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CAPITULO 53
FARMACOS HEMATOPOYETICOS
Robert S. Hillman
El breve lapso de vida de los eritrocitos maduros requiere su reposición continua; un proce
so denominado hematopoyesis. La producción de células nuevas debe tener capacidad de
respuesta a las necesidades basales y a situaciones de incremento de la demanda. Por. ejem
r
plo, la producción de eritrocitos puede variar más de cinco veces en condiciones de anemia
.a
o hipoxia, la de leucocitos aumenta en grado notorio en casos de infección sistémica, y la de
plaquetas puede incrementarse varias veces cuando la destrucción de éstas origina trombo
om
citopenia.
La regulación de la hematopoyesis es compleja y comprende interacciones entre una cé
lula y otra dentro del microambiente de la médula ósea, lo mismo que factores del creci
s.c
miento tanto hematopoyéticos como /infopoyéticos. Se han identificado y caracterizado va
rias de esas glucoproteínas "de tipo hormona ", y la tecnología de DNA recombinante ha
ico
permitido la clonación de sus genes y la producción de proteínas en volúmenes que bastan
para su uso terapéutico. Se están creando aplicaciones clínicas que varían desde el trata
miento de enfermedades hematológicas primarias hasta su uso como medicamentos coad
ed
yuvantes en el tratamiento de infecciones graves y en el de pacientes que reciben quimiote
rapia o trasplante de médula ósea.
sm
En este capítulo se abordan los factores del crecimiento, las vitaminas, los minerales y los
fármacos que afectan la sangre y los órganos que la forman.
w.
ww
l. FACTORES DEL CRECIMIENTO Bradley, Metcalf y otros pusieron en claro la función de los
HEMATOPOYETICO factores del crecimiento en la hematopoyesis utilizando técni
cas de cultivo de médula ósea (Bradley y Metcalf, 1966). Esas
Historia. Los conceptos modernos acerca del crecimiento técnicas pennitieron estudiar la influencia de medios condicio
de las células hematopoyéticas y su diferenciación surgieron a nados obtenidos de diversos tejidos, y aislar factores del creci
partir del decenio de 1950, con el trabajo de Jacobsen, Ford miento individuales (Metcalf, 1985; Moore, 1991). También se
y otros (Jacobsen y col., 1949; Ford y col., 1956). Esos investi han identificado las células blanco de esos factores. La célula
gadores demostraron la participación de células del bazo y la madre pluripotencial da lugar a progenitores comprometidos, que
médula ósea en la restitución del tejido hematopoyético en ani pueden identificarse como unidades fonnadoras de colonias úni
males sometidos a radiación. En 1961 Till Y McCulloch logra cas, y a células cada vez más diferenciadas.
ron mostrar que las células hematopoyéticas individuales po La aparición de un factor del crecimiento circulante, que con
drían formar nódulos hematopoyéticos macroscópicos en los trola la eritropoyesis, se vislumbró por vez primera en experi
bazos de ratones radiados. Su trabajo condujo al concepto de mentos efectuados por Paul Camot en 1906 (Camot y Deflandre,
células madre fonnadoras de colonias. También condujo a la 1906). Este investigador observó incremento del recuento eri
demostración subsecuente de que las células madre presentes trocítico en ratones a los que se había inyectado suero de anima
en la médula ósea humana son pluripotenciales; es decir, dan les anémicos, y postuló la existencia de un factor que él denomi
lugar a granulocitos, monocitos, linfocitos, megacariocitos y eri nó hemapoyetina. Sin embargo, no fue hasta el decenio de 1950
trocitos. cuando Reissmann (1950), Erslev (1953) y Jacobsen y colabo-
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1392 Sección Xli Fármaco.\' con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
radores (1957) definieron el origen y los efectos de la hormona, regular sobre más de una línea de células comprometida.
llamada hoy eritropoyetina. Más tarde se llevaron a cabo estu· Casi todos muestran interacciones sinérgicas con otros fac
dios extensos acerca de esta sustancia en pacientes con anemia tores, asi como "formación de redes", en las cuales la esti
y policitemia, que culminaron en 1977 con la purificación de la mulación de una línea de células por un factor del creci
eritropoyetina a partir de la orina por Miyake y colaboradores.
miento induce la producción de otros factores. Por último,
En la actualidad, el gen que codifica la proteína ha sido objeto
éstos por lo general ejercen efectos en varios puntos del
de clonación y se ha expresado a un nivel alto en un sistema de
células de mamífero (Jacobs y col., 1985; Lin y col., 1985); de
proceso de la proliferación y la diferenciación celulares, y
este modo, se cuenta con una honnona recombinante que es in en la función de células maduras (Metcalf, 1 985). Algu
distinguible de la eritropoyetina urinaria humana. De igual modo, nos de los defectos que se superponen de los factores del
se han aislado DNA complementario y clonas genómicas para crecimiento hematopoyéticos de mayor importancia se ilus
factores estimulantes de colonias de granulocitos, macrófagos tran en la figura 53-1 y se enumeran en el cuadro 53-1.
y, en fecha más reciente, megacariocitos, y se han producido
volúmenes suficientes de factores del crecimiento con actividad
r
biológica para investigación clínica (Kawasaki y col., 1985; Lee ERITROPOYETINA
.a
y col., 1985; Wong y col., 1985; Yang y col., 1986; Lok y col.,
1994; de Sauvage y col., 1994).
Si bien la eritropoyetina no es el único factor del creci
om
miento del cual depende la eritropoyesis, es el regulador
Fisiologia de los factores del crecimiento. La hemato de mayor importancia en la proliferación de progenitores
s.c
poyesis de equilibrio dinámico ("estado estable") compren comprometidos (BFU-E y CFU-E). En su ausencia, siem
de la producción de más de 200 000 millones (2 X 1011) de pre hay anemia grave. La eritropoyesis está controlada por
células sanguíneas cada día. Esta producción se encuentra un sistema de retroalimentación con alta capacidad de res
bajo control delicado, y ante un incremento de la demanda
la tasa puede aumentar varias veces. Los órganos hemato
ico
puesta, en el cual un detector en los riñones percibe cam
bios en el aporte de oxígeno para aumentar la secreción de
poyéticos también se distinguen en que varios tipos de cé eritropoyetina, la cual estimula entonces una expansión
ed
lulas maduras derivan de un número mucho menor de cé rápida de los progenitores eritroides.
lulas madre pluripotenciales que se forman en etapas La eritropoyetina se produce primordialmente en las
sm
tempranas de la vida embrionaria. Esas células madre son células peritubulares de la corteza renal, aunque un pe
capaces tanto de conservar su propio número como de di queño volumen de la proteína se sintetiza también en el
ferenciarse bajo la influencia de factores celulares y hu hígado. El producto de gen primario es una proteína que
te
morales [factor de células madre (SCF), interleucina-3 (IL- contiene 1 93 aminoácidos, de los cuales los primeros 27
3), lL-6, Y factor estimulante de colonias de granulocitos/ se dividen durante la secreción (Jacobs y col., 1985; Lin y
un
macrófagos (GM-CSF)], para producir diversas células col., 1985). La proteína madura final está densamente
hematopoyéticas y linfopoyéticas. glucosilada, y tiene un peso molecular de 30 400. La glu
ap
La diferenciación de células madre también puede des cosilación tiene importancia para prolongar el lapso de vida
cribirse como una serie de pasos que producen las deno de la eritropoyetina en la circulación, pero no para su acti
minadas unidades eritroaceleradoras (BFU), y unidades for vidad biológica. Siempre hay volúmenes de eri!ropoyetina
w.
madoras de colonias (CFU) para cada una de estas líneas susceptibles de medición en el plasma. Ante anemia o hi
de células importantes (Quesenberry y Levit!, 1 979). Si poxemia, la síntesis y secreción renales de eritropoyetina
ww
bien esos progenitores tempranos (BFU y CFU) no son pueden aumentar con rapidez hacia 100 veces o más. La
morfológicamente identificables como precursores de un hormona liberada actúa en las células progenitoras tardías
tipo de célula específico, tienen capacidad de prolifera (CFU-E) para incrementar su supervivencia y maduración
ción y diferenciación adicionales, lo que incrementa su terminal. El asa de retroalimentación puede interrumpirse
número en unas 30 veces. Después se forman colonias de en cualquier punto: por nefropatía; daño estructural de la
células distintas desde el punto de vista morfológico, bajo médula ósea, o deficiencia de hierro, vitaminas o minera
el control de un grupo que se superpone de otros factores les. Un aporte inadecuado de hierro suprimirá la respuesta
del crecimiento (G-CSF, M-CSF, IL- 1 1 , Y eritropoyetina). de la médula ósea en concentraciones aitas de eritropoye
La proliferación y la maduración de la CFU para cada lí tina. En personas con infección o un estado inflamatorio,
nea de células puede amplificar más el producto de célula la secreción de eritropoyetina, la liberación de hierro, y la
madura en otras 30 veces o más, lo que da por resultado la proliferación de precursores eritroides quedan suprimidas
producción de más de 1 000 células maduras por cada cé por citocinas inflamatorias (factor de necrosis'tumoral [tu
lula madre comprometida (Lajtha y col., 1969). mor necrosis factor, TNF], IL-l e interferones a y y).
Diversas células de la médula ósea y de los tejidos peri La eritropoyetina se une a un receptor sobre la superfi
féricos producen factores del crecimiento hematopoyéticos cie de células precursoras eritroides (Youssoufian y col.,
y linfopoyéticos. Dichos factores, que son glucoproteínas, 1 993). Esta proteína parece tener un dominio único que
se muestran activos en concentraciones muy bajas, por lo abarca la membrana (O' Andrea y col., 1 989). Los cam-
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ERITROPOYETINA
: BFU-ElCFU-E ,
GM-CSF IIL-3
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SCF IIL-3
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pluripotenciales : : GM-CSF I G-CSF
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Plaquetas
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Células T •
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IL-1 IIL-2/IL-3/IL-4/IL-6 ----
Megacariocito
-- -------- - -- - -----
,
IL-6/IL·11/TROMBOPOYETINA
m
jg. 53-l. Sitios de acción de/actores del crecimiento hematopoyiricos en la diferenciación y maduración de IlnetlS de cllulas de la médula ósea.
es
Un fondo común autosostenido de células madre de la médula óse¡¡. se diferencia bajo la inOuencia de factores del crecimiento hematopoyéticos
específicos, para formar diversas células hematopoyéticas y Iinfopoyéticas. El factor de células madre (SCF), la interleucina-3 (IL-3), y el factor
t
estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos ( OM-CSF), junto con interacciones entre células de la médula ósea, estimulan a las células
un
madre para formar una serie de unidades foonadoras de brote (BFU) y unidades formadoras de colonias ( CFU): CFU-OEMM, CFU-QM, BFU
Meg, BFU-E y CFU-E (GEMM, granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; GM, granulocitos y macrófagos; Meg, megacariocitos; E,
eritrocitos). Después de proliferación considerable, se estimula una mayor diferenciación mediante interacciones sinérgicas con factores del
ap
crecimiento para cada una de las principales lineas de células: factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de
monocitos/macr6fagos (CSF-l), trombopoyetina y eritropoyetina. Cada uno de esos factores influye también en la proliferación, maduración y.
veces, la función de la línea celular derivada (cuadro 53-1).
w.
a
ww
bios de la fosforilación intracelular se relacionan con acti anémicos en diálisis sugiere que la dosis promedio necesaria
vidad del receptor, pero aún no se comprenden los detalles para conservar el hematócrito entre 30 y 36% es de 75 Ulkg
del proceso de transducci6n de señales. administradas tres veces a la semana. Con todo, algunos enfer
mos requieren una dosis menor que ésta, y otros necesitan dosis
de hasta 200 U/kg tres veces a la semana para conservar el he
A p lica ciones terapéuticas. La eritropoyetina es muy eficaz matócrito por arriba de 30%. Los pacientes con insuficiencia
en el tratamiento de diversas anemias, en especial las relaciona renal progresiva que no requieren diálisis pueden tratarse con
das con respuesta eritropoyética inadecuada. Se utiliza de ma eritropoyetina, sin efectos adversos para la función renal (Esch
nera sistemática en el tratamiento de pacientes con la anemia bach y col., 1 989). La tasa de respuesta es similar a la que se
propia de la nefropatía crónica. El fármaco reduce la necesidad observa en pacientes de diálisis, aunque la dosificación necesa
de transfusiones durante un periodo de semanas, y puede nor ria para sostén puede ser más baja (25 a 50 Ulkg tres veces a la
malizar el hematócrito (Escbbach y col., 1987). La dosis míni semana).
m a eficaz es de 1 5 a 50 Ulkg de peso corporal, administrada tres La eritropoyetina ha recibido aprobación para el tratamiento
veces a la semana. Una dosis de 50 a 150 U/kg. por vía intrave de pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida
nosa o subcutánea tres veces a la semana, noonalizará el hema (SIDA) sometidos a tratamiento con zidovudina (AZT; Fischl y
t6crito en pacientes anéfricos en el curso de tres a cuatro meses col., 1990). En general, los pacientes con SIDA que tienen con
(Eschbach y col., 1 987). Experiencia subsecuente con pacientes centraciones séricas basales altas de eritropoyetina no muestran
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1394 SccCllin . \11 F,inllUcos COII l/('ciril/ CIl/O slIngre .1' !os álgal1o� hCII/l/{ojJo.\'t'tu·(),\
ERITROPOYETINA (EPO)
•
Estimula la proliferación y maduración de progenitores eritroides comprometidos para aumentar
la producción de eritrocitos
r
Tiene muchas funciones inmunitarias. entre ellas estimulación del crecimiento de células
.a
cebadas B y células T
La IL-6 estimula la proliferación de las células del mie!oma humano
om
La IL-6 y la IL- l l estimulan a la BFU-Meg para aumentar la producción de plaquetas
IL-5
•
Controla la supervivencia y la diferenciación de eosinófilos
s.c
IL-1, IL-2, IL-4,IL-5, IL-7, IL-12
•
Estimulan el crecimiento y la función de células T, células B. células NK y monocitos
Coestimulan a células B, T Y LAK
•
IL-8,IL-10
ico
• Tienen muchas actividades inmunitarias. que comprenden las funciones de las células B y T
ed
•
La IL-8 actúa como un factor quimiotáctico para basófilos y neutrófilos
•
Aumenta las actividades fagocíticas y citotóxicas de neutrófilos
médula ósea
BFU. unidad formadora de brotes; CFU, unidad formadora de colonias; E, eritrocito; G, granulocito; M,
macrófago; Meg, megacariocito; células NK, células asesinas naturales; células LAK, células asesinas activa
das por Iinfocina.
respuesta al tratamiento con esta última. La eritropoyetina tam suficientes progenitores eritroides comprometidos para respon
bién permite aminorar la anemia relacionada con quimioterapia der al fármaco. Los pacientes con anemia aplásica" o mielodis
contra cáncer. En estas circunstancias. es necesario administrar plasia grave por lo general no mostrarán respuesta a la eritropo
el fármaco sólo cuando el efecto supresor de la médula ósea por yetina.
la quimioterapia es operante. A veces, la eritropoyetina puede Este factor puede utilizarse en individuos programados para
ser eficaz en el tratamiento de sujetos con un trastorno hemato intervención quirúrgica electiva. a fin de disminuir la necesidad
poyético primario. Los resultados dependerán de la presencia de de transfusiones. La administración preoperatoria de er itr o-
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Capítl/lo 53 Fármacos hellwropuyl:fico.\ 1395
poyetina para aumentar la producción de eritrocitos permite mentos de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial
el almacenamiento de volúmenes mayores de sangre para trans cuando el hematócrito aumenta con rapidez. Esta complicación
fusión autóloga (Goodnough y col., 1989). También puede puede evitarse con el uso de dosis rnás bajas de eritropoyetina,
administrarse durante el perioperatorio para conservar una cifra para incrementar el hematócrito de Un modo más gradual, y dar
más alta de producción de eritrocitos durante eJ PDsoperatorio tjempo a que ocurra adaptación fisioJógka a] incremento de la
inmediato. Por último, Se ha demostrado eficacia de la eritro masa eritrocítica. Resulta esencial la vigilancia estrecha de la
poyetina en el tratamiento de la anemia relacionada con pre presión arterial durante todo el tratamiento. Puede ser necesario
madurez. titular la dosis de epoetín a, y ajustar el tratamiento antihiper
La eritropoyetina humana recombinante está disponible como tensor del enfermo. A medida que ,el hematócrito mejora en pa�
epoetina (EPOGEN, PROCRIT) para inyección intravenosa o sub� cientes en diálisis, la eficacia de esta última puede disminuir, y
cutánea. Cuando se aplica por vía intravenosa, el epoetín a se hay incremento de la tendencia a la coagulación en el aparato
depura del plasma con una vida media de unas 10 h. Después de para diálisis y en el acceso vascular. Esto puede requerir ajuste
inyección subcutánea, se obtienen concentraciones plasmáticas cuidadoso de la heparinización durante la diálisis. La hiperten
máximas en el transcurso de cinco a 24 h. Aun así, el fármaco no si6n, las crisis convulsivas y la hipercoagulabilidad no han sido
necesita administrarse más de tres veces a la semana para alcan� problemas importantes cuando se utiliza epoetín a en otras si�
r
zar respuesta adecuada. La dosis inicial recomendada es de50 a tuaciones clínicas.
.a
100 Ulkg tres veces a la semana en pacientes con insuficiencia
renal crónica. Es necesario tener cuidado de titular la dosis para
om
evitar un incremento excesivamente rápido del hematócrito en
FACTORES DEL CRECIMIENTO
etapas tempranas del tratamiento, o un aumento del hematócrito
MIELOIDES
hasta cifras de más de 36% durante tratamiento de sostén. El
s.c
hematócrito se cuantificará al menos una vez a la semana para
medir la respuesta inicial. Un incremento de más de cuatro pun� Son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la di
tos porccntuaJes en unperiodo de dos semanas exige reducción ferenciación de una o más líneas de células mieloides. Tam
de la dosis. Una vez que el hematócrito excede de 30%, se debe
reducir la dosificación semanal, y vigilar el hematocrito a inter
ico
bién aumentan la función de granulocitos y monocitos
maduros. Se han producido formas recombinantes de Va
valos regulares. rios de los factores del crecimiento, entre ellos GM-CSF
ed
La respuesta inicial al epoetín a puede retrasarse dos a seis (Lee y col., 1985), G-CSF (Wong y col., 1985), IL-3 (Yang
semanas en algunos enfermos. Si el hemat6crito no aumenta en y col., 1986), M-CSF o CSF-I (Kawasaki y col., 1985),
al menos cinco puntos porcentuales después de dos meses de
sm
hierro, puesto que la tasa de producción de eritrocitos se corre 1991) es una proteína de fusión de GM-CSF e IL-3 COn
laciona con el aporte de este metal a la médula eritroide. Los potencial de factor del crecimiento para líneas de células
un
individuos con insuficiencia renal crónica y reservas altas de mieloides y megacariocitos (cuadro 53-1).
hierro muestran respuesta predecible al epoetín a; la respuesta Los factores del crecimiento mieloides se producen de
ap
está disminuida en sujetos con reservas reducida s de hierro o manera natural en diversas células, entre ellas fibrobla�
deficiencia de dicho elemento. En este último caso puede reque� tos, células endoteliales, macrófagos y cé l ulas T (fig.
rirse administrar complementos por vía oral. Es posible que se 53-2). Son activos en concentraciones en extremo bajas.
w.
necesite inyección de hierro dextrán, puesto que el hierro por El GM-CSF tiene capacidad para estimular la prolifera
vía oral puede no satisfacer por sí solo las necesidades de la
ción, diferenciación y función de diversas líneas de célu
ww
1396 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos henwtopoyéticos
r
sargramostim se administra a diario durante el periodo de neu
.a
tropenia máxima hasta que se observa incremento sostenido del
Fig. 53-2. Interacciones entre citocina y célula.
recuento de granulocitos. L a biometría hemática frecuente re
om
Los macrófagos, las células r, las células B y las células madre de la sulta esencial para evitar un incremento excesivo del recuento
médula ósea interactúan por medio de varias citocinas (lL [interleu de granulocitos. Es posible incrementar la dosis si el paciente no
cinas]·I, IL-2, IL-3, IlA, IFN [interferón]·y, GM·CSF y G·CSF) en muestra respuesta después de siete a 14 días de tratamiento. Con
s.c
respuesta a la exposición a bacterias o a un antígeno extraño. Véan todo, las dosis más altas se relacionan con efectos adversos más
se, en el cuadro 53-1, las actividades funcionales de esas diversas
pronunciados, entre ellos dolor óseo, malestar general, síntomas
citocinas.
parecidos a los de gripe, fiebre, diarrea, disnea y exantema.
ico Los pacientes pueden ser en extremo sensibles al GM-CSF, con
una reacción aguda a la primera dosis, que se caracteriza por
rubor, hipotensión, náusea, vómito y disnea, con disminución
otras líneas de células. El G-CSF aumenta las actividades
ed
de la saturación arterial de oxígeno por secuestro de granuloci
fagocítica y citotóxica de los neutrófílos. Al contrario del tos en la circulación pulmonar. Con la administración prolonga
GM·CSF, el G·CSF tiene poco efecto en los monocitos, da, pocos pacientes pueden presentar un síndrome de escape
m
macrófagos y eosinófílos. capilar, con edema periférico y derrames tanto pleurales como
pericárdicos.
es
(sargramostim) es una glucoproteína de 127 aminoácidos El G·CSF recombinante (filgrastim) es una glucoproteína
un
producida en levaduras. Salvo por una leucina sustitutiva de 1 75 aminoácidos producida en Eseheriehia eolio Al con
en la posición 23, y cifras variables de glucosilación, es trario del G-CSF natural, no está glucosilado y porta una
ap
idéntico al GM-CSF endógeno. Si bien el sargramostim, al metionina N-terminal adicional. El principal efecto del
igual que el GM-CSF natural, tiene una amplia gama de filgrastim es la estimulación de las CFU-G para incremen
w.
actividades en células en cultivo, su efecto terapéutico pri tar la producción de neutrófilos (fig. 53-1). También au
mario es la estimulación de la mielopoyesis. La aplicación menta las funciones fagocítica y citotóxica de los neutró·
clinica inicial del sargramostim fue en pacientes someti filos.
ww
dos a trasplante autólogo de médula Ósea. Al acortar la Se ha demostrado eficacia del filgrastim en el tratamiento
duración de la neutropenia, se redujo mucho la morbilidad de neutropenia grave consecutiva a trasplante autólogo de
por el trasplante, sin cambio de la supervivencia a largo médula ósea y quimioterapia en dosis altas (Lieschke y
plazo o el riesgo de inducir una recidiva temprana del pro Burgess, 1992).AI igual que el GM·CSF, el filgrastim acor·
ceso maligno (Brand y col., 1988; Rabinowe y col., 1993). ta el periodo de neutropenia grave y reduce la morbilidad
Está menos clara la función del tratamiento con GM·CSF aunada a infecciones bacterianas y micóticas. Cuando se
ante trasplame alogénico (homólogo). El efecto del factor usa como parte de un régimen de quimioterapia intensivo,
del crecimiento sobre la recuperación de neutrófílos es puede disminuir la frecuencia tanto de hospitalización por
menos pronunciado en quienes reciben tratamiento profi· neutropenia febril, como las interrupciones del protocolo
láctico para enfermedad de injerto contra huésped (EICH), de quimioterapia. También se ha probado que el G·CSF es
y los estudios no han logrado mostrar un efecto importan· eficaz en el tratamiento de neutropenias congénitas grao
te sobre la morbilidad por trasplante, la supervivencia a ves. En pacientes con neutropenia cíclica, el tratamiento
l ar go plazo, la aparición de E1CH, o recidiva de enferme con G·CSF, si bien no elimina el ciclo de neutropenia, au·
dad. No obstante, puede mejorar la supervivencia en re· mentará la concentración de neutrófilos y acortará lo sufi
ceptores de trasplante que muestran fracaso temprano del ciente la duración del ciclo como para prevenir infeccio
injerto (Nemunaitis y col., 1990). Se ha utilizado sargra- nes bacterianas recurrentes (Hammond y col., 1989). El
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCapítulo 53 Fármacos hematopovéticos 1397
tratamiento con filgrastim puede mejorar los recuentos de hematológicas malignas y anemia aplásica. Un régimen
neutrófilos en algunos pacientes c on mielodisplasia o daño de GM-CSF o G-CSF como parte del tratamiento de la
de la médula ósea (anemia aplásica moderadamente grave leucemia puede incrementar la destrucción de células, al
o infiltracióll tumoral de la médula ósea). También es po impulsarlas hacia la fase S del ciclo celular, en la cual ocu
sible revertir parcial o totalmente la neutropenia de pa rre replicación del DNA. Al mismo tiempo, el tratamiento
cientes con SIDA que reciben zidovudina. con factores del crecimiento puede aumentar la tasa de
recidivas al estimular células precursoras malignas. En
El filgrastim (NEUPOGEN) se administra en inyección subcu pacientes con daño grave de la médula ósea, las combina
tánea o por vía intravenosa rápida,1 a 20 I'glkgldía. La dosis ciones de factores del crecimiento, incluso G-CSF, GM
inicial común en sujetos que reciben quimioterapia mielosu CSF, SCF e IL-3, pueden ser más eficaces que la terapéu
presora es de S I'glkg/día. La distribución y la tasa de depu
tica con un solo factor del crecimiento. Estudios clínicos
ración desde el plasma (vida media de 3.5 h) son similares para
acerca de la PIXY321, una proteína de fusión del GM
ambas vías de administración. Es posible utilizar administración
CSF y la JL-3, han m ostrado un efecto en la producción de
intravenosa lenta y continua durante 24 h, para producir una con
centración sérica de equilibrio dinámico del factor del crecimien
neutrófilos comparable al del GM-CSF, junto con recu
peración más rápida de la producción de plaquetas. Aún
r
to. Al igual que COn el tratamiento con GM-CSF, el filgrastim
.a
adminIstrado a diario después de trasplante de médula ósea o así, la eficacia terapéutica un poco mayor de la PIXY32l
quimioterapia intensiva aumentará la producción de granuloci puede relacionarse con mayor incidencia de efectos ad
om
tos y acortará el periodo de neutropenia grave. Es necesario versos.
hacer biometrÍa hemática frecuente para evaluar la eficacia del Falta todavía derrnir las participaciones terapéuticas de
tratamiento. Puede requerirse ajuste de la dosificación con base otros factores del crecimiento. El M-CSF puede influir en
s.c
en la respuesta de granulocitos, y la duración del tratamiento la estimulación de la producción de monocitos y macrófa
dependerá de la aplicación específica. En personas con trasplan
gos, aunque con efectos adversos importantes, entre ellos
te de médula ósea y quimioterapia intensiva, puede requerirse
esplenomegalia y trombocitopenia. Debido a su efecto pri
ico
administración diaria continua durante 14 a 21 dias o más, para
mario sobre precursores primitivos de la médula ósea, la
cDrregir la neutropenia. Con quimioterapia menos intensiva, es
posible que se requieran menos de siete días de tratamiento. IL-3 puede usarse en combinación con GM-CSF y G-CSF.
ed
En pacientes con SIDA que reciben zidovudina o sujetos con Se ha demostrado que la administración de IL-3, seguida
neutropenia cíclica, a menudo se requerirá tratamiento crónico de GM-CSF, proporciona una mayor respuesta de neutró
con G-CSF. filos que el GM-CSF solo (Ganser y col., 1 992). Esta com
sm
Las reacciones adversas al filgrastim comprenden dolor óseo binación también puede ser más eficaz para favorecer la
leve a moderado en quiet\es reciben dosis altas durante un perio liberación de células madre CD34+ de la médula ósea en
do prolongado, reacciones cutáneas locales después de la inyec pacientes en quienes se realiza féresis de células madre.
te
ción subcutánea y� rara vez, una vasculitis necrosante cutánea. Es necesario estudiar el SCF, así como la IL-l, IL-6, IL-9
Los individuos con antecedente de hipersensibilidad a proteínas
e IL-l l , solos y en combinaciones, así como con GM-CSF
un
se suspende el tratamiento. Se ha observado esplenomegalia leve que el CSF-l se utilice en el futuro en algunas formas de
a moderada en pa<:;ientes en tratamiento a largo plazo. osteopetrosis, y puede usarse el GM-CSF en caso de
ww
proteinosis alveolar.
Se están investigando varias otras aplicaciones clínicas del
GM-CSF y del G-eSF. Ambos factores del crecimiento Trombopoyetina. La clonación y expresión recientes de
aumentarán el número de células progenitoras de la mé una trombopoyetina humana reco mbinante, una citocina
dula ósea en la circulación. Esto es beneficioso cuando se que estimula de manera selectiva la megacariocitopoyesis,
prepara a los enfermos para féresis de células madre. Se es otro punto de referencia importante en la investigación
encuentran en proceso estudios clínicos que incorporan de las aplicaciones terapéuticas de los factores del creci
este último procedimiento como parte del trasplante de miento hematopoyéticos (Lok y col., 1994, de Sauvage y
médula ósea. La administración postrasplante de células col., 1994, Kaushansky y col., 1994). Si estudios clínicos
madre recolectadas, junto con G-CSF o GM-CSF puede futuros cumplen la promesa temprana de la capacidad de
reducir la gravedad de la neutropenia postrasplante. En el mostrada de esta nueva citosina para aumentar Con rapi
futuro, quizá sea posible efectuar trasplantes autólogos con dez el recuento de plaquetas en animales, el uso combina
el empleo de sólo las células madre reunidas mediante do de trombopoyetina con C-CSF o GM-CSF junto con
féresis. eritropoyetina, tendrá gran impacto en el tratamiento de
Aún se requiere investigar la función de los factores del enfermedades hematológicas primarias, y la anemia, neu
crecimiento mieloide en el tratamiento de enfermedades tropenia y trombocitopenia relacionadas con quimiotera-
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1398 Sección XIl Fármacos CO// acci/m en la sangre)' los órganos hematopoyeticos
pia en dosis altas. La disponibilidad de trombopoyetina taron dudas acerca de este método sencillo para el tratamiento
debe ayudar a aliviar la trombocitopenia grave y reducir de la clorosis. La dosis de hierro empleada era mínima, y la
la necesidad de múltiples transfusiones de plaquetas, que ineficacia resultante desacreditó el tratamiento. No fue hasta los
en la actualidad son las principales limitaciones de mu decenios tercero y cuarto del presente siglo, a través de los es
fuerzos de Faber y Gram, Bloomlield, Heath y colaboradores,
chos regímenes de quimioterapia.
así como de Reimann y colaboradores, cuando debieron reapren
derse las enseñanzas de los antecesores.
Durante el último medio siglo se han dilucidado muchos as
11. FARMACOS EFICACES EN LA ANEMIA
pectos del metabolismo del hierro en seres humanos. En 1937,
POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y McCance y Widdowson emitieron informes acerca del balance
OTRAS ANEMIAS HIPOCROMICAS de hierro que sugirieron absorción y excreción diarias limitadas
del elemento. Al mismo tiempo, Heilmeyer y Plotner (1937)
HIERRO Y SALES DEL HIERRO midieron la concentración plasmática del metal, y postularon su
función en el transporte. En 1947 LaureU presentó información
La deficiencia de hierro, o ferropenia, es la causa más fre similar acerca de la proteína de transporte de hierro plasmático,
r
cuente de anemia nutricional en seres humanos. Cuando a la cual denominó transferrina. Hahn y colaboradores (1943)
.a
la deficiencia es grave, se produce una anemia microcítica, introdujeron el uso de isótopos radiactivos de hierro como mé
hipocrómica, característica. No obstante, el impacto de la todo de cuantificar la absorción, y demostraron la capacidad de
om
la mucosa intestinal para regular esta función. Durante el dece
deficiencia de hierro no se limita al eritrón (Dallman, 1982).
nio siguiente, Huff y colaboradores (1950) emprendieron estu
El hierro también es un componente esencial de la mio
dios isotópicos acerca del intercambio interno de hierro. Tam
globina, de enzimas del hem como los citocromos, la
s.c
bién se crearon mediciones clínicas prácticas del grado de
catalasa y la peroxidasa, y de enzimas metaloflavoproteí saturación de la transferrina y de la protoporfirina eritrocítica,
nas, entre ellas xantina oxidasa y la enzima mitocondrial para permitir la detección de eritropoyesis con deficiencia de
ico
a-glicerofosfato oxidasa. La deficiencia de hierro puede hierro, si bien la cuantificación del metal en la ferrltina plasmá
afectar el metabolismo en los músculos, independiente tica y en la médula ósea puede revelar el estado de las reservas
mente del efecto de la anemia en el aporte de oxígeno. corporales (Bothwell y col., 1979).
ed
Martínez-Torres y col., 1984). El conocimiento de la fun traen este elemento del entorno. Casi todos los mamíferos tie
ción omnipresente del hierro ha estimulado considerable nen pocas dificultades para obtener hierro, dada su amplia in
pu
interés por la detección temprana y precisa de la deficien gestión, y quizá una mayor eficiencia de su absorción. No
cia de hierro y su prevención. obstante, los seres humanos parecen ser una excepción. Aun cuan
.a
toda la Edad Media y el Renacimiento, aunque con poco cono metal ingerido es limitada.
cimiento de causa. Si bien durante el siglo XVI empezó a recono
ww
Cuadro 53-2. Contenido corporal de hierro corporal) (Finch y Huebers, 1982) La principal circula
..
r
.a
ferritina agregada, denominada hemosiderína y visible al lante. Cuando hay anormalidades de la maduración de eri
microscopio óptico, constituye cerca de 33% de las reser trocitos, la porción predominante de hierro asimilada por
om
vas normales, fracción que aumenta conforme lo hacen la médula ósea eritroide puede localizarse con rapidez en
las reservas. Los dos sitios predominantes de almacena las células reticuloendoteliales conforme los precursores
miento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los defectuosos de eritrocitos se desintegran; es lo que Se de
s.c
hepatocitos, aunque también hay cierto almacenamiento nomina eritropoyesis ineficaz. Con la aplasia eritrocítica,
en el músculo (Bothwell y col., 1979). la tasa de recambio de hierro en el plasma puede estar re
ico
El intercambio interno de hierro se logra mediante la ducida hasta 50% o más; en esas circunstancias todo el
proteína plasmática transferrina (Aisen y Brown, 1977). hierro va al hepatocito para almacenamiento.
Esta ,8¡-glucoproteína tiene peso molecular de alrededor La característica más notoria del metabolismo del hie
ed
de 76 000, Y dos sitios de unión para hierro férrico. El hie rro es el grado en que se conservan las reservas corpora
rro se libera de la transferrina para ocupar sitios intracelu les. Los varones normales sólo pierden \0% del total al
lares por medio de receptores de transferrina específicos
m
se disocia después, de una manera dependiente del pH, en cerca de 6 mg/1 000 kcal
un compartimiento vesicular intracelular acídico (los endo
pu
año, es decir, cerca de 1 mgldía. Hasta 66% de este hierro eritropoyesis bajo el control general de un gen que está en
se excreta a partir del tubo digestivo como eritrocitos ex el cromosoma 6 (Peters y col., 1993). La absorción nor
travasados, hierro en la bilis, y hierro en células de muco mal es de cerca de 1 mgldía en varones adultos, y de l A
sa exfoliadas. El otro 34% se explica por pequeños volú mgldía e n mujeres adultas. Ocurre incremento de la capta
menes de hierro en la piel descamada y en la orina. Las ción y del aporte de hierro hacia la circulación cuando su
pérdidas fisiológicas de hierro en varones varían mucho, ingestión es deficiente, se agotan sus reservas, o la eritro
desde 0.5mg en el individuo con deficiencia de hierro hasta poyesis está aumentada. Con todo, en situaciones norma
1.5 a 2 mgldía cuando el mineral se consume en exceso. les, lo más que puede absorberse son 3 a 4 mg de hierro en
En mujeres sobrevienen pérdidas adicionales debido a la la dieta.
m¡rlstruación. Si bien la pérdida promedio �n mujeres que
menstruan es de alrededor de 0.5 mg al dla, 1 0% de las Necesidad diaria y disponibilidad de hierro en la
mujeres normales en edad fértil pierden más de 2 mg al dieta. La ración necesaria de este elemento está deter
día. El embarazo impone una necesidad aún mayor del minada por las pérdidas fisiológicas obligatorias, y las ne
metal (cuadro 53-3). Otras causas de pérdida de hierro son cesidades impuestas por el crecimiento. De este modo, los
r
la donación de sangre, el uso de antiinflamatorios que ori varones adultos requieren sólo 13 Ilglkg/día (cerca de
.a
ginan hemorragia de la mucosa gástrica, y enfermedad 1 mg), si bien las mujeres que menstruan requieren alrede
gastrointestinal con hemorragia concomitante. Son mucho dor de 211lglkgldía (cerca de l A mg). Durante los últimos
om
más raras la hemosiderinuria que aparece luego de hemó dos trimestres del embarazo, la ración diaria recomendada
lisis intravascular, y la siderosis pulmonar, en la cual el aumenta a cerca de 80 Ilglkg (5 a 6 mg), y el lactante tiene
hierro se deposita en los pulmones y deja de estar disponi necesidades similares debido a su crecimiento rápido. Esas
s.c
ble para el resto del organismo. cantidades requeridas (cuadro 53-4) deben considerarse
Lo limitado de las pérdidas fisiológicas de hierro subra en el contexto del volumen de hierro en la dieta disponible
ico
ya la primordial importancia de la absorción como factor para absorción.
determinante del contenido corporal. Lamentablemente, la En países industrializados la dieta contiene típicamente
naturaleza bioquímica del proceso de absorción se entien alrededor de 6 mg de hierro por 1 000 kcal; por tanto, la
ed
de apenas en términos generales. Después de la acidifica ingestión diaria promedio de varones adultos es de 12 a 20
ción y digestión parcial de los alimentos en el estómago, mg, y de mujeres adultas de 8 a 15 mg. Son alimentos con
m
su contenido del metal se presenta a la mucosa intestinal alto contenido del mineral (más de 5 mgllOO g) algunas
en la forma de hierro inorgánico o hierro hem. Esas frac vísceras (p. ej., hígado y corazón), la levadura de cerve
es
ciones son captadas por las células de absorción del duo za, el germen de trigo, la yema de huevo, las ostras y al
deno y la parte alta del intestino delgado, y el hierro se gunas frutas y leguminosas secas (habas, frijoles); tienen
nt
transporta de manera directa hacia el plasma o se almace bajo contenido de hierro (menos de 1 mgl 100 g) la leche
na como ferritina en las mucosas. La absorción parece es y productos lácteos, así como la mayor parte de los ve
pu
tar regulada por un solo factor de transcripción hematopo getales no verdes. El contenido de este metal en los ali
yético (NF-E,), que enlaza el transporte intestinal con la mentos depende también de su preparación, puesto que
.a
Lactante 67 33 a 66 0.5 a l
Niño 22 48 a 96 2a4
Adulto (mujer) 21 18 a 36 1 a2
r
.a
om
mular la producción de ácido gástrico, es posible que tam seguro; la diferencia entre el aporte en la dieta y las racio
bién participe algún otro efecto, todavía no identificado. nes necesarias se refleja en el volumen de las reservas de
Una u otra de estas sustancias puede aumentar la disponi este elemento. Estas últimas serán bajas o nulas cuando el
s.c
bilidad varias veces. De este modo, las valoraciones del balance de hierro sea precario, y altas cuando sea favora
hierro en la dieta deben incluir no sólo el volumen ingeri ble (cuadro 53-2). De este modo, en lactantes mayores de
do, sino también una estimación de su disponibilidad con tres meses, y en embarazadas que han superado el primer
ico
base en la ingestión de sustancias que aumentan o inhiben trimestre, las reservas de hierro son insignificantes. Las
su absorción y las reservas del metal (fig. 53-4; Monsen y reservas de hierro en mujeres que menstruan son cerca de
col., 1 978). 33% de las que se encuentran en varones adultos, lo que
ed
En el cuadro 53-4· se comparan las raciones necesarias indica el grado en que la pérdida diaria promedio adicional
con la cantidad de hierro disponible en la dieta. Resulta de unos 0.5 mg de hierro afecta el balance de este com
m
bién tienen riesgo, si bien el balance de hierro en varones Deficiencia de hierro. La prevalencia de anemia ferro
adultos y mujeres que no menstruan es razonablemente pénica depende del nivel económico de la población, y de
nt
*'
w-
o ;:¡ 1 5
(Cook y col., 1 986). Se ha alcanzado mejor balance de
ww
1402 Secci/m XII Fármacos COI! acciol/ el! la sangre y los órganos helllolopoyélicos
a agotamiento de las reservas (Hillman y Finch, 1 99 1). Un ba ratorio, como cuantificación de la saturación de transferrina, pro
lance negativo origina primero reducción de las reservas y, cpn toporfirina eritrocítica y ferritina plasmática, para distinguir en
el tiempo, un decremento paralelo del hierro en los eritrocitos y tre la ferropenia y otras causas de microcitosis. Estas medicio
las enzimas relacionadas con el metal (fig. 53-5). En adultos, el nes son de especial utilidad cuando los eritrocitos circulantes
agotamiento de las reservas puede expresarse por valores de fe todavía no son microcíticos debido a la naturaleza reciente de la
rritina plasmática de menos de 1 2f.ig/L, y por la falta de hemosi pérdida de sangre, pero el aporte de hierro está limitando la eritro
derina reticuloendotelial en el material aspirado de médula ósea. poyesis. Es más dificil distinguir entre la ferropenia verdadera y
La critropoyesis con deficiencia de hierro, definida como aporte la eritropoyesis con deficiencia de hierro debida a inflamación.
subóptimo de hierro al eritrón, se identifica por saturación dis En esta última situación, las reservas de hierro en realidad están
minuida de transferrina a menos de 1 6% o por un incremento aumentadas, pero está bloqueada la liberación del metal de las
anormal de la protoporfirina eritrocítica. La anemia ferropénica células reticuloendoteliales; la concentración plasmática de hie
se relaciona con decremento identificable de la concentración rro está disminuida, y su aporte a la médula ósea eritroide se
de hemoglobina en la sangre. Sin embargo, la variación fisioló torna insuficiente. En estas circunstancias, el aumento de las
gica de las cifras de hemoglobina es tan grande, que sólo 50% reservas puede demostrarse de manera directa mediante examen
r
de los individuos con eritropoyesis ferropénica se identifican con de material aspirado de la médula ósea, o deducirse de la cuan
.a
base en la anemia (Cook y col., 1976). Además, durante la lac tificación de una concentración alta de ferritina en el plasma
tancia y la niñez los valores "normales" de hemoglobina y hie (Lipschitz y col., 1974).
om
rro difieren, a causa del aporte más restringido del metal en pre
escolares (Daliman y col., 1980).
La importancia de la deficiencia leve de hierro radica más en Tratamiento de la deficiencia de hierro
s.c
la identificación de la causa fundamental de la deficiencia que
en cualquier síntoma relacionado con el estado deficiente. Dada Principios terapéuticos generales. La respuesta de la
la frecuencia de la ferropenia durante la lactancia y en la mujer anemia ferropénica al tratamiento depende de varios fac
menstruante O la embarazada, la necesidad de una valoración
exhaustiva en esos casos suele estar determinada por la grave
ico tores, entre ellos la causa y gravedad de la deficiencia, la
presencia de otras enfermedades complicantes, y la capa
dad de la anemia. No obstante, la deficiencia de hierro en varo
cidad del enfermo para tolerar el hierro medicinal y absor
ed
nes o mujeres posmenopáusicas exige la búsqueda de un sitio de
hemorragia. berlo. El tratamiento eficaz va seguido de incremento de
Aun cuando la anemia microcítica es el indicador más fre la tasa de producción de eritrocitos. La magnitud del in
m
cuente de la deficiencia de hierro, se requieren pruebas de labo- cremento es proporcional a la gravedad de la anemia y la
est
un
Reservas de hierro
w.
Hierro en el eritrón
ww
. 3+ o o
Transferrina 330 ± 30 390 410
mi (mM) (59 ± 5) 1701 1731
Ferritina 100 ± 60 <10
1 1 5 ± 50 <40
(21 ± 9) ( <7)
Sideroblastos, % 40 a 60 40 a 60 <10
Pig. 53-5. Cambios secuenciale�· (de izquierda a derecha) en la aparición de deficiencia de hierro en adultos.
Los rectángulos encierran resultados anormales de pruebas. Fe médula ósea RE, hemosiderina reticuloendotclia!; E, eritrocitos. (Tomado de
Hillman y Finch, 1991, según modificaciones de Bothwell y Finch, 1962. Cortesía de F. Á. Davis Co.)
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cantidad de hierro que queda a disposición de la médula hemoglobina debe considerarse como una respuesta positiva,
ósea. Los estudios efectuados por HiIlman y Henderson siempre y cuando ningún otro cambio en el estado clínico pueda
(1969) dan cierta idea de la importancia de la relación en- explicar la mejoría. También se supone que el enfermo no habrá
,
tre el aporte de hierro y la producción de la médula ósea. recibido transfusión durante ese periodo.
Si la respuesta al hierro por vía oral resulta inadecuada, es
Al realizar flebotomías en sujetos normales, la eritropoyesis
necesario reconsiderar el diagnóstico. Se llevará a cabo una va
se redujo a menos de 33% de la tasa normal cuando la
loración de laboratorio completa. y han de valorarse factores
concentración plasmática de hierro era de menos de 12.5 como la presencia de una enfennedad inflamatoria concurrente
11M (70 ,ug/dl). Por 10 contrario, la producción aumentó a o apego inadecuado a la prescripción. Resulta evidente que debe
más de tres veces la tasa basal cuando la concentración buscarse alguna causa de hemorragia continua. Cuando no se
plasmática del metal fue de 1 3.4 a 26.9 ,uM (75 Y l 50 ,ug/ encuentre otra explicación. deberá considerarse una valoración
di). Las tasas más altas de eritropoyesis ocurrieron en per de la capacidad del paciente para absorber el hierro por vía oral.
sonas con incremento de la destrucción de eritrocitos y Si no ocurre respuesta favorable, no se justifica prolongar tres o
concentraciones altas de hierro en el plasma; esta situa cuatro semanas más el tratamiento.
ción se observa en pacientes con eritropoyesis ineficaz o Una vez que se demuestre respuesta a la administración oral,
r
cuando está ocurriendo hemólisis de eritrocitos maduros. el tratamiento deberá continuar hasta que la hemoglobina se
.a
normalice. Puede extenderse cuando sea deseable establecer re
La magnitud de la respuesta de la médula ósea también
servas del metal, 10 cual, sin embargo, puede requerir un perio
om
es un reflejo de la gravedad de la anemia y, por inferencia,
do considerable, puesto que la tasa de absorción de hierro por el
del grado de estimulación de precursores de la médula ósea intestino disminuirá mucho confonne se reconstituyen las reser
por la eritropoyetina. Esto presupone, por supuesto, que la vas del elemento. El uso profiláctico de hierro por vía oral se
s.c
médula ósea tiene capacidad de respuesta normal. Una reservará para pacientes de alto riesgo, entre ellos embarazadas,
enfermedad intrínseca de la médula ósea o, con mayor fre mujeres con pérdida excesiva de sangre menstrual, y lactantes.
cuencia, una enfermedad complicante (como ·un trastorno Los complementos de hierro pueden ser útiles para lactantes en
ico
inflamatorio) pueden disminuir la reacción al tratamiento. crecimiento rápido que llevan dietas subestándar, y para adultos
La hemorragia continua también interferirá con la respuesta con una causa identificada de pérdida crónica de sangre. Salvo
en cuanto a hemoglobina, aunque los reticulocitos prolife en lactantes, en quienes se utilizan de manera sistemática fór
ed
no delgado regula su absorción y puede limitar su entrada Tratamiento con hierro por vía oral. El sulfato ferroso
al torrente sanguíneo. Este fenómeno impone un máximo por vía oral, el más económico de los preparados de hie
nt
a la cantidad del metal que puede suministrarse por vía rro, es el más adecuado para tratar la deficiencia de dicho
oral. En presencia de anemia moderada, las dosis orales elemento (eallender, 1 974; BothweU y col., 1979). Las
pu
máximas proporcionarán 40 a 60 mg/día de hierro a la sales ferrosas se absorben unas tres veces mejor que las
médula ósea eritroide, cantidad suficiente para la produc férricas, y la discrepancia se hace aún mayor ante dosi
.a
ción de eritrocitos a una tasa dos a tres veces mayor que 10 ficaciones altas (Brise y HaUberg, 1962). Las variaciones
normal. en el tipo de sal ferrosa que se utilice influyen relativa
w
1404 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los árganos hematopoyéticos
reductum, y las sales fosfato de hierro, de particulas grandes, Cuadro 53-S. Respuesta promedio a la administración
tienen mucho menor biodisponibilidad (Cook y col., 1973), y su oral de hierro
empleo para el enriquecimiento de alimentos sin duda es la cau
Absorción Incremento de
sa de parte de la confusión respecto a la eficacia. Se ha demos
Dosis total, estimada la hemoglobina,
trado que el edetato férrico tiene biodisponibilidad adecuada, y
mg de hierro giL de sangre
ofrece ventajas en cuanto a la conservación del aspecto y sabor al día % mg al día
normales de los alimentos (Viteri y col., 1978).
En las tabletas de hierro tiene mayor importancia la cantidad 35 40 14 0.7
del metal que la masa de la sal total. También es esencial que la 105 24 25 1.4
cubierta de la tableta se disuelva con rapidez en el estómago. 195 18 35 1.9
Dado que el hierro regularmente se absorbe en la parte alta del
390 12 45 2.2
intestino delgado, sorprenden los infonnes de que ciertos prepa
rados de liberación tardía resultan eficaces, y se ha dicho que lo
son aún más que el sulfato ferroso cuando se toman con las co
midas. Con todo, varian los infonnes acerca de la absorción cuan
r
do se utiliza este tipo de preparados. A pesar de que se cuenta
.a
rro cuatro veces al día. La hora en que se dé la dosis es impor
con diversas fónnulas de liberación tardía, la infonnación res
tante. Las tasas altas y sostenidas de producción de eritrocitos
pecto a su biodisponibilidad es limitada, por lo que su eficacia
om
requieren un aporte ininterrumpido de este elemento. Las dosis
resulta cuestionable. �
orales deben darse a intervalos regulares, para conservar una
Se han comercializado diversas sustancias diseñadas para
concentración alta en el plasma.
aumentar la absorción de hierro, entre ellas fánnacos que actúan
s.c
La duración del régimen depende de la tasa de recuperación
en la superficie, carbohidratos, sales inorgánicas, aminoácidos
de hemoglobina, y del deseo de crear reservas de hierro. La pri
y vitaminas. Una de las más conocidas es el ácido ascórbico;
mera depende de la gravedad de la anemia. Con una tasa diaria
cuando está presente en un volumen de 200 mg o más, dicho
ico
de reparación de 2 g de hemoglobina por litro de sangre entera,
ácido aumenta en por lo menos 30% la absorción del hierro me
la masa eritrocítica por lo general se reconstituye en el transcur
dicinal. Aún así, la captación aumentada se relaciona con un in
so de uno a dos meses. De este modo, un individuo con hemo
cremento importante de la incidencia de efectos adversos (Hall
ed
abdomen son manifestaciones cada vez más frecuentes la capacidad total de unión al metal (63 ,uM; 3.5 mg/L), se admi
cuando la dosificación es grande. El estreñimiento y la dia nistrará deferoxamina; las dosificaciones y las vías de adminis
rrea, quizá relacionados con cambios de la flora bacteria tración se detallan en el capitulo 66. El choque, la deshidrata
ción y las anonnalidades acidobásicas deben tratarse de la manera
na intestinal inducidos por el hierro, no son más prevale
convencional. Tiene mayor importancia la prontitud del diag
cientes con dosificaciones más altas; lo mismo sucede con
nóstico y el tratamiento. Con el tratamiento eficaz temprano, la
la pirosis. Si se administra una fórmula líquida, la solu mortalidad por intoxicación por hierro puede reducirse desde 45%
ción puede depositarse con un gotero en la parte posterior hasta !/Irededor de 1 %.
de la lengua, para evitar pigmentación transitoria de los
dientes. Tratamiento con hierro por via parenteral. La admi
La toxicosis causada por la administración continua y nistración parenteral de hierro es equivalente de la admi
prolongada de hierro, con la producción resultante de su nistración oral (Bothwell y col., 1979). La tasa de respues
sobrecarga (hemocromatosis), ha sido tema de diversos ta al tratamiento parenteral es similar a la que se logra
informes de casos (p. ej., véase Bothwell y col., 1 979). después de las dosis orales habituales (Pritchard, 1966).
Las pruebas disponibles sugieren que el individuo normal Una ventaja es que pueden crearse con rapidez reservas
es capaz de controlar la absorción del metal a pesar de
r
de hierro, algo que requeriría meses en lograrse por la vía
.a
ingestión alta, y sólo los individuos con trastornos funda oral. Las indicaciones más importantes de la administra
mentales que aumentan la absorción son quienes tienen ción parenteral se refieren a entidades patológicas como
om
peligro de hemocromatosis. Sin embargo, datos recientes el esprue, que impide la absorción de hierro en el tubo
indican que esta última puede ser un trastorno genético digestivo, o estados de nutrición parenteral. El tratamien
relativamente frecuente, que se diagnostica en 0.5% de la to parenteral también puede estar indicado cuando la ad
s.c
población.
ministración oral tendría efectos adversos en una enfer
medad inflamatoria del intestino y, rara vez, cuando la
Intoxicación por hierro. Los volúmenes grandes de sales
ico
intolerancia al hierro por vía oral impide el tratamiento
ferrosas de hierro son tóxicos. Sin embargo, los fallecimientos
eficaz. En estados morbosos crónicos, como artritis reu
son raros en adultos. Casi todas las muertes ocurren durante la
matoide, la administración parenteral de hierro puede re
niñez, en particular entre los 1 2 y los 24 meses de edad (Bothwell
ed
gestión de 2 a 1 0 g. La frecuencia de la intoxicación por hierro indicaciones para el régimen parenteral, que no parecen
se relaciona con su disponibilidad en el hogar, particularmente basarse en criterios objetivos suficientes, entre ellos la
es
el medicamento que sobra después de un embarazo. La cubierta creencia infundada de que la respuesta a la administración
de azúcar coloreada de muchas de las tabletas disponibles en el parenteral es más rápida que a la oral, y que los pacientes
nt
comercio les da el aspecto de dulces. Todos los preparados de sometidos a diálisis (que absorben perfectamente el hierro
hierro deben conservarse en frascos "a prueba de niños". por vía oral) se tratan mejor mediante la vía parenteral.
pu
Los signos y síntomas de intoxicación grave pueden sobreve Una excepción posible sería la necesidad de usar hierro
nir en el transcurso de 30 min, o retrasarse varias horas después
por vía parenteral inicialmente en sujetos con nefropatía
de la ingestión. En su mayor parte consisten en dolor abdomi
.a
particular la palidez o la cianosis, laxitud, somnolencia, hiper de respuesta de la médula ósea (Eschbach y col., 1987).
ww
las células reticuloendoteliales (Henderson y Hillman, 1969). tor disuasivo para el uso de hierro dextrán. Por tanto, debe haber
Eso� depósitos de hierro dextrán se convierten de manera gra indicaciones específicas para la administración de hierro por vía
dual en una forma utilizable del elemento. Si bien todo el hierro parenteral.
se usa a la postre (Kemoff y col., 1975), es un proceso que lleva
muchos meses y, mientras tanto, el hierro dextrán dentro de las
células reticuloendoteliales puede confundir al médico que in
COBRE
tenta valorar las concentraciones del metal.
La inyección intramuscular de hierro dextrán puede efectuar
se con una dosis de prueba inicial de 0.5 mI. Si no se observan La deficiencia de cobre es en extremo rara en seres huma
reacciones adversas, es posible administrar la inyección según nos (Evans, 1 973). El volumen presente en los alimentos
el esquema que sigue, hasta alcanzar el volumen total necesario es más que suficiente para proporcionar el complemento
calculado. En general, la dosis diaria no debe exceder de 0.5 mi corporal necesario de un poco más de 100 mg. No hay
(25 mg de hierro) para lactantes de menos de 4.5 kg, 1 mi (50 pruebas de que alguna vez se requiera agregar cobre, con
mg de hierro) para niños de menos de 9 kg, Y 2 mI ( 1 00 mg de fines profilácticos o terapéuticos, a la dieta normal. Inclu
hierro) en otros pacientes. El hierro dextrán debe inyectarse sólo so en estados clínicos relacionados con hipocupremia (es
en la masa muscular del cuadrante superior externo de la nalga,
r
prue, enfermedad celiaca, síndrome nefrótico), por lo ge
mediante la técnica de trayectoria en Z (desplazamiento lateral
.a
neral no son demostrables los efectos de la deficiencia de
de la piel antes de la inyección). Con todo, las reacciones loca
este metal. No obstante, se ha descrito anemia por defi
les, entre ellas molestias que persisten largo tiempo en el sitio
om
de inyección, y pigmentación local de la piel, así como la pre
ciencia de cobre en individuos que se han sometido a irr
ocupación respecto a cambios malignos en dicho sitio (Weinbren tervención quirúrgica de derivación intestinal (Zidar y col.,
y col., 197 8), hacen que la via intramuscular resulte inapropia 1977), en quienes reciben nutrición parenteral (Dunlap y
s.c
da, salvo cuando la intravenosa es inaccesible. col., 1974), en lactantes desnutridos (Holtzman y col., 1970;
La técnica de administración intravenosa consiste en la in Graham y Cordano, 1 976) y en pacientes que ingieren vo
yección inicial de 0.5 mI de hierro dextrán durante un periodo de
ico
lúmenes excesivos de zinc (Hoffman y col., 1988). Si bien
cinco minutos, luego de 10 cual se vigila al paciente durante una un trastorno hereditario que afecta el transporte de este
hora, en previsión de signos o síntomas de anafilaxia. Se dan elemento en seres humanos (enfermedad de Menkes;
entonces dosis diarias de 2 mi hasta alcanzar la dosis total cal
ed
de prueba para excluir posible anafilaxia como se describió, la En animales de experimentación la deficiencia de co
dosis total necesaria para reconstituir la masa eritrocÍtica y las bre interfiere con la absorción y la liberación del hierro
reservas histicas puede diluirse en 250 a 1 000 mI de solución
nt
Hierr peso
que el defecto especifico en este último caso sea un de
[ ] [ [ J] [
O 1
" ·' 4x 00
[:'r.] ]
w
mejorar la hematopoyesis en hasta 50% de los sujetos con produce concentraciones intracelulares de fosfato de piridoxal
iguales a las generadas mediante el tratamiento con la vitamina
anemias sideroblásticas hereditarias o adquiridas (Horri
fosforilada, o mayores (Solomon y Hillman, 1 979b). La pirido
gan y Harris, 1968). Es característico que esos pacientes
xina se estudia más a fondo en el capítulo 62.
muestren deterioro de la síntesis de hemoglobina y acu
mulación de hierro en las mitocondrias perinucleares de
células precursoras eritroides, los denominados sideroblas RIBOFLAVINA
tos con anillo. La anemia sideroblástica hereditaria es un
rasgo recesivo ligado a X , con penetrancia y expresión En pacientes con agotamiento de proteínas e infecciones
variables. Los varones afectados muestran típicamente una complicantes, se informó una aplasia eritrocítica pura que
población doble de eritrocitos normales y células microcí muestra respuesta a la administración de riboflavina (Foy
r
ticas e hipocrómicas en la circulación. En contraste, la y col., 1961). Lane y colaboradores ( 1 964) indujeron defi
.a
anemia sideroblástica adquirida idiopática y la sideroblas ciencia de riboflavina en seres humanos, y demostraron que
tosis que se observa en relación con diversos fármacos, sobrevino una anemia hipoproliferativa en el transcurso de
om
estados inflamatorios, trastornos neoplásicos y síndromes un mes. Sin lugar a dudas, en el ser humano es baja o nula
preleucémicos, muestran un cuadro morfológico variable. la incidencia de aplasia eritrocítica por deficiencia de ribo
Además, estudios de eritrocinética demuestran una gama
s.c
flavina. Se le ha visto en combinación con infección y de
de anormalidades que va desde un defecto hipoproliferativo ficiencia de proteína, las cuales pueden producir una ane
con poca tendencia a la acumulación de hierro, hasta una mia hipoproliferativa. Con todo, parece razonable incluir
ico
eritropoyesis notoriamente ineficaz, con sobrecarga de hie riboflavina en el tratamiento nutricional de pacientes con
rro en los tejidos (Solomon y Hillman, 1 979a). desnutrición generalizada macroscópica. La riboflavina se
analiza en mayor detalle en el capítulo 62.
ed
túan como antagonistas de la vitamina B6> Una dosis diaria de TRATAMIENTO DE ANEMIAS
50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interfe
es
MEGALOBLASTICAS
rir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la complemen
tación sistemática con piridoxina (cap. 4 8). En contraste. si se
La vitamina B" y el ácido fólico son esenciales en la die
nt
� Los pacientes con anemia sideroblástica adquirida idiopática muestran los cambios más notorios, el sistema hematopo
por lo general no muestran respuesta a la piridoxina por vía oral,
w
piridoxina requieren tratamiento prolongado con dosis grandes mia megaloblástica. Se producen eritrocitos macrocíticos
de la vitamina (50 a 500 mgldía). Desafortunadamente, los re anormales, y sobreviene anemia grave. El reconocimiento
sultados de estudios posteriores no reforzaron el entusiasmo tem de este patrón de hematopoyesis anormal (hace más de
prano por el tratamiento con piridoxina (Chillar y col., 1976;
100 años) permitió la clasificación diagnóstica inicial de
Solomon y HilIman, 1979a). Además, cuando un paciente con
esos enfermos como con "anemia perniciosa", y dio pie a
anemia sideroblástica muestra respuesta, la mejoría sólo es par
investigaciones que más tarde condujeron al descubrimien
cial, puesto que persisten los sideroblastos con anillo como de
fecto eritrocítico, y el hematócrito rara vez vuelve a lo normal.
to de la vitamina B" y el ácido fólico. Incluso hoy, la anor
Sin embargo, dada la baj a toxicidad de la piridoxina por vía oral, malidad característica de la morfología de los eritrocitos
resulta apropiado integrarla en el esfuerzo terapéutico. tiene importancia para el diagnóstico y como guía tera
Como se muestra en estudios de sujetos normales, la pirido péutica después de la administración de las vitaminas.
xina por vía oral, 100 mg tres veces al día, produce incremento
máximo de la piridoxincinasa eritrocítica, y de la principal enzi Historia. El descubrimiento de la vitamina B'2 y el ácido fólico
ma dependiente de piridoxal fosfato, aminotransferasa glutámi constituye un evento histórico relevante que se inicia hace más
co-aspártica (Solomon y Hillman, 197 8). Para un esfuerzo tera de 170 años y que significó la entrega de dos premios Nobel.
péutico adecuado, es necesario administrar el fármaco al menos Las primeras descripciones de lo que debieron ser anemias
durante tres meses, si bien se vigila la respuesta a través de me- megaloblásticas aparecÍt'ron en el trabajo de Combe y Addison,
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1408 Sección XI! Fármacos con acción en la sangre y los órganos hemotopoyélicos
quienes publicaron una serie de informes de casos a partir radores, quienes aislaron el factor a partir de vegetales de hojas
de 1 824; todavía es frecuente que se llame anemia perniciosa grandes.
addisoniana a la anemia megaloblástica. Si bien Combe sugi Investigación más reciente ha demostrado que ni la vitamina
rió que el trastorno podría tener cierta relación con la digestión, 812 ni el ácido fólico purificados en productos alimenticios, son
fue Austin FI int quien en 1860 describió por vez primera la atro la coenzima activa en seres humanos. Durante los procedimien
fia gástrica grave y llamó la atención respecto a su posible vín tos de extracción, las formas lábiles activas se convierten en
culo con la anemia. En 1 872, Biermer acuñó el nombre de congéneres estables de la vitamina 8 1 2 y el ácido fólico, ciano
anemia perniciosa progresiva, y este ténnino vívido ha persis cobalarnina y ácido pteroilglutámico, respectivamente. Esos con
tido. géneres deben modificarse in vivo para que resulten eficaces. Si
Después de que, en 1925, Whipple observó que el hígado es bien se ha aprendido mucho acerca de las vías metabólicas in
fuente de una potente sustancia hematopoyética para perros con tracelulares en las cuales estas vitaminas funcionan como los
deficiencia de hierro, Minot y Murphy llevaron a cabo experi cofactores requeridos, persisten muchas preguntas por respon
mentos que les hicieron acreedores al premio Nobel, y que de der. La más importante es la relación entre la deficiencia de vita
mostraban la eficacia de la alimentación con hígaao para revertir mina 812 y las anormalidades neurológicas que conlleva este
la anemia perniciosa. Años después, eastle definió la necesidad trastorno (Chanarin y col., 1 985).
tanto de factor intrínseco, una sustancia secretada por las células
r
Relaciones entre vitamina B" y ácido fólico. En la fi
.a
parietales de la mucosa gástrica, como de factor extrínseco, ma
teria similar a vitamina presente en extractos de hígado crudo. gura 53-6 se resumen las principales funciones de la vita
om
No obstante, hubieron de pasar casi 20 años para que Rickes y mina B " y el ácido fólico en el metabolismo intracelular.
colaboradores, así como Smith y Parker, aislaran la vitamina 812 La vitamina 812 intracelular se conserva como dos coen
y la cristalizaran; después. Dorothy I-Iodgkin estableció su es zimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobala
tnlctura cristalina mediante difracción con rayos X, y más tarde
s.c
mina (Linnel! y col., 1 97 1 ). Esta última (desoxiadenosil
recibió el premio Nobel por este trabajo.
B,,) es un factor para la mutasa mitocondrial que cataliza
Mientras se realizaban esfuerzos por purificar el factor ex
la isomerización de L-metilmalonil-CoA hacia succinil
trínseco, Wills y colaboradores describieron una anemia macro ico
cítica en mujeres hindúes que respondian a un factor presente en
CoA, importante reacción en el metabolismo tanto de car
extractos de hígado crudo, pero no en las fracciones purificadas bohidratos como de lípidos (Weissbach y Taylor, 1968).
que se sabía eran eficaces en la anemia perniciosa (Wills y col., Esta reacción no guarda relación directa con las vías me
ed
1937). Este factor, denominado inicialmente factor de Wills, y tabólicas que comprenden al rolato. En contraste, la metil
más tarde vitamina M, es lo que hoy conocemos como ácido cobalamina (CH,B,,) apoya la reacción de metionina sinlc
fólico. Este nombre fue acuñado en 1941 por Mitchell y colabo-
m
Plasma
ap
w.
ww
Serina Glicína
CHa812 5.1
r Homocisteína
Metionina
f
Bu
, I
Desoxiadenosil Bu
r-'\
Succinil· ��;J�
CoA �
Véasc [a explicación en el texto, y en la figura 53-9 [as estructuras de las diversas coenzimas de folalo. FrGLU es el ácido formiminoglutámico,
que surge del catabolismo de la histidina. Tcll es la Iranseobalamina 11.
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Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1409
(Weir y Scott, 1983). Los grupos metil aportados por el Se entienden menos los mecanismos de los cuales de
metiltetrahidrofolato (CH,H,PteGlu,) se utilizan para for penden las lesiones neurológicas propias de la deficiencia
mar metilcobalamina, que actúa entonces como donador de vitamina B" (Reynolds, 1976; Weir y Scott, 1983). E!
de grupo meti! para la conversión de homocisteína en daño de la vaina de mielina es la lesión más evidente en
metionina. Esta interacción entre folato y cobalamina es esta neuropatía. Dicha observación condujo a la sugeren
esencial para la síntesis normal de purinas y pirimidinas y, cia temprana de que la reacción de metilmalonil-CoA
por tanto, de DNA. La reacción de metionina sintetasa se mutasa dependiente de desoxiadenosil-B", un paso en el
encarga en gran parte del control del reciclaje de cofacto metabolismo del propionato, se relaciona con la anormali
res folato; la conservación de concentraciones intracelu dad. Sin embargo, otras pruebas sugieren que hay más pro
lares de folilpoliglutamatos y, por medio de la síntesis de babilidades de que la causa sea una deficiencia de metio
metionina y su producto S-adenosilmetionina, la conser nina sintetasa y bloqueo de la conversión de metionina en
vación de diversas reacciones de metilación. S-adenosilmetionina (Scott y col., 198 1).
Puesto que el metiltetrahidrofolato es el principal con E! óxido nitroso (monóxido de dinitrógeno; N,O), usa
génere del folato que llega a las células, la transferencia do para anestesia (cap. 14), puede causar cambios megalo
del grupo metil a la cobalamina es esencial para el aporte blásticos en la médula ósea, y una neuropatía que semeja
r
adecuado de tetrahidrofolato (H,PteGlu,), el sustrato de la de la deficiencia de vitamina B" (Chanarin y col., 1985).
.a
diversas fases metabólicas. El tetrahidrofolato es un pre Estudios con N,O han demostrado reducción de la metio
om
cursor para la formación de folilpoliglutamatos intracelu nina sintetasa y concentraciones reducidas de metionina y
lares; también actúa como aceptor de una unidad de un S-adenosilmetionina. Esta última se requiere para reaccio
carbono en la conversión de serina en glicina, con la for nes de metilación, incluso las necesarias para la síntesis de
s.c
mación resultante de 5, I O-metilentetrahidrofolato (5,10- fosfolípidos y mielina. Es un dato importante que la neu
CH,H,PteGlu). Este último derivado dona el grupo meti ropatía inducida por N,O puede evitarse en parte con la
leno al desoxiuridilato (dUMP) para la síntesis de timidilato inclusión de metionina en la dieta. En odontólogos expues
ico
(dTMP), una reacción de importancia extrema en la sínte tos a N,O usado como anestésico se ha informado una neu
sis de DNA. En el proceso, el 5, IO-CH,H,PteGlu se con ropatía similar a la que se presenta en la deficiencia de
vierte en dihidrofolato (H,PteGlu). El ciclo se completa vitamina B" (Layser, 1978).
ed
de 5, IO-metilentetrahidrofolato (fig. 53-6). Esas vías tie Propiedades químicas. La fórmula estructural de la vitamina
nen importancia en el metabolismo de ácido formimino B 12 se muestra en la figura 53-7 (Pratt, 1 972). Las tres porciones
nt
to, la síntesis disminuida de metionina y S-adenosilmetio tituidos con residuos metil, acetamida y propionamida.
nina interfiere con la biosíntesis de proteínas, diversas 2. Un nucleótido 5,6-dimetilbenzimidazolil, que se enlaza casi
w
• reacciones de metilación, y la síntesis de poliaminas. Ade en ángulo recto con el núcleo corrin unido al átomo de cobal
ww
más, la célula responde a la deficiencia al redirigir las vías to y a la cadena lateral propionato del cuarto anillo pirrol.
metabólicas del folato para proporcionar volúmenes cre 3. Un grupo R variable: cuyo tipo más importante se encuentra
cientes de metiltetrahidrofolato; esto tiende a preservar las en los compuestos estables cianocobalamina e hidroxocoba
reacciones de metilación esenciales, a expensas de la sÍn lamina y las coenzimas activas metilcobalamina y 5-deso
tesis de ácidos nucleicos. Con la deficiencia de vitamina xiadenosilcobalamina.
B" aumenta la actividad de la metilentetrahidrofolato re
Los términos vitamina B'2 y cianocobalamina se aplican como
ductasa, lo que dirige los folatos intracelulares disponi
nombres genéricos sinónimos para todas las cobamidas activas
bles hacia el fondo común de metiltetrahidrofolato (que en seres humanos. Los preparados de vitamina 8 12 para uso te
no se muestra en la figura 53-6). A continuación, el metil rapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocobalamina, pues
tetrahidrofolato queda atrapado por la falta de suficiente to que sólo esos derivados permanecen activos después de al
vitamina B" para aceptar grupos metil y transferirlos, y macenamiento.
los pasos subsecuentes del metabolismo del folato que re
quieren tetrahidrofolato quedan privados de sustrato. Este Funciones metabólicas. Las coenzimas activas metilco
proceso proporciona una base común para la aparición de balamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales
anemia megaloblástica con deficiencia de vitamina B" o para el crecimiento y la replicación celulares. La metilco
ácido fólico. balamina se requiere para la formación de metionina y su
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r
.a
en el suelo, aguas negras, agua o la luz intestinal de ani factor intrínseco, una glucoproteina con masa molecular
males, y que sintetizan la vitamina. Los productos vegeta de 59 000 Da. El complejo vitamina B ,,-factor intrínseco
om
·les no contienen vitamina 812 a menos que estén contami alcanza entonces el íleon, donde interactúa con un recep
nados con esos microorganismos, de modo que los animales tor específico en células de la mucosa ileal, y se transporta
hacia la circulación. Para el transporte ileal de vitamina
s.c
B" se requieren factor intrínseco, bilis y bicarbonato de
sodio (a pH adecuado) (Allen y Mehlman, 1 973; Herzlich
y Herbert, 1 984). La aparición de deficiencia de vitamina
ico B " en adultos por lo regular no depende de una dieta defi
ciente; más bien, por lo general refleja un defecto de la
absorción gastrointestinal (fig. 53-8). La anemia pernicio
ed
y col., 1 983).
Diversas enfermedades o defectos intestinales pueden
ap
DIETA
de la vilamina. Este proceso puede ayudar a explicar por
1I Reservas hepáticas de B'2
qué los pacientes presentarán deficiencia de vitamina 8'2
Complejo 3-8 ",g 1 . 1 0 mg en el transcurso de tres a cuatro años después de interven
2 de factor
ción quirúrgica gástrica mayor, aun cuando no se espera
intrínseco-B"
ría que una ración diaria requerida de 1 a 2 ,ug agotara las
5
reservas hepáticas de más de 2 a 3 mg durante este tiempo.
4 Te I
II-B'2 ----( '-:6=- y
El aporte de vitamina BI2 disponible para los tejidos guarda
111-8"
7 Tejidos
relación directa con el tamaño del fondo común de almacena
miento hepático y la cantidad de vitamina B12 unida a transcoba
812 lamina 11 (lig. 53-8). Dado que es dificil medir la cantidad de
+ C� vitamina B12 en el hígado, la mejor medida sistemática de defi
� ciencia de vitamina B t :z. es la concentración plasmática de esta
Desoxiadenosil-8u última. Los individuos normales tienen concentraciones plas
máticas de la vitamina de 1 50 a 660 pM (unos 200 a 900 pglml).
r
Debe sospecharse la deficiencia siempre que la concentración
.a
Fig. 53-8. Absorción y divtribuci6n de la vitamina B'1- disminuya por debajo de 1 5 0 pM. La correlación es excelente,
om
salvo cuando aumentan las concentraciones plasmáticas de
La deficiencia de vitamina B12 puede originarse por cualquiera de
transcobalamina 11 y Ill: por ejemplo, a consecuencia de hepato
los defectos congénitos o adquiridos que siguen: aporte insuficiente
cil la dieta ( 1 ) ; secreción deficiente de factor intrínseco (anemia per patía o de un trastorno mieloproliferativo. En vista de que la
(2); enfermedad ileal vitamina Bll unida a esas proteínas de transporte tiene una tasa
s.c
niciosa clásica) (3); falta congénita de transco
balamina Il (Tcll) (4), o agotamiento rápido de las reservas hepáti de recambio muy lenta y, por tanto, está relativamente no dispo
cas por interferencia con la resorción de vitamina Bu excretada en 'la nible para las células, los tej idos pueden hacerse deficientes en
bilis (S). La utilidad de las mediciones de la concentración de vita un momento en que la concentración de vitamina BI2 en el plas
mina 8'2 en el plasma para estimar el aporte disponible para los teji
ico ma es nonnal o incluso alta (Retief y col., 1967). Se ha observa
dos, puede disminuir por hcpatopatía, y la aparición de cantidades do falta congénita de lranscobalamina JI en por lo menos dos
anormales de transcobalaminas 1 y 1II (Tc 1 y nI) en el plasma (6).
familias (Hakami y col., 1 97 1 ; Hitzig y col., 1 974). Hubo ane
ed
Por último, la formación de metilcobalamina requiere transporte nor
mia megaloblástica a pesar de concentraciones relativamente
mal hacia células (7), y aporte adecuado de ácido f61ico en la fonna
normales de vitamina BI2 en el plasma. Se observaron respues
de CH3H4PteGlul.
m
tas clínicas con dosis de vitamina B I 2 por vía parenteral que com
pensaban con creces la eliminación renal.
es
transcobalaminas (J y III), cuyas concentraciones se rela dad de las células para transportar vitamina BI2 o para acumular
un
cionan con la tasa de recambio de granulocitos; pueden la, debido a fracaso para sintetizar un aceptor intracelular, un
defecto en la fonnación de desoxiadenosilcobalamina, o una falta
representar proteínas de almacenamiento intracelular que
ap
rapidez del plasma, y se distribuye preferentemente hacia Deficiencia de vitamina B,,_ Se reconoce en clínica por
las células del parénquima hepático_ El hígado es un depó su impacto en los sistemas tanto hematopoyético como
ww
sito de almacenamiento para otros tejidos. En adultos nor nervioso. La sensibilidad del sistema hematopoyético se
males, hasta 90% de las reservas corporales de vitamina relaciona con su tasa alta de recambio de células. Otros
B", entre 1 y 1 0 mg, están en el hígado. La vitamina B " se tejidos con tasas altas de recambio celular (p. ej., mucosas
almacena como coenzima activa, con una tasa de recam y epitelio cervical) muestran necesidades igual de grandes
bio de 0.5 a 8 ,u g/día, dependiendo del sitio de las reservas de la vitamina_
corporales (Heyssel y col., 1 966). Se estima que la ración A causa de aporte inadecuado de la vitamina B", la re
diaria mínima requerida de la vitamina es de apenas 1 ,ug plicación de DNA se vuelve muy anonna\. Una vez que
(Sullivan y Herbert, 1 965; FAO/WHO Expert Group, una célula madre hematopoyética queda comprometida para
1 960)_ En el cuadro XIV- l se presentan las raciones reco ingresar en una serie programada de divisiones celulares,
mendadas en la dieta_ el defecto de la replicación cromosómica da por resultado
Cada día se secretan en la bilis aproximadamenle 3 ,ug incapacidad de las células en maduración para completar
de cobalaminas, 50 a 60% de lo cual representa análo divisíones nucleares, si bien la maduración citoplásmica
gos de cobalamina no destinados a resorción. Este ciclo continúa a un ritmo relativamente nonnal. Esto origina la
enterohepático es importante, puesto que la interferencia producción de células con morfología anonnal, y muerte
con la resorción por enfermedad intestinal puede dar por de células durante la maduración, fenómeno denominado
resultado agotamiento continuo de las reservas hepáticas hematopoyesis ineficaz (Finch y col., 1 956)_ Esas anonna-
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1412 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
lidades se identifican con facilidad mediante examen de la La inyección de cianocobalamina (REDlSOL, RUBRAMIN pe,
médula ósea y la sangre periférica. Los cambios suelen ser otros) es una solución acuosa clara, de un color rojo característi
más notorios para la serie eritrocítica. La maduración de co. La inyección de cianocobalamina es segura cuando se admi
precursores eritrocíticos es altamente anormal (eritropoyesis nistra por vía intramuscular o subcutánea profunda, pero nunre
debe darse por vía intravenosa. Se han emitido raros informes
megaloblástica). Las células que salen de la médula ósea
de exantema transitorio y anafilaxia después de la inyección. Si
también son anormales, y aparecen en sangre periférica
un paciente señala sensibilidad previa a inyecciones de vitami
muchos fragmentos de célula, poiquilocitos y macrocitos.
na B'2' debe llevarse a cabo una prueba cutánea intradérmica
El volumen eritrocítico medio aumenta a cifras de más de antes de administrar la dosis completa.
1 1 0 fl (um'). Cuando la deficiencia es notoria, puede haber La cianocobalamina se emplea en dosis de I a I 000 p.g. Su
afección de todas las líneas celulares, y sobreviene panci captación, almacenamiento y utilización en los tejidos depen
topenia pronunciada. den de la disponibilidad de transcobalamina II (véase antes).
Un estado de deficiencia de vitamina B 1 2 puede diag Dosis de más de 100 p.g se depuran con rapidez del plasma ha
nosticarse mediante cuantificación de las cifras plasmáti cia la orina, y la administración de cantidades mayores de vita
cas de vitamina B12• La medición de metilmalonato en el mina BI2 no dará por resultado mayor retención de la vitamina.
La administración de I 000 p.g es útil en la práctica de la prueba
r
suero o la orina, y la observación de reticulocitosis des
de Schi1Iing. Después de la administración oral de vitamina B'2
.a
pués de un intento terapéutico con vitamina B 1 2, pueden
marcada con isótopos, el compuesto que se absorbe puede recu
confirmar el diagnóstico. Es posible usar la prueba de
perarse cuantitativamente en la orina si se aplican 1 000 ¡lg de
om
Schilling para cuantificar la absorción ileal de vitamina cianocobalamina por vía intramuscular. Este material no marca
B 1 2• Además, una prueba de Schilling efectuada después do satura el sistema de transporte y los sitios de unión en los
de la administración oral de factor intrínseco puede ayu tejidos, de modo que durante las 24 h siguientes se excreta más
s.c
dar a delinear el mecanismo de la anormalidad de la ab de 90% de la vitamina marcada y n9 marcada.
sorción (Schilling, 1953). Diversos preparados multivitáminicos se comercializan como
complementos nutricionales o para el tratamiento de la anemia.
La deficiencia de vitamina BI2puede ocasionar daño irre
ico
versible del sistema nervioso. Se observan tumefacción Muchos de ellos contienen hasta 80 ¡lg de cianocobalamina, en
progresiva de neuronas mielinizadas, desmielinización y algunos casos combinada con concentrado de factor intrínseco
obtenido de estómago de cerdo u otros animales domésticos. Una
ed
posición, con inestabilidad resultante, disminución de los ta. Si bien la combinación de vitamina B ' 2 y factor intrínseco
reflejos tendinosos profundos y, en etapas más tardías, para administración oral parecería ideal para pacientes con defi
ciencia de dicho factor, estas formulaciones no son confiables.
nt
1. La vitamina B" debe administrarse con fines meramente l a presencia d e una deficiencia n o complicada d e vitamina
profilácticos cuando haya una probabilidad razonable S 12'
de deficiencia. La falta de esta vitamina en la dieta ve Por el contrario, los enfermos con cambios neurológicos o
leucopenia o trombocitopenia graves en relación con infección
getariana' estricta, su malabsorción predecible en pa
o hemorragia, requieren tratamiento urgente. Es probable que
cientes sometidos a gastrectomía, y ciertas enfermeda
las personas de mayor edad con anemia grave (hematócrito de
des del intestino delgado, constituyen esas indicaciones.
menos de 20%) tengan hipoxia hística, insuficiencia cerebro
Cuando la función gastrointestinal es normal, puede vascular e insuficiencia cardiaca congestiva. El tratamiento efi
estar indicada la administración oral de un complemento caz no debe esperar a la práctica de pruebas diagnósticas deta
profiláctico de vitaminas y minerales, incluso vitamina lladas. Una vez confirmada la eritropoyesis megaloblástica, y
B". De otro modo, el paciente debe recibir inyecciones reunida la cantidad suficiente de sangre para mediciones poste
mensuales de cianocobalamina. riores de las cifras de vitamina BI2 y ácido fólico, el paciente
2. La facilidad relativa del tratamiento con vitamina B" debe recibir inyecciones intramusculares de 100,ug de cianoco
no debe evitar una investigación completa de la causa b.l.mina, y 1 a 5 mg de ácido fólico. Durante la primera o pri.
de la deficiencia. El diagnóstico inicial suele estar su meras dos semanas siguientes, se administrarán a diario inyec
ciones intramusculares de 100,ug de cianocobalamina, junto con
r
gerido por una anemia macrocítica o un trastorno neu
.a
un complemento diario por vía oral de 1 a 2 mg de ácido fólico.
ropsiquiátrico inexplicable. La comprensión completa
Dado que no ocurrirá incremento efectivo de la masa eritrocítica
om
de la causa de la deficiencia de vitamina B" compren
durante l O a 20 días, los enfermos con notorio decremento del
de estudios de aporte en la dieta, absorción gastrointes hematócrito e hipoxia hística también deben recibir una transfu
tinal y transporte. sión de dos a tres unidades de eritrocitos aglomerados. En caso
El tratamiento siempre ha de ser lo más especifico po
s.c
3. de insuficiencia cardiaca congestiva, puede efectuarse fleboto
sible. Si bien existen muchos preparados multivitamí mía para extraer un volumen igual de sangre entera, o adminis
nicos, el uso de regímenes vitamínicos de "escopeta trar diuréticos para prevenir sobrecarga de volumen.
ico
La respuesta terapéutica a la vitamina B 12 se caracteriza
zo" en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B",
puede ser peligroso. Dicha estrategia conlleva el peli por diversos cambios subjetivos y objetivos. Los pacientes sue
gro de administrar tal cantidad de ácido fólico que se len informar incremento de la sensación de bienestar durante
ed
4. Si bien la prueba terapéutica clásica que consiste en gica obvia, el paciente puede informar incremento de la fuerza,
dar cantidades pequeñas de vitamina Bl2 puede ayudar mej or apetito y disminución de las molestias en la boca y la
nt
de una anemia grave. Esos pacientes requieren transfu la morfologia megaloblástica de la médula ósea. Al corregirse la
siones sanguíneas complementarias y tratamiento in eritropoyesis ineficaz, la concentración plasmática de hierro dis
minuye en grado notorio conforme el metal se utiliza en la for
.a
1414 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hemafopo)'éticos
r
za de estimular una recuperación más rápida y más completa. Es
.a
átomos para formar un nuevo anillo de cinco miembros. En
importante vigilar las concentraciones de vitamina BI2 en el plas
la figura 53-9 se enumeran las formas más importantes de la
ma, y hacer biometría hemática a intervalos de tres a seis meses
om
coenzima que se sintetizan por medio de esas reacciones. Cada
para confinnar la utilidad del tratamiento. Dado que el fenóme
una tiene una función específica en el metabolismo intracelular,
no refractario ante este último puede aparecer en cualquier mo
que se resumen como sigue (véas e también el apartado "Re
mento, la valoración debe continuar durante toda la vida del en
s.c
laciones entre vitamina BI2 y ácido fólico", así como la
fenno.
fig. 53-6):
Otros usos terapéuticos de la vitamina B,Jo La vitamina B I 2
se ha utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades, en
ico
tre ellas neuralgia del trigémino. esclerosis múltiple y otras neu 1. Conversión de homocisteína en m etionina. Esta reacción re
T patías, diversos trastornos psiquiátricos, crecimiento o nutri quiere CH3H4PteGlu, como donador de metil, y utiliza vita
O
ción inadecuados, y como "tónico" para pacientes que se quejan
ed
Se ha constatado cierta eficacia de un régimen de sostén de vita niente de la serina. y utiliza piridoxal fosfato como cofactar.
mina BI2 para el tratamiento de la aciduria metilmal6nica en ni Esto da por resultado la formación de 5, IO-CH,H.PteGlu, una
es
Monohepta�
Pteroil glutamato
w
OH ,
11
COOH
ww
I
CO-NH-Xo--,
Fig. 53-9. Estructuras y nomenclatura del ácido pteroilglutámico (ácido /ólico) y congéneres.
X representa residuos adicionales de glutamato; los poliglutamatos son las formas de almacena�iento y activa de la vitamina. A menudo se
.
omiten los subíndices que designan el número de residuos de glutamato, porque esta cifra es vanable.
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r
en el anillo purina en crecimiento.
.a
6. Utilización o generación de formato. Esta reacción reversi
ble utiliza H,PteGlu y I O-CHOH,PteGlu. I Tejido
om
Necesidad diaria. Muchas fuentes de alimentos tienen Fig. 53-10. Absorción y distribución de derivados del fo/ato.
alto contenido de folatos. en especial los vegetales verdes
s.c
Las fuentes alimentarias de poliglutamatos de rol ato se hidrolizan en
frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la monoglutamato, se reducen y sufren metilación a CH1H.PteGlul du
cocción prolongada puede destruir hasta 90% del conte rante transporte gastrointestinal. La deficiencia de folato suele de
nido de folato en esos alimentos. Por lo general, una dieta ico pender de: aporte inadecuado en la dieta (�), y e e
n f rm edad del intes
tino delgado (2). En pacientes con uremia. alcoholismo, o enfermedad
estadounidense estándar proporciona 50 a 500 �g de fo
hepática, puede haber defectos en la concentración de proteínas de
lato absorbjble al día, aunque los individuos que consu unión a folato en el plasma (3), y el flujo de CHJH.PtcGlu, hacia la
ed
men gran cantidad de vegetales frescos y carnes ingerirán bilis para resorción y transporte hacia los tej idos (4) (el ciclo entero
hasta 2 mgldía. En el adulto normal, la ración diaria mí hepático de folalo). Por último, la deficiencia de vitamina 812 atra "
Absorción, distribución y eliminación. Al igual que con de deficiencia de folato, y en ciertos estados morbosos (p.
la vitamina 8", el diagnóstico y tratamiento de deficien e). , uremia, cáncer y alcoholismo), es detectable un incre
w.
cias de ácido fólico dependen de la comprensión de las mento de la capacidad de unión, pero se requiere investi
vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vi gar más el modo en que la unión afecta el transporte y el
ww
tamina (fig. 53-1 0). Los folatos presentes en los alimentos aporte a tejidos.
se encuentran en gran parte en forma de poliglutamatos Mediante los alimentos, y un ciclo enterohepátieo de la
reducidos (Tamura y Stokstad, 1 973), y la absorción re vitamina, se conserva un aporte constante de CH,H,PteGlu.
quiere transporte y el efecto de una pteroil-y-glutamil El hígado reduce y metila de manera activa el PteGlu (y el
carboxipeptidasa relacionada con membranas de células H, o H,PteGlu), y después transporta el CH,H,PteGlu ha
de la mucosa (Rosenberg, 1 976). Las mucosas del duode cia la bilis para su resorción por el intestino y su liberación
no y la parte alta del yeyuno tienen alto contenido de subsecuente en los tejidos (Steinberg y col., 1 979). Esta
dihidrofolato reductasa, y capacidad para causar metilación vía puede proporcionar 200 �g o más de folato al día para
de todo o casi todo el folato reducido que se absorbe. Dado recirculación hacia los tejidos. La importancia del ciclo
que la mayor parte de la absorción se produce en la por enterohepático es sugerida por estudios en animales que
ción proximal del intestino delgado, con cierta frecuencia muestran reducción rápida de la concentración plasmática
ocurre deficiencia de folato en caso de enfermedades del de folato después de drenaje de bilis o ingestión de alco
yeyuno. Los esprues no tropical y tropical son causa fre hol, que al parecer bloquea la liberación de CH,H,PteGlu a
cuente de deficiencia de rolato y anemia megaloblástica. partir de células del parénquima hepático ( H illman y col.,
Una vez que se absorbe, el folato se transporta con rapi 1 977).
dez hacia los tejidos, en la forma de CH,H,PteGlu. Si bien Después de captación hacia las células, el CH,H,PteGlu
ciertas proteinas plasmáticas se unen a derivados del fola- actúa como donador de metil para la formación de metil-
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1416 Sección XII Fármacos COII acció" en la sangre y los órganos hematopoyéricos
cobalamina, y como fuente de H4PteGlu y otros congéne aparecer en una a cuatro semanas, dependiendo de los há
res del folato, como se describió. Este se almacena dentro bitos alimentarios del individuo, y las reservas de la vita
de las células en la forma de poliglutamatos (Baugh y mma.
Krumdieck, 1 969).
La deficiencia de folato se diagnostica mejor con base en
Deficiencia de folato. Se trata de una complicación fre mediciones del folato en plasma y en eritrocitos, mediante el
cuente de enfermedades del intestino delgado, que inter uso de valoración microbiológica o una técnica de unión com
fieren con la absorción de folato a partir de los alimentos, y petitiva. La concentración plasmática de folato es en extremo
su recirculación por el ciclo enterohepático. En casos de sensible a los cambios de la ingestión de la vitamina en la dieta,
alcoholismo agudo o crónico, puede haber restricción gra y a la influencia de inhibidores del metabolismo o el transporte
de folato, como el alcohol. Las concentraciones plasmáticas
ve de la ingestión diaria de folatos en los alimentos, y los
normales de folato varían de 9 a 45 nM (4 a 20 ng/rnl); por deba
efectos tóxicos del alcohol sobre las células del parénqui jo de 9 nM se considera que hay deficiencia de folato. La con
ma hepático pueden alterar el ciclo enterohepático de la centración plasmática disminuye con rapidez hasta cifras indi
r
vitamina; esto es quizá la causa más frecuente de eritropo cativas de deficiencia en el transcurso de 24 a 48 h de ingestión
.a
yesis megaloblástica con deficiencia de folato. Sin embar constante de alcohol (Eichner y Hillman, 1971, 1973). La con·
go, también es la que se presta más al tratamiento, en vista centración plasmátíca de folato regresará pronto a lo nonna1 una
om
de que la reinstitución de una dieta normal basta para supe vez que se suspenda esa ingestión, aun cuando la médula ósea
rar el efecto del alcohol. Los estados morbosos que se ca todavía sea megaloblástica. Estas fluctuaciones rápidas tienden
racterizan por una tasa alta de recambio celular, como las a disminuir la utilidad clínica de la concentración plasmática de
s.c
folato. El volumen de este último en los eritrocitos, o la sufi
anemias hemolíticas, también pueden complicarse por de
ciencia de las reservas en linfocitos (según se mide mediante la
ficiencia de folato. Además, los medicamentos que inhiben
prueba de supresión con desoxiuridina), pueden usarse para diag
la dihidrofolato reductasa (p. ej., metotrexato, trimetoprim)
ico
nosticar deficiencia de larga evolución de ácido fólico (Herbert
o que interfieren con la absorción y el almacenamiento de y col., 1973). Un resultado positivo en una u otra prueba mues
folato en los tejidos (p. ej. , ciertos anticonvulsivos, anti tra que debió haber un estado de deficiencia durante un tiempo
ed
conceptivos orales) son capaces de disminuir la concentra que bastó para que se produjera una población de células con
ción de folato en el plasma, y a veces pueden causar una reservas deficientes de folato.
m
anemia megaloblástica (Stebbins y col., 1973; Stebbins y El ácido fálico (FOLVITE) se comercializa en preparados para
Bertino, 1 976). administración oral, solo o en combinación con otras vitaminas
es
La deficiencia de folato se reconoce por su impacto sobre o minerales, y en una solución acuosa inyectable.
el sistema hematopoyético. Al igual que con la vitamina La leucovorina (ácidofolinico, 5-CHOH4PteGlu,factor citro
nt
B12, este hecho refleja una mayor necesidad, relacionada vorum) también se surte para administración oral o parenteral
2
como la sal de Ca + (WELLCOVORIN). El principal uso del ácido
con tasas altas de recambio celular. La anemia mega
folínico consiste en evitar la acción de inhibidores de la dihidro
pu
dos vitaminas. Al mismo tiempo, es muy improbable que igual que el del ácido fólico, aunque su uso puede producir una
la deficiencia de folato se relacione con anormalidades respuesta aparente del sistema hematopoyético, puede enmas
ww
neurológicas. De este modo, la observación de anormali carar la aparición o empeoramiento de un eventual daño neuro
dades características del sentido vibratorio y de posición, lógico.
así como de las vías motoras y sensoriales, va en contra de
la presencia de una deficiencia aislada de ácido fólico. Efectos adversos. Se han notificado reacciones a la in
La anemia megaloblástica consecutiva a la privación de yección parenteral, tanto de ácido fólico como de leuco·
folato se manifiesta mucho más rápidamente que la causa vorín. Si un enfermo señala antecedentes de reacción ano
da por interrupción de la absorción de vitamina B12 (p. ej., tes de administrarle el fármaco, se requiere cautela. Por
intervención quirúrgica gástrica). Esta observación pone vía oral el ácido fólico no suele ser tóxico. Incluso con
de manifiesto que las reservas de folato son limitadas in dosis de 1 5 mg/día, no se han emitido informes valederos
vivo. En el estudio clásico de Herbert, en el que un solo de efectos adversos. El ácido fólico en volúmenes grandes
individuo normal se mantuvo en una dieta escasa en folato puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbi
durante varios meses, apareció eritropoyesis megaloblás tal, la fenilhidantoína y la primidona, así com<> incremen
tica después de J O a 1 2 semanas (Herbert, 1 962). Estudios tar la frecuencia de crisis convulsivas en niños suscepti
subsecuentes señalan que la tasa de inducción de eritropo bles (Reynolds, 1968). Si bien algunos estudios no han
yesis megaloblástica varía según la población estudiada y apoyado esas afirmaciones, la Food and Drug Administra
los antecedentes del individuo en cuanto a dieta (Eichner tion recomienda que las tabletas de ácido fólico por vía
y col., 1 9 7 1 ) . Un estado de deficiencia de folato puede oral se limiten a 1 mg o menos.
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Capitulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1417
Principios generales del tratamiento. El uso terapéuti tratamiento de individuos con anemia megaloblástica aguda debe
co de ácido fólico se limita a la prevención y el tratamien empezar con inyecciones intramusculares tanto de vitamina 8]2
to de deficiencias de la vitamina. Como en el caso de la como de ácido fólico. Dado que se requiere tratamiento antes de
B", el uso eficaz de esta vitamina depende del diagnóstico definir la causa exacta de la enfennedad, es importante evitar el
,
problema potencial de una deficiencia combinada tanto de vita
exacto y de una comprensión de los mecanismos que ope
mina B 12 como de ácido fólico. Cuando hay deficiencia de am
ran en un estado morboso específico. Es necesario respe
bos, el tratamiento con sólo una vitamina no suscitará una res
tar los principios generales que siguen:
puesta óptima. El esprue no tropical de larga evolución es un
ejemplo de una enfermedad en la cual suele haber deficiencia
1. La administración profiláctica de ácido fólico se em combinada de vitamina B 12 Y folato. Cuando esté indicado, se
prenderá únicamente cuando haya una indicación clara aplicarán por vía intramuscular tanto vitamina BI2 (100 }lg) como
para su uso. Se requieren complementos cuando la ra ácido fólico ( 1 a 5 mg), y se mantendrá al paciente en un régimen
ción necesaria no se satisface con las fuentes normales de complementos diarios por vía oral de 1 a 2 mg de ácido fólico
durante una o dos semanas después. Las recomendaciones para
en la dieta. El embarazo, por las mayores demandas del
la administración de vitamina B12 son como se describió.
feto o de la lactación (cada día se pierden hasta SO ¡,tg
La administración oral de folato suele ser satisfactoria en pa
de folato en la leche materna), es indicación para admi
r
cientes que no tienen enfermedad aguda, independientemente
.a
nistrar complementos de folato. La forma más común de la causa del estado de deficiencia. Incluso las personas con
de suministrar los complementos en tales circunstan
esprue tropical o no tropical, y un defecto demostrable de la ab
om
cias, consiste en un preparado multivitamínico que con sorción de ácido fólico, mostrarán respuesta adecuada a ese tipo
tiene 400 a SOO ¡,tg de ácido pteroilglutámico. Los pa de tratamiento. Las anormalidades de la actividad de la pteroil
cientes con un estado morboso caracterizado por cifras y-glutamil carboxipeptidasa, y de la función de células de la
s.c
altas de recambio celular (p. ej. , anemia hemolítica) mucosa, no impedirán la difusión pasiva de volúmenes suficien
también han de recibir profilaxia con ácido fólico, por tes de PteGlu a traves de la barrera mucosa si la dosificación es
lo general una a dos tabletas de 1 mg/día. Los someti adecuada, y la ingestión continua de alcohol u otros fánnacos
ico
tampoco evitará una respuesta terapéutica adecuada. Los efec
dos a nutrición parenteral total también deben recibir a
tos de casi todos los inhibidores del transporte de folato o de la
diario un complemento de ácido fólico. En embaraza
dihidrofolato reductasa se superan con facilidad mediante la ad
ed
blástica ha de someterse a valoración cuidadosa para mento de la ingestión de folato y concentraciones normales o
establecer la causa fundamental del estado de deficien altas de la vitamina en el plasma y las células.
pu
pecífico posible. Deben evitarse los preparados multi res. El recuento de reticulocitos empieza a aumentar al segundo
vitamínicos a menos que haya buenas razones para sos o tercer día, y alcanza un máximo hacia el quinto o séptimo; el.
pechar deficiencia de varias vitaminas. índice de reticulocitos refleja el estado proliferativo de la médu
4. Se requiere tener en mente el potencial de tratar de modo la Ósea. Por último, el hematócrito empieza a aumentar durante
erróneo con ácido fólico a un paciente que tiene defi la segunda semana.
ciencia de vitamina B". La administración de grandes Es posible utilizar el patrón de recuperación como base para
emprender un ensayo terapéutico. Con este fin, el paciente ha de
dosis de ácido fólico puede originar mejoría aparente
recibir una inyección parenteral diaria de 50 a 100 }lg de ácido
de la anemia megaloblástica, en vista de que el PteGlu
fálico. Dosis mayores de 100 ¡<g/día conllevan el riesgo de indu
se convierte mediante la dihidrofolato reductasa en
cir una respuesta hematopoyética en sujetos con deficiencia de
H4PteGlu; esto evita la "trampa" de metilfolato. No vitamina Bn. si bien la administración oral de la vitamina puede
obstante, el tratamiento con folato no evita ni alivia los no ser confiable a causa de una eventual malabsorción intestinal.
síntomas neurológicos de la deficiencia de vitamina B 1 2. Varias otras complicaciones también pueden interferir con el en
Y éstos pueden progresar y tornarse irreversibles. sayo terapéutico. El paciente con esprue y deficiencias de otras
vitaminas o hierro puede no mostrar respuesta a causa de esas
Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. Como se faltas de adecuación. En casos de alcoholismo. la presencia de
describió en detalle en la sección referente a la vitamina 8 1 2• el hepatopatía, inflamación o deficiencia de hierro, puede actuar para
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1418 Sección Xl! Fármacos con acción en la sangre )' los órganos hematopoyéticos
disminuir la respuesta proliferativa de la médula ósea y para evi tuaciones clínicas se refiere a la disponibilidad reciente de
tar la corrección de la anemia. Por ello, el ensayo terapéutico diversos factores del crecimiento y la diferenciación de
para la valoración del paciente con una deficiencia potencial de células madre Producidas mediante estrategias de DNA
ácido fólico no ha ganado mayor aceptación.
recombinante. Los estudios clínicos con muchos de esos
factores, entre ellos GM-CSF y G-CSF, son promisorios.
La constante investigación acerca de la existencia y los
PERSPECTIVAS mecanismos de acción de muchos fármacos reguladores,
permitirá el tratamiento combinado o secuencial apropia
La perspectiva más interesante respecto al logro de un con do de cualquier defecto hematopoyético que fundamente
trol eficaz a bajo costo de la hematopoyesis en varias si- un estado patológico dado.
Véase una descripción más completa de las anemias en los capítulos 302, 303, 304, 305, 306, 307 Y 308 en Harrison:
Principios de Medicina Interna, 1 3' ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994; en el capítulo 59 de ese tratado
se proporciona información respecto a trastornos de los leucocitos.
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