Diseño de fármacos: Dianas biológicas y tipos de receptores

•ASPECTOS GENERALES RELACIONADOS
CON EL DISEÑO DE FÁRMACOS

•1.1 Dianas o receptores biológicos
•1.2 Actividad farmacológica de grupos
UNIDAD I específicos.
•1.3 Enzimas y coenzimas
•1.4 Optimización de un prototipo
•1.5 Profármacos
Prof. Marielba Morillo

MSc en Química de Medicamentos
Dra. Ciencias Medicas Fundamentales
Tema 1.1
• Dianas o receptores
biológicos

Química Medicinal
1.1 Dianas o receptores biológicos
Receptor
La fracción estructural de un biopolímero (enzima, ácido

nucleico, canal iónico, etc.) que al interaccionar con una
molécula exógena produce una respuesta biológica,
generalmente por consecuencia de fenómenos bioquímicos.
Receptor Macromolécula biológica
Prof. Marielba Morillo 3

Química Medicinal
Tipos de receptores
En el proceso de generación de la denominada respuesta biológica
surgen 3 incógnitas
¿Donde se encuentran localizadas las

Dianas Biológicas?
¿Como se lleva a cabo el

reconocimiento molecular entre las dos
especies químicas y que fuerzas ¿Qué acontecimientos se
intervienen en el mismo? producen al activarse el
complejo fármaco-diana
Química Medicinal
Tipos de receptores

Química Medicinal
Localización de las principales dianas biológicas sobre la
membrana celular
Receptor con actividad

enzimática intrínseca
Receptor acoplado a
proteínas G
Receptor de R
Membrana nuclear
G
ADN
Canal iónico
Proteínas
citosólicas 6
Química Medicinal
Localización de las principales dianas biológicas
Tipos de receptores localizados en la membrana celular:
a. Canales iónicos
b. Receptores con actividad tirosina quinasa
c. Receptores asociados a proteínas G (receptores
metabotrópicos)

Química Medicinal
a. Canales iónicos
Diversos receptores para neurotransmisores rápidos (acetilcolina,

GABA) presentan en su estructura un canal iónico (no selectivo)
cuya apertura se produce tras la unión del neurotransmisor.
Química Medicinal
a. Canales iónicos
Constituido por proteínas asociadas a 5
subunidades.
Cada subunidad esta formada por una proteína
homooligomérica o heterooligomérica, que
contiene unos cuatro dominios de
transmembrana.

Química Medicinal
Bomba molecular Na+ – K+

Química Medicinal
Tipos de canales iónicos
 El dependiente del voltaje cuya apertura esta

relacionada con procesos de despolarización.
 Los dependientes del receptor (receptores

ionotrópicos) que están controlados por las
interacciones entre ciertos fármacos y los propios
canales iónicos directamente o alostéricamente.

Química Medicinal
Dominio extracelular con

diferentes combinaciones
de motivos estructurales.
Estos dominios son
diferentes para cada tipo
de receptor.
Dominio transmembrana
Sitio activo enzimático

en la cara citosolica .
Proteína quinasa que
fosforila residuos de
tirosina.
tirosina
Química Medicinal
Dimerización mediada por un mismo ligando

Química Medicinal
El resultado es una dimerización.

14
Química Medicinal
Luego de la dimerización.
Sub unidades α de
reconocimiento del ligando
Sub unidades β encargado

de la actividad enzimática
quinasa
15
Química Medicinal
Cada residuo β, fosforila de uno a tres residuos de tirosina del lado del citosol
(residuos que se encuentran en el dímero), se dice que se produce una auto
fosforilación, que genera el cambio conformacional (activación enzimática)
16
Química Medicinal
La enzima se encuentra en su forma activa y es capaz de

reconocer y fosforilar tirosina de otras proteínas
17
Química Medicinal

Química Medicinal
Existen 2 tipos de receptores Tirosina quinasa

.
• Los que se autofosforilan
• Los que dependen de TK citosólica

Química Medicinal
c.- Receptores asociados a proteínas G (receptores metabotrópicos)
Dominio extracelular
Dominio Transmembrana (tiene 7 partes)
Dominio intracelular
20
Química Medicinal
El dominio extracelular sirve como

receptor del primer mensajero que es una
hormona, el receptor va a funcionar como
transductor (transmite la información de
este primer mensajero al interior de la
célula)
Los receptores unidos a proteínas G, tienen un dominio extracelular de unión al

ligando, cuando el ligando se une a este dominio, el receptor sufre un cambio
conformacional que se trasmite a sus proteínas citosolicas que pueden activar una
proteína trimérica que se denomina proteína G.
21
Química Medicinal
En la parte interior de la célula se acopla una proteína G.
Tipos de proteína G
22
Química Medicinal
Gs= Proteína G estimulante
23
Química Medicinal
La proteína G se separa de alfa con la energía que proporciona el ATP, se separa en

AMPc y pirofosfato. Con este proceso aumenta la cantidad de AMPc, en nuestra
célula.
24
Química Medicinal
Por otro lado tenemos la proteína Gi que es inhibitoria, al contrario de la

estimulante inhibe el proceso de producción de AMPc. Va a disminuir la cantidad
de AMPc intracelular.
25
Química Medicinal
• La proteína Gq hace un proceso diferente junto a la enzima fosfolipasa C.
• La membrana constituida de esfingolipidos (Fosfatidil inositol 2 fosfato PIP2)
va a cruzar la fosfolipasa C, para convertirse en diacilglicerol y el inositol 3-
fosfato
26
Química Medicinal
La importancia de la fosfolipasa C es que el inositol 3 fosfato va interactuar con una vesícula

y apertura los canales de Ca (Permite la salida de estos iones) 27
Química Medicinal
Lado
hormona
Receptor
Proteina G extracelular
La hormona se une al
receptor en la membrana. Paso 1
Lado
GDP citosol
cambio conformacional en Adenilato ciclasa
el receptor que deja
La proteína G expuesto un sitio para la
puede ser: fijación de proteína G Paso 2
subunidad β 
-estimuladora, Gs GDP
-inhibidora, Gi el receptor interacciona

con la subunidad β  de la
en relación con el Paso 3
proteína G permitiendo
efecto final sobre
la actividad de la que la subunidad α
adenilato ciclasa; intercambie el GDP unido GTP
GDP
por GTP
28
GTP = Trifosfato de guanosina; GDP = Difosfato de guanosina
Química Medicinal
la disociación de GDP provoca la

separación entre la subunidad α y la β  de
la proteína G con lo que en la superficie de Paso 4
la subunidad α de la proteína G se origina
GTP
un sitio de unión para la interacción con la
adenilato ciclasa.
la subunidad α se une a la adenilato

ciclasa y activa el centro catalítico, de Paso 5
Proteina G
modo que el ATP es convertido en GTP
cAMP .
ATP cAMP
el GTP se hidroliza a GDP por la

actividad GTPasa de la subunidad α, Paso 6
devolviéndola a su conformación original
y permitiendo de nuevo su interacción
con la subunidad β  .
GDP
GTP = Trifosfato de guanosina; GDP = Difosfato de guanosina 29

Química Medicinal
Ejemplos:
Segundo
Clase Efector asociado Ejemplos de receptores
mensajero
Aumento β-adrenérgico, glucagón,

Gsα Adenilil ciclasa
de AMPc serotonina, vasopresina
Disminución
Adenililciclasa, AMPc, cambio en α2-adrenérgico, muscarínico
Giα
canal de K+ el potencial de de acetilcolina
membrana
Gqα Fosfolipasa C Aumento , DAG α1-adrenérgico
30
Química Medicinal
Acción del estrógeno
Las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas, la vitamina

D y los retinoides, entre otros, se van a unir a proteínas
citoplasmáticas solubles o intranucleares que actúan como
receptores y que una vez activadas mediante la unión del
agonista se van a unir al ADN de la célula, regulando de esta
manera la trascripción de determinados genes. 31
Química Medicinal
Aspectos dinámicos de los receptores
1.- Los
receptores, se 2.- En situaciones de normalidad
encuentran fisiológica o farmacológica, los
sometidos a receptores se metabolizan y
procesos regeneran, en periodos que van
homeostáticos entre varias horas o días.
regeneradores
4.- Las células

3.- En periodos de anormalidad se pueden ver
fisiológica (asociados a estados disminuidas o
patológicos o debido a largos aumentadas
periodos de exposición al por la acción de
fármaco (ago o antag) determinados
fármacos
5.- Los radio

fármacos han
permitido 6.- Que las células producen
comprobar que un aumento del numero de
ante un exceso receptores o de su actividad
de fármaco
agonista

Química Medicinal
Aspectos dinámicos de los receptores
Radiofármaco empleado en el tratamiento de linfomas no-
Hodkings
El p-SCN-Bn-DOTA.
Esta molécula captura
los radionúclidos a
través del DOTA y se
une a las proteínas a
través del grupo
tiocianato (SCN)
formando un enlace
tioúrea.
33
Química Medicinal
Fuerzas intermoleculares
Interacciones fármaco-receptor
1. Electrostáticas
ion-ion
ion-dipolo Na+ H2O
dipolo-dipolo
polarización
transferencia de carga
puente de hidrógeno
2. Fuerzas no polares
Dispersión (van der Waals)
3. Fuerzas basadas en la entropía
Perdida de entropía de rotación o de translación
Interacciones hidrófobas 34
Química Medicinal
Química Farmacéutica
Molécula de procaína y receptor
O
H2N NH
d+ O
d-
d+
d- d+

Química Medicinal
Puente de hidrogeno
O H O C O
H H
O H O O
H H
O H N O
H H
N H O C
N H O
N H N

Química Medicinal
Actividad de un Fármaco
1. Estereoquímica de la molécula
2. Distancia entre los átomos o grupos en el receptor
3. Distribución y configuración electrónica

Química Medicinal
1.- Estereoquímica de la molécula
Sinopsis Isomería
Isómeros constitucionales
Mismos átomos con distinta conectividad
(Diferente fórmula estructural)
Isómeros conformacionales
Isómeros Diferentes conformaciones
Misma Enantiómeros
fórmula Estereoisómeros
molecular y Estereoisómeros Isómeros que son
propiedades Mismos átomos con Configura- imágenes especulares
diferentes diferente disposición cionales no superponibles
espacial
Diferentes Diastereoisómeros
configuraciones Estereoisómeros
que no son
imágenes especulares

Química Medicinal
Los estereoisómeros presentan:
Diferente distribución en el organismo

Diferentes propiedades en la interacción fármaco-
receptor
Diferente adsorción de los átomos en la superficie del

receptor

Química Medicinal
A. Isómeros conformacionales:
A A B A
B
anti oblicua eclipsada
silla
bote
Existen solamente en:

- alcanos: conformación escalonada o alternada (anti, gauche) y conformación
eclipsada.
- cicloalcanos: conformación de silla y bote

Química Medicinal
B. Isómeros configuracionales:
Configuración absoluta : R - S
D D
A C C A
B B
S R
Las reglas de Cahn-Ingold-Prelog,

Química Medicinal
Para asignar R o S
1. Se asigna mediante números o letras el orden de prioridad de los
sustituyentes.
2.El sustituyente de inferior prioridad se sitúa lo más alejado posible del
observador.
3. Se observa en qué sentido es el movimiento que permite ir desde el
grupo de mayor prioridad al segundo y de éste al tercero. Si el
movimiento resulta hacia la derecha, en el sentido de las agujas del
reloj, la configuración es R (del latín rectus, derecho). Si lo es hacia la
izquierda, en el sentido contrario a las agujas del reloj, la configuración
es S (del latín sinister, izquierdo).

Química Medicinal
B. Isómeros configuracionales: Iguales propiedades físicas
Diferencia : levo (-) o dextro (+)
Isómeros ópticos

Química Medicinal
• Actividad óptica: es la propiedad que tienen las moléculas quirales de
desviar el plano de polarización de la luz, hacia la derecha o la
izquierda, por lo que se dice que son ópticamente activas.
• La quiralidad es la condición necesaria y suficiente para que un

compuesto tenga actividad óptica.
• Los enantiómeros siempre son ópticamente activos por ser

quirales, sin embargo las mezclas de cantidades iguales de los 2
enantiómeros son ópticamente inactivas

Química Medicinal
Polarímetro

Química Medicinal

Química Medicinal
Isómeros geométricos Diferentes propiedades físicas y químicas
Diferentes distancias interatómicas
OH
CH3
estradiol
HO
OH HO OH
Dietilestilbestrol
trans cis
HO
El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético utilizado durante años

para disminuir el riesgo de aborto en mujeres embarazadas y para tratar
problemas de próstata
Química Medicinal
Isómeros geométricos
N N
N
(Z)-triprolidina
inactiva N
(E)-triprolidina
H3C O H3C O
activa
Antihistamínico H1

Química Medicinal
La conformación de estas moléculas hipotéticas determinan su
capacidad de unirse a la superficie del receptor y de producir respuesta
receptor
C’
C’ C’
C H H
H A A’
H A A’ H A A’
H B B’ H B B’ H B B’
H H C
Molécula agonista Molécula antagonista Antagonista e isómero

óptico
Química Medicinal
Interacción hipotética entre la L(+) lactoilcolina y la

Eritrocito acetilcolinesterasa
H
H3C O 
N CH3
H3C CH3 O OH
* Centro de asimetria

Química Medicinal
Interacción de los isómeros ópticos de la epinefrina
sobre el receptor propuesto
H2 H2
H3C C OH H3C C H
N  OH N  OH
H H H H
H OH
OH OH
sitio receptor área sitio receptor área

aniónico no plana aniónico plana
ocupado
(+)epinefrina menos activa (-)epinefrina mas activa
CONFORMACION FARMACOFORA O
CONFORMACION ACTIVA.
Química Medicinal
Actividad broncodilatadora relativa de enantiomeros

De catecolaminas.
Compuesto Actividad broncodilatadora
D(-)adrenalina 5800
L(+)adrenalina 130
D(-)noradrenalina 100
L(+)noradrenalina 1,4

Química Medicinal
Procesos estereoselectivos o estereoespecíficos que acontecen
antes de producirse la interacción fármaco-receptor
Circulación
Estereoselectividad de paso a través de las membranas
Metabolismo estereoselectivo
Acoplamiento estereoselectivo con receptores

inespecíficos
Acoplamiento estereselectivo con receptores

específicos
Química Medicinal
Ejemplos de enantiómeros con actividad cualitativamente distinta
HO H H H OH H
HO N CH3 HO N CH3
CH CH
CH3 CH3
HO HO
R(-)-isoprenalina S(+)-isoprenalina
potente agonista beta, débil agonista beta y
débil antagonista alfa antagonista alfa

Química Medicinal

Química Medicinal
Ejemplos de análogos rígidos de la acetilcolina
H
H
H OAc
H N(CH3)3 OAc
Receptor
N(CH3)3 nicotinico
H
cis cis H
OAc
OAc
H H Receptor
H
H H H muscarinico
N(CH3)3 N(CH3)3
trans trans

Química Medicinal

Química Medicinal
Química Farmacéutica
2-buteno
H3C CH3 H3C H
H H H CH3
Z E
Los isómeros geométricos son diastereómeros:
 Diferentes propiedades físico-químicas
 Diferencia de reactividad, absorción, transporte y

excreción.

Química Medicinal

Química Medicinal
2.- Distancia entre los átomos o grupos

Química Medicinal
Receptores (proteínas)
Distancia entre dos pasos Distancia de identidad que

consecutivos de la hélice a separa dos enlaces peptídicos
acetilcolinesterase
O R
H H
N C CH N
Transcriptasa CH N C C
inversa H H2
R O
3,61 A
7,2 A
5,38 Å

Química Medicinal

Química Medicinal
Distancia presente en algunos fármacos
Estructura común en:

R
R N -Anestésicos locales (procaína)
X R
-Agentes colinérgicos (acetil-colina)
aprox 5,5 A
-Espasmolíticos (adiferrina)
-Antihistamínicos (difenhidramina)

Química Medicinal

Química Medicinal
3.- Distribución y configuración electrónica
La distribución electrónica determina:
N N
N S
Cl-
N
Cloruro de metiltioninio
(antimalarico)

Química Medicinal
Química Medicinal
Ejercicios
O N N HO OH
O
O
N S S CH3
H3C H NH2
Acetazolamida Hexilresorcinol
(diurético) (antibacteriano)
(A) (B)
H H
R N S
CH3 CH3
H3C N O N CH3
CH3
H3C O
OH
Cloruro de cetiltrimetelamonio O
Penicilinas
(antibacteriano) (antimicrobiano)
(C) (D)

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¿Donde se encuentran localizadas las

¿Como se lleva a cabo el

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Receptor con actividad

Tipos de receptores localizados en la membrana celular:

Prof. Marielba Morillo 7

Diversos receptores para neurotransmisores rápidos (acetilcolina,

Prof. Marielba Morillo 9

Prof. Marielba Morillo 10

 El dependiente del voltaje cuya apertura esta

 Los dependientes del receptor (receptores

Prof. Marielba Morillo 11

Dominio extracelular con

Sitio activo enzimático

Dimerización mediada por un mismo ligando

Prof. Marielba Morillo 13

El resultado es una dimerización.

Sub unidades β encargado

La enzima se encuentra en su forma activa y es capaz de

Prof. Marielba Morillo 18

Existen 2 tipos de receptores Tirosina quinasa

Prof. Marielba Morillo 19

Dominio Transmembrana (tiene 7 partes)

El dominio extracelular sirve como

Los receptores unidos a proteínas G, tienen un dominio extracelular de unión al

En la parte interior de la célula se acopla una proteína G.

Gs= Proteína G estimulante

La proteína G se separa de alfa con la energía que proporciona el ATP, se separa en

Por otro lado tenemos la proteína Gi que es inhibitoria, al contrario de la

La importancia de la fosfolipasa C es que el inositol 3 fosfato va interactuar con una vesícula

-inhibidora, Gi el receptor interacciona

la disociación de GDP provoca la

la subunidad α se une a la adenilato

el GTP se hidroliza a GDP por la

GTP = Trifosfato de guanosina; GDP = Difosfato de guanosina 29

Aumento β-adrenérgico, glucagón,

Gqα Fosfolipasa C Aumento , DAG α1-adrenérgico

Las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas, la vitamina

4.- Las células

5.- Los radio

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Prof. Marielba Morillo 36

2. Distancia entre los átomos o grupos en el receptor

3. Distribución y configuración electrónica

Prof. Marielba Morillo 37

Prof. Marielba Morillo 38

Los estereoisómeros presentan:

Diferente distribución en el organismo

Diferente adsorción de los átomos en la superficie del

Prof. Marielba Morillo 39

anti oblicua eclipsada

Existen solamente en:

Prof. Marielba Morillo 40

Las reglas de Cahn-Ingold-Prelog,

Prof. Marielba Morillo 42

Prof. Marielba Morillo 43