de la Hb en un paciente previamen-
te estable, tratado con AEE o no, sugiere como primera causa, un sangrado reciente y déficit
férrico asociado al mismo. Una cuidadosa anamnesis y el estudio oportuno de la ferrocinética
permiten a menudo confirmar el diagnóstico e instaurar el tratamiento apropiado a cada situa-
ción. Por otra parte, aquellos pacientes con ferritina elevada y/o enfermedad hepática, requeri-
rán una vigilancia más frecuente.
Las determinaciones de ferritina y del IST deberían ser realizadas luego de una a dos semanas
después de la última dosis recibida de hierro endovenoso.21

RPCA 2.6: REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD

El IST no debe ser superior a 50% y la ferritina sérica no debería ser mayor de 800 µg/L, con el
fin de evitar el riesgo de toxicidad por Fe.

(Evidencia C)

Justificación y comentarios

• Hierro vía oral. El uso de Fe vía oral habitualmente no condiciona sobrecarga tisular de Fe,
ya que existen mecanismos fisiológicos que limitan la absorción de este elemento cuando su

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depósito celular es suficiente. Los efectos adversos más frecuentes vinculados al uso de Fe
por esta vía incluyen: constipación, pirosis, diarrea, náusea y dolor abdominal.24
• Hierro endovenoso. Las reacciones adversas asociadas a la administración de Fe por vía
intravenosa pueden ser tempranas o tardías así como leves o graves. Las reacciones agu-
das leves incluyen: exantema cutáneo, hipotensión, náusea, vómito, calambres, dolor toráci-
co, mientras que las reacciones agudas graves pueden ser: choque anafiláctico, síncope,
disnea, cianosis y paro respiratorio. Se han descrito también reacciones tardías tales como
cefalea, mialgias, artralgias y fiebre.

El Fe dextrano de alto peso molecular es el que ha presentado mayor frecuencia de reacciones


anafilácticas. En la primera administración de cualquier tipo de Fe dextrano se recomienda rea-
lizar una prueba de sensibilidad con 25 mg del medicamento administrados lentamente, así
como disponer de equipo y entrenamiento necesario para tratar eventuales complicaciones
graves. No obstante, esta dosis de prueba no asegura que dosis posteriores no puedan desen-
cadenar reacciones severas.14,25
Se ha descrito que puede presentarse toxicidad por hierro con niveles de ferritina superiores a
800 µg/L, ésto asociado a depósitos tisulares y daño celular, aunque un estudio clínico observa-
cional en el que se evaluó a más de 50,000 pacientes en hemodiálisis, mostró que la mayor
mortalidad observada cuando la ferritina es superior a ese valor, estaría asociada a la coexis-
tencia de un síndrome de inflamación-malnutrición.26
La ferroterapia endovenosa ha sido vinculada con la generación de hierro libre, incremento del
stress oxidativo e inflamación. Existen estudios que muestran aumento en el riesgo para infec-
ciones, aunque esos resultados no han sido confirmados. 27 A pesar de la falta de confirmación
definitiva, se sugiere no indicar hierro endovenoso en pacientes con infecciones en curso, es-
pecialmente si son portadores de hepatopatía crónica.

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