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Capítulo 3
Toxicologia
Sumário
3.1 Fundamentos de Toxicologia ................................................................74
Capítulo 3.1
Fundamentos de Toxicologia
Sumário
3.1.1 Introdução – a Toxicologia em busca de sua cientificidade..............................76
3.1.9 Toxicocinética...................................................................................................88
3.1.9.1 Absorção.......................................................................................................88
3.1.9.3 Distribuição...................................................................................................96
3.1.9.4 Biotransformação..........................................................................................99
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3.1.9.5 Eliminação..................................................................................................102
3.1.10 Toxicodinâmica...............................................................................................104
Fase pré-paradigmática
Ainda que a Toxicologia seja considerada uma ciência instituída recentemente, quando
comparada com outras ciências biológicas, sua construção começou antes do princípio da
história registrada. Em sua constante busca por alimentos, o homem observou que certos
vegetais tinham efeitos nocivos para o organismo. Considerando que o arco e a flecha estão
entre as revoluções tecnológicas mais importantes nessas populações primitivas, foi
constatado o uso de extratos de plantas como toxinas para a caça e a pesca. O fato de a relação
causa efeito ser imediata, tornou mais fácil a aquisição do conhecimento.
Entretanto, o foco de atenção da Toxicologia primitiva, e o “saber” toxicológico,
rapidamente se desviou para a destruição da vida humana. Conforme a civilização progredia,
a arte de envenenamento proposital também avançava. No início, observou-se o
desenvolvimento de habilidades de muitos povos na preparação de misturas especiais de
venenos para flecha, cujas fórmulas eram bem guardadas e passadas para os sucessores de
cada tribo. Gradualmente, muitas toxinas animais, vegetais e minerais foram catalogadas por
médicos gregos (a partir de 400 a.C.). Ainda que superficialmente, o uso de eméticos foi
reconhecido nos envenenamentos. Poemas com referências a venenos e antídotos foram
escritos. Com o desenvolvimento do conhecimento e da utilização dos venenos, as execuções
políticas ocorriam com freqüência na Grécia Antiga. Suicídios onde o conhecimento
toxicológico era evidente, também ocorriam. A Roma Antiga também foi palco destes
acontecimentos.
Em Roma, na Idade Média, a arte de envenenar progrediu de tal forma que alcançou o
estatuto de uma profissão. Era grande o número de pessoas que, mediante o pagamento de
uma quantia, poderia encomendar o envenenamento de outra. O envenenamento como arte e
profissão também chegou à França.
O que se observou através da história da Toxicologia até então, era de caráter
fenomenológico. Todo o conhecimento era obtido a partir de dados experimentais e o “saber”
era puramente empírico. Não havia uma sistematização do conhecimento, nem uma
compreensão teórica sobre o tema, e faltava uma “lei geral” sobre o assunto. Portanto, essa foi
uma etapa da história da Toxicologia pré-paradigmática, constituída por saberes. De acordo
com Foucault, o saber pode ser definido como um conjunto de elementos formados por uma
prática discursiva, que pode ou não adquirir um status científico.
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- a relação dose-resposta;
Toxicologia social - estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas
ou fármacos, causando prejuízo ao próprio indivíduo e à sociedade.
Após o contato inicial com a superfície corporal, o toxicante pode produzir uma
toxicidade local ou sistêmica. Um efeito local é observado quando o efeito tóxico ou injurioso
ocorre no ponto de contato inicial com o sistema biológico. Efeito sistêmico é obtido quando
a substância tóxica (ou seu produto de biotransformação) é absorvida no local de contato e
produz efeitos nocivos às células, tecidos ou órgãos distantes do local de exposição. Muitas
substâncias podem produzir ao mesmo tempo efeitos locais e sistêmicos.
Os agentes tóxicos podem ser classificados utilizando-se diferentes critérios,
dependendo da finalidade do estudo. Alguns autores os classificam de acordo com o órgão-
alvo (por exemplo sistema hematopoiético, fígado, rins), seus usos (por exemplo praguicida,
solvente, aditivo alimentar) ou seus efeitos (por exemplo hepatotóxico, mutagênico,
imunotóxico). Outros os classificam de acordo com seus mecanismos de ação (por exemplo,
metemoglobinizante, inibidor da colinesterase) ou potencial de toxicidade (extremamente
tóxico, moderadamente tóxico, pouco tóxico). Outros ainda, de acordo com a escala de
tempo ou duração (persistente, cumulativo, transitório, latente).
A Tabela 3.1.1 apresenta exemplos de classificação de toxicidade de acordo com a
escala de tempo (duração da exposição) e local de ação. A Tabela 3.1.2 apresenta alguns
exemplos de toxicidade classificada de acordo com a duração do efeito.
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3.1.9 Toxicocinética
A disposição de toxicantes consiste na absorção, distribuição, biotransformação e
excreção dos mesmos nos sistemas biológicos, ou seja, corresponde ao movimento dos
agentes tóxicos no organismo. A toxicocinética pode ser definida como a descrição
matemática e através de modelos do tempo de disposição de xenobióticos em todo o
organismo (MEDINSKY; VALENTINE, 2001). Portanto, a toxicocinética permite, através de
determinados parâmetros, avaliar matematicamente os movimentos dos xenobióticos no
sistema biológico, por meio do estudo dos mecanismos de transporte através das membranas
biológicas, das vias de introdução no organismo, da distribuição pelo sangue e linfa, dos sítios
de armazenamento, dos processos de biotransformação e de excreção de toxicantes e/ou de
seus metabólitos (ROZMAN; KLAASEN, 2001).
Cada um dos processos básicos envolvidos na toxicocinética pode ser descrito por
parâmetros que definem a extensão e a taxa pelas quais esses processos ocorrem
(RENWICK, 1999).
3.1.9.1 Absorção
O processo pelo qual os toxicantes atravessam as membranas e entram na corrente
sangüínea é denominado absorção. Os xenobióticos penetram através das membranas durante
absorção, pelos mesmos processos, das substâncias essenciais como oxigênio e outros
nutrientes.
Os toxicantes, geralmente, atravessam grande número de células como as do epitélio
estratificado da pele, as camadas de células finas dos pulmões ou do trato gastrintestinal, do
endotélio capilar e as células de órgãos ou tecidos-alvo. As membranas que circundam todas
essas células são marcadamente similares (FIGURA 3.1.5). Em geral, as membranas celulares
têm espessura de 7 a 9 nm e são constituídas por uma dupla camada de fosfolipídeos com
grupos polares voltados para a face externa, ácidos graxos enfileirados perpendicularmente e
voltados para o espaço interno, além de moléculas de proteínas inseridas na bi-camada de
lipídeos que, às vezes, podem atravessar as membranas, formando poros preenchidos por
água. Os ácidos graxos da estrutura da membrana não têm estrutura rígida (são quase fluidos
em temperatura fisiológica), o que torna mais rápida a absorção, podendo a membrana ser
considerada uma estrutura dinâmica.
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Grau de ionização: os toxicantes são, na maioria das vezes, ácidos ou bases fracas
com grupos funcionais ionizáveis, cujo grau de ionização depende dos valores de pka do
agente tóxico e pH do meio, que pode ser plasma, estômago ou intestino. Estes valores
determinarão a proporção entre as formas ionizadas (I) e não ionizadas (NI) nos
compartimentos. A fração não ionizada é geralmente lipossolúvel e pode difundir-se
prontamente através das membranas. A fração ionizada é muitas vezes incapaz de atravessar a
membrana lipoprotéica. A relação entre as formas ionizadas e não ionizadas de um toxicante
num sistema biológico é dada pela equação de Henderson-Hasselbach:
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pKa - pH = log NI
[I]
pKa - pH log I
NI
Tamanho e carga dos íons ou moléculas: substâncias com diâmetros menores que 8
Å (ângstrons) e que apresentam cargas negativas (ânions), têm mais facilidade de atravessar
as membranas biológicas.
contraste, a absorção através do ar tende a ser rápida, porque envolve a transferência através
de uma fina membrana com grande área de superfície e bom fluxo sangüíneo.
D = KA(C1-C2)
onde:
d = espessura da membrana
Os álcoois e grande parte dos medicamentos são exemplos de substâncias absorvidas
por transporte passivo. Sendo uma molécula pequena e hidrofílica, o etanol é absorvido
rapidamente do estômago e intestino e igualmente distribuído de forma rápida, por difusão
simples, do sangue para todos os tecidos.
- Filtração
Quando a água flui através dos poros da membrana e carrega consigo qualquer soluto
suficientemente pequeno para passar através desses poros, ocorre o processo denominado
filtração. Depende do tamanho, da carga e da forma das partículas. A uréia é um exemplo de
substância absorvida por filtração.
b) Transporte especializado
- Difusão facilitada
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G G GT G G
- Transporte ativo
Mecanismo que ocorre contra um gradiente de concentração e através do consumo de
energia. Depende da seletividade e saturabilidade de um transportador (T).
- Pinocitose e fagocitose
Neste mecanismo, ocorre quebra da tensão superficial e formação de vesículas
denominadas pinocíticas. Este tipo de transferência tem sido importante para a remoção de
material particulado dos alvéolos por fagócitos e do sangue pelo sistema reticulo endotelial do
fígado e baço.
● Via digestiva
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A absorção por essa via ocorre ao longo de todo o trato gastrintestinal: boca, epiglote,
glote, esôfago, estômago, duodeno, íleo, ceco e cólon. A absorção pode ocorrer por difusão
simples, filtração e pinocitose. O agente tóxico é absorvido, passando para o sistema linfático
e circulação portal. No fígado, sofre o efeito da primeira passagem (fenômeno de remoção de
substâncias através do fígado, após absorção pelo trato gastrintestinal, antes de atingir a
circulação sistêmica). O agente pode sofrer ainda uma reabsorção pela circulação
enteroepática, como é o caso de alguns praguicidas e medicamentos.
● Via cutânea
A pele corresponde a aproximadamente 16% do peso corporal. Sua principal função é
de proteção. Para ser absorvido, o toxicante deve atravessar a película hidrolipídica (água,
suor, entre outros). Em seguida, a epiderme, que é constituída de várias camadas de células,
sendo o extrato córneo (rico em queratina) a camada superior da epiderme e a barreira
determinante na absorção de toxicantes. A terceira camada é formada pela derme, região
altamente vascularizada, onde o toxicante geralmente provoca um efeito tóxico sistêmico.
Portanto, o contato de um toxicante com a pele pode resultar em quatro ações
diferentes:
- irritação local;
● Via respiratória
Aproximadamente 90% das intoxicações ocupacionais têm origem respiratória,
devido:
- ao estado físico do agente tóxico no ambiente, que podem ser partículas finas
sólidas (poeiras) ou líquidas em suspensão e gases;
partículas
A retenção de partículas está ligada ao seu tamanho. Quanto maior o diâmetro da
partícula, menor a penetração. Cinqüenta por cento das partículas com diâmetro superior a 8
m são retidas pelas fossas nasais. Os mecanismos que impedem a penetração nos estágios
mais profundos das vias respiratórias são a atividade dos cílios vibráteis, a incorporação da
partícula ao muco secretado pelas células e o reflexo nervoso ocasionado pela presença de
corpos estranhos. Juntos, estes mecanismos concorrem para a rejeição das partículas e
impedem a sua penetração. Entretanto, se a partícula alcança os alvéolos, seu destino poderá
ser:
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gases e vapores
Um gás com solubilidade pronunciada apresenta uma tendência maior a ser retido nas
vias aéreas superiores. O ácido clorídrico e o amoníaco são muito hidrossolúveis e afetam
principalmente as vias respiratórias superiores. Os vapores nitrosos, menos solúveis em água,
penetram mais profundamente e lesionam os alvéolos. A absorção alveolar de gases tóxicos
depende do gradiente de pressão entre o ar alveolar e o sangue. Quanto maior a pressão do ar
alveolar, maior será a absorção. Um gás com baixa pressão no ar alveolar apresenta uma
maior tendência a ser eliminado.
Com relação às leis das trocas gasosas, observa-se que quanto maior a concentração do
gás no ar inalado, mais fácil será a absorção devido:
3.1.9.3 Distribuição
Após a absorção, o toxicante está disponível para a distribuição no organismo, que
depende da afinidade com componentes deste último. Alguns toxicantes acumulam-se em
determinadas partes do organismo como resultado de ligação com proteínas, transporte ativo
ou alta solubilidade em tecido gorduroso. O local de acumulação de um toxicante pode
também ser o local de maior ação tóxica, mas, freqüentemente, isso não ocorre. Se um agente
tóxico se acumula num sítio que não seja o órgão ou tecido-alvo, esse acúmulo pode ser visto
como um processo de proteção em relação aos níveis plasmáticos e, conseqüentemente, a
concentração do toxicante no local de ação estará diminuída. Neste caso, assume-se que o
agente químico no local de armazenamento se encontre toxicologicamente inativo.
Os toxicantes estão, freqüentemente, concentrados num tecido específico. Alguns
xenobióticos encontram-se em altas concentrações no local de ação tóxica, como o monóxido
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de carbono (CO), o qual possui alta afinidade com a hemoglobina, e o paraquat, que se
acumula nos pulmões. Outros agentes concentram-se em outros locais diferentes do seu sítio
de ação. Por exemplo, o chumbo é estocado nos ossos, mas as manifestações de uma
intoxicação pelo metal aparecem nos tecidos moles.
Os toxicantes em seus locais de armazenamento estão em equilíbrio com sua fração
livre no plasma. Quando os agentes tóxicos da fração livre são excretados do organismo, mais
compostos são liberados do local de estocagem. Portanto, o tempo de meia vida biológico dos
compostos armazenados pode ser longo.
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a) proteínas plasmáticas
Várias proteínas plasmáticas ligam-se a xenobióticos assim como alguns constituintes
do organismo. A albumina é a proteína mais abundante no plasma e serve como depósito e
proteína transportadora para muitos compostos exógenos e endógenos. Liga-se a um grande
número de xenobióticos. Exemplos: fármacos de caráter ácido (fenobarbital, fenilbutazona,
ácido valpróico).
As lipoproteínas têm alto peso molecular e são lipossolúveis. Exemplos: fármacos de
caráter básico (imipramina, clorpromazina, propanolol).
A 1-glicoproteína ácida liga-se a hormônios esteróides e metais pesados.
A importância da ligação de proteínas a xenobióticos relaciona-se com a toxicidade
dos mesmos. Como mencionado anteriormente, existe um equilíbrio entre a fração ligada, que
é farmacologicamente inativa, e a fração livre, farmacologicamente ativa. Por exemplo, o
paration etílico é convertido em paraoxon metílico, responsável pela atividade
anticolinesterásica. Existem diferentes afinidades entre esses dois compostos com as proteínas
plasmáticas, sendo que o paraoxon apresenta uma menor afinidade com a albumina. Isso
explica, em parte, sua maior toxicidade, pois apresenta-se em maior proporção na forma livre,
que é farmacologicamente ativa. O paration apresenta uma maior afinidade com a albumina.
b) tecido lipídico
Muitos compostos orgânicos presentes no ambiente são altamente lipofílicos. Esta
característica permite rápida penetração pelas membranas celulares e captura pelos tecidos.
Portanto, toxicantes altamente lipofílicos são distribuídos e concentrados na gordura do
organismo. Este acúmulo em tecidos adiposos tem sido observado para vários agentes
químicos incluindo clordano, DDT (diclorodifeniltricloroacético) e bifenilas policloradas.
c) ossos
Compostos como fluoreto e chumbo podem ser incorporados e estocados na matriz
óssea. Aproximadamente 90% da carga corpórea do chumbo, por exemplo, encontra-se no
esqueleto. A captura de xenobióticos para o esqueleto é essencialmente um fenômeno químico
de superfície, com trocas ocorrendo entre a superfície óssea e o líquido em contato com ela.
Barreiras biológicas
Constituem estruturas anatômicas especiais que apresentam a função de seletividade
na passagem de substâncias químicas ao sistema nervoso central (SNC) e feto.
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Barreira encefálica
A barreira encefálica não é absoluta para a passagem de toxicantes para o SNC, mas
representa um local que é menos permeável do que a maior parte das áreas do organismo.
Dentre as razões anatômicas e fisiológicas para explicar este fato, está a justaposição das
células dos capilares endoteliais deixando poucos ou nenhum poro entre as células. Além
disso, são revestidas com astrócitos. Outra explicação seria o fato da concentração de proteína
no fluído intersticial do SNC ser muito mais baixa do que nos outros fluídos, o que limita o
movimento de compostos insolúveis em água pelo transporte paracelular.
A passagem através da barreira hematoencefálica depende da lipossolubilidade do
agente tóxico. Os álcoois, as drogas de abuso, os praguicidas organofosforados, os solventes
orgânicos, o CO e alguns metais pesados, são exemplos de substâncias que ultrapassam a
barreira encefálica.
Barreira placentária
Durante muitos anos, o termo barreira placentária esteve associado ao conceito de que
sua principal função era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas advindas do
organismo materno. Entretanto, a placenta tem muitas outras funções, como nutrição para o
feto, trocas gasosas, excreção de metabólitos fecais e manutenção da gravidez através da
regulação hormonal.
A passagem de toxicantes pode ocorrer por difusão passiva, difusão facilitada,
transporte ativo e filtração. Depende basicamente da lipossolubilidade e do peso molecular do
agente tóxico. Etanol, DDT (diclorodifeniltricloroetano), metais e drogas de abuso são alguns
exemplos de substâncias que atravessam a barreira placentária.
3.1.9.4 Biotransformação
- Finalidades
Os xenobióticos absorvidos nos sistemas biológicos por difusão passiva são
geralmente solúveis em lipídeos e, conseqüentemente, inapropriados para excreção. Após
absorção, o xenobiótico pode sofrer uma biotransformação no sentido de formar produtos que
são rapidamente excretados e eliminados. Facilitar a excreção de um composto significa que o
seu tempo de meia vida biológica é reduzido, portanto, seu potencial de toxicidade é mantido
no mínimo. Entretanto, a biotransformação também pode mudar a atividade biológica da
substância.
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metabólitos, sendo o mais abundante o fenol. A inserção de um grupo hidroxila permite que a
reação de conjugação da fase II ocorra com a adição de um grupamento sulfato polar. O fenil
sulfato, seu metabólito final, é altamente hidrossolúvel e rapidamente excretado pela urina
(FIGURA 3.1.6).
3.1.9.5 Eliminação
A excreção de xenobióticos pode ocorrer através de fluidos corporais e outros
materiais, como fezes e ar expirado. A via de eliminação de importância é determinada pelas
propriedades físico-químicas dos compostos. A Tabela 3.1.3 apresenta algumas vias de
eliminação de xenobióticos.
TABELA 3.1.3 – Vias de eliminação de compostos exógenos
Via Tipo de xenobiótico
Urina Maior via de eliminação para compostos de baixo peso molecular e polares.
Compostos lipossolúveis são filtrados nos glomérulos, mas reabsorvidos na
passagem do túbulo renal. Estes compostos são eliminados após metabolismo e
seus metabólitos removidos para urina ou bile.
Ar expirado Compostos voláteis (solventes, aerossóis, gases). Depende da pressão parcial
destes compostos.
Saliva Compostos de baixo peso molecular, mas reabsorção ocorre (intestino).
Fezes Importante rota de eliminação de compostos não absorvidos do intestino e
para compostos excretados pela bile. Alguns agentes químicos podem passar
da circulação para o lúmen do intestino por difusão ou transporte ativo e
sofrer eliminação nas fezes.
Bile Compostos de alto peso molecular, geralmente metabólitos conjugados.
Reabsorção ou metabolismo bacteriano pode ocorrer no intestino (cólon).
Leite Compostos hidrossolúveis ou lipossolúveis estão presentes no leite. Esta rota
tem limitada significância para as mães, mas assume importância crítica na
exposição do neonato.
Cabelo Quantitativamente sem importância, mas o crescimento do cabelo permite
uma história da exposição a ser determinada com base na posição do agente
químico ao longo do cabelo.
FONTE – Ballantyne, 1999, modificado
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3.1.10 Toxicodinâmica
A importância do conhecimento dos mecanismos de toxicidade dos agentes químicos
torna-se fundamental no âmbito da Toxicologia porque:
- fornece uma base racional para interpretação descritiva dos dados toxicológicos;
No antagonismo químico, o antagonista reage com o agonista (responsável pela ação tóxica),
inativando-o. Por exemplo, o EDTA forma complexos solúveis com o chumbo. Quando dois
agonistas agem sobre o mesmo sistema produzindo efeitos contrários, tem-se o antagonismo
funcional. Os glicosídeos cardiotônicos, por exemplo, aumentam a pressão arterial e os
bloqueadores -adrenérgicos atuam diminuindo a pressão arterial.