A.

ENZIM

Enzim adalah protein yang memiliki aktivitas katalisis, yaitu mempercepat reaksi kimia

pada system biologi. Suatu enzim tidak mempengaruhi konstanta ekuilibrium reaksi yang

dikatalisisnya, tetapi menurumnkan ambang energy yang dibutuhkan sehingga reaksi bisa

bekerja dengan lebih mudah.

Tabel I beberapa contoh enzim sebagai target aksi obat (Rang et a/., 1999)

Nama enzim Inhibitor Substrat palsu Pro-drug

Asetilkolin esterase Neostaigmin
Organofosfat
Kolin asetil transferase Hemikolinium
Siklooksigenase Aspirin
Xantin oksidase Allopurinol
Angiotensin-corverting enzim Kaptopril
Karbonik anhidrase
HMG-CoA reduktase Asetazolamid
Dopa dekarboksilase Simvastatin
Monoamin oksidase-A Metil dopa
Monoamin oksidase-B Iproniasid
Dihidrofolat reduktase Seleginin
Trimetropim
Metroteksat
DNA polimerase Sitarabin Sitarabin
Thymidin kinase Asiklovir Kortison
Hidroksilase Enalapril

Mekanisme kerja pada enzim dibagi menjadi 2 berdasarkan mekanisme aksinya:

1. Inhibitor kompetitif
Inhibitor kompetitif ( obat ) bereaksi secara kompetititf dengan substrat enzim
terhadap enzim pada sisi aktifnya. Interaksi antara obat dengan enzim mengakibatkan
penghambatan aktifitas enzim tersebut. Ringkasnya, inhibitor kompetitif menghambat
reaksi normal yang di perantarai suatu enzim. Aspirin suatu obat analgesik , bereaksi
menghambat enzim siklooksigenase yang di perantarai perubahan substrat asam
arakidonat menjadi beberapa mediator inflamasi yaitu prostaglandin, tromboksan .
Neostigmin ( obat pada myasteniagravis ) dan racun organofosfat (
diisopropil fluorofosfat , isofluorofosfat dan malation ) menghambat enzim
asetilkolinesterase yang mendegradasi asetilkolin menjadi kolin dan asam assetat
sehingga mengakibatkan peningkatan kadar asetilkolin.
 Kaptopril ( antihipertensi ACE inhibitor ) berekasi dengan menghambat
angiotensi –converting enzyme sehingga menghambat pembentukan angiotensi II (
suatu vasokonstriktor poten ). Allopurinol, suatu obat antigout beraksi dengan
menghambat enzim xanthin oksidase. Enzim tersebut bertanggung jawab
menghasilkan asam urat. Simvastatin merupakan obat yang menurunkan kadar lipid.
Obat ini bereaksi mengahmbat enzim HMG-CoA reduktase, suatu rate-limiting
enzyme pada sistem kolesterol. HMG-CoA reduktase, merupakan enzim yang
mengubah HMG-CoA menjadi asam mevalonat, selanjutnya diubah menjadi
kolesterol. Antibiotik menghambat sintesis folat yaitu sulfonamid dan trimetropim
bereaksi secara sinergis menghambat enzim dihidropteroat synthetase dan dihidrofolat
reduktase. Kedua obat tersebut sering dikombinasikan untuk beberapa kasus infeksi
misalnya infeksi pada saluran pernapasan dan saluran kenci.
Contoh obat lainnya adalah asetasolamid ( diuretik, menghambat enzim
karbonik anhidrase), karbidopa ( anti Parkinson, menghambat dopa dekarboksilase),
selegilin ( anti Parkinson, menghambat enzim monoamin oksidase B), cytarabin (
anti kanker, menghambat enzim DNA polimerase), acyclovir ( anti
virus menghambat thymidin kinase).

2. Substrat Palsu
Obat antikanker fluorourasil merupakan suatu contoh obat yang beraksi
sebagai substrat palsu. Pada proses normal , urasil dalam 2-deoksiuridilat ( DUMP)
diubah menjadi 2-deoksitimidilat ( DTMP) melalui enzim timidilat sintetase.
Timidilat tersebut digunakan dalam proses sintesis purine atau sintesis DNA sel.
Pada pemberian fluorourasil, senyawa ini kan mengalami transformasi kimia untuk
membentuk produk abnormal yang mengganti jalur metabolisme yang
normal. Fluorourasil mengganti urasil sebagai intermediet pada biosintesis purine.
Dalam tubuh fluorourasil diubah menjadi fluorodeoksiuridin monofosfat ( FDUMP),
dapat berinteraksi dengan timifilat sintetase namun tidak mngahasilkan DTMP. Hal
ini mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan pada akhirnya pembelahan sel
terhenti.
Contoh lain adalah metildopa suatu obat antihipertensi golongan central
blockers. Peningkatan tekanan darah salah satunya dipacu oleh aktivitas syaraf
simpatik pada organ kardiovaskuler dengan melibatkan noradrenalin ( NA). Dalam
sistem syaraf simpatik , NA dibentuk dari dopamin oleh enzim dopamin b-
 hidroksilase. Dopamin sendiri dibentuk dari dopa oleh enzim dopa dekarboksiloase.
Pada pemberian metildopa, senyawa tersebut dapat berinteraksi dengan enzim
tersebut sehingga tidak terbentuk noradrenalin namun membentuk metil-
noradrenalin. Metil-noradrenalin merupakan agonis Alfa 2 adrenergik. Aktifitas
pada reseptor alfa adrenergik menyebabkan penghambatan pelepasan noradrenalin
dari sistem syaraf simpatik.

Tujuan kerja obat pada enzim yaitu :

a. Mencegah pembentukan produk akhir
- Alopurinol - Enzim Xantin oxidase (XOD)
Enzim Xantin oxidase (XOD) merupakan enzim penting untuk katabolisme

purin. XOD mengkatalisis konversi hypoxanthine menjadi xanthine, dan xanthine

menjadi asam urat. Asam urat terutama diekskresi via urin. Tidak imbangnya laju

ekskresi asam urat via urin dan laju katabolisme purin menyebabkan hiperurikemia

(tingginya kadar asam urat dalam darah) dan menjadi penyakit GOUT.

Alopurinol, suatu obat urikostatik dan metabolit utamanya (alloxantin)

bekerja dengan menghambat XOD. Obat ini digunakan dalam terapi prevensi pada

penyakit gout (gangguan metabolisme purin dan asam urat). Obat ini dapat

menormalkan kadar asam urat dalam darah dan kemih yang meningkat.
 Mekanisme kerjanya berdasarkan pengurangan sintesa asam urat atas dasar

persaingan substrat dengan zat-zat purin berdasarkan enzim xanthinoxydase (XO).

Purin dirombak menjadi hypoxanthin, Hypoxanthin diubah menjadi xanthin oleh

enzim xanthinoxydase menjadi asam urat. Tetapi dengan adanya alopurinol,

xanthinoxydase melakukan aktivitasnya terhadap alopurinol sebagai pengganti

purin. Di dalam hati obat ini dioksidasi oleh xanthinoxydase oksipurinol

(alloxanthine aktif) yang terutama dieksresikan dengan kemih. Sehingga

perombakan hipoxanthin dikurangi dan sintesa asam urat menurun kurang lebih

50%. Kadar urat berlangsung turun sehingga kristal natrium urat di sendi tidak

terbentuk lagi. Diperkirakan setelah 1-3 minggu kadar asam urat mencapai nilai

normal.

- NSAID - Enzim Siklooksigenase

Enzim siklooksigenase disebut juga Prostaglandin H2 synthase (PGHS).

Terdiri dari isoenzim COX-1 dan COX-2. COX adalah enzim yang mengkatalisis

konversi asam arakhidonat menjadi mediator lipid yang sangat aktif, yaitu
 prostaglandin (PG) dan tromboksan (TX). PG dan TX terlibat dalam berbagai

proses patofisiologis, meliputi: Induksi respon inflamasi vaskuler (yang merupakan

respon dari kerusakan jaringan atau infeksi); demam dan persepsi nyeri;

Haemostatis; Sitoproteksi mukosa lambung; Regulasi ginjal

Penghambatan terhadap COX dapat meringankan berbagai gejala penyakit,

terutama penyakit sambungan sendi, seperti artritis rematoid. Tetapi penghambat

COX dapat menyebabkan efek samping yang berkaitan dengan penghambatan fungsi

fisiologis, seperti toksisitas terhadap saluran cerna. Contoh inhibitor COX non-

selektif : NSAID (asetosal, parasetamol, asam mefenamat, ibuprofen, dan lain-lain).

Sedangkan penghambatan selektif terhadap COX-2 oleh golongan coxib (celexocib,

dan lain-lain) memberikan efek samping terhadap saluran cerna yang lebih ringan.
b. Melindungi substrat
- MAO-bloker (fenelzin dan tranylypropimin)
Obat ini menghambat enzim mono-amin-oksidase (MAO) yang menguraikan zat-
zat monoamin(adrenalin, serotonin, dopamin) tidak diuraikan lagi dan kadar
plasmanya naik. Digunakan sebagai obat antidepresiva.