TEMA 16: CÁNCER

1. CÉLULA CANCEROSA.

Las células cancerosas se caracterizan por dos propiedades hereditarias:

(1) se reproducen a pesar de las restricciones normales;
(2) invaden y colonizan territorios normalmente reservados a otras células. La combinación de estas dos
características es lo que hace que los cánceres sean tan peligrosos.
Una célula anormal que crece (aumenta de masa) y prolifera (se divide) más de lo normal, producirá un
tumor o neoplasma -literalmente nuevo crecimiento. Mientras las células neoplásicas no se convierten en
invasoras, se dice que el tumor es benigno y en este estadio por lo general se puede conseguir la curación
completa extrayendo quirúrgicamente la masa tumoral. Un tumor se considera canceroso sólo si es maligno,
es decir, si sus células tienen la capacidad de invadir el tejido circundante.
La capacidad de invasión es una característica esencial de las células cancerosas. Les permite
liberarse del tejido, entrar en el torrente sanguíneo o en los vasos linfáticos y formar tumores secundarios o
metástasis en otros lugares del cuerpo.

2. TIPOS DE CÁNCER

o Carcinoma: células epiteliales (80 %)

o Sarcomas: células del tejido conjuntivo y muscular
o Leucemias, linfomas y mielomas: células de la sangre
o Neuroblastomas y gliomas: células nerviosas

Los cánceres se clasifican de acuerdo con el tejido y con el tipo celular a partir del cual se originan. Los
carcinomas son los cánceres derivados de las células epiteliales y son, con diferencia, los más frecuentes en
las personas; los sarcomas son los que derivan de tejido conjuntivo o de fibras musculares. Entre los
cánceres que no encajan en ninguna de estas dos amplias categorías se encuentran las diversas formas de
leucemia y linfomas, derivados de las células de la línea blanca sanguínea y de sus precursores (células
hematopoyéticas) y también los cánceres derivados del sistema nervioso
Paralelamente a la serie de nombres aplicados a los tumores malignos, existe una serie de nombres
relacionados con tumores benignos; un adenoma, por ejemplo, es un tumor epitelial benigno con una
organización glandular, siendo el tipo de tumor maligno correspondiente un adenocarcinotna. De modo
parecido, un condroma y un condrosarcorma son, respectivamente, tumores de cartílago benigno y maligno.
Cada cáncer tiene algunas características que reflejan su origen. Así por ejemplo, las células de un
carcinoma de células basales, derivadas de una estirpe de células queratinocíticas de piel, por lo general
continuarán sintetizando filamentos intermedios de citoqueratina, mientras que las células de un melanoma,
derivadas de una célula pigmentaria de la piel, a menudo (aunque no siempre) continuarán produciendo
gránulos de pigmento. En general los cánceres que se originan a partir de diferentes tipos celulares producen
enfermedades muy distintas. El carcinoma de células basales, por ejemplo, sólo es invasivo de forma local y
raramente produce metástasis, mientras que el melanoma, si no es extirpado en una etapa temprana, es
mucho más maligno y produce con rapidez un número de metástasis mucho mayor.
 Incidencia de cáncer y mortalidad en USA 2012
Tanto el cáncer de mama como el de próstata
tienen mayor proliferación y mayor número de
incidencias en ambos sexos porque afectan al
tejido glandular donde se segregan hormonas.

3. EL CÁNCER SE ORIGINA A PARTIR DE UNA SOLA CÉLULA

o Todas las células de un tumor derivan de una sola célula, es decir, los tumores son monoclonales. Uno de
los primeros efectos es la producción de genes que reproducen anómalamente.
o Todas la células de un tumor no son genéticamente idénticas. Las células del tumor son muy heterogéneas
genéticamente, ya que el tumor está expuesto a distintas mutaciones del ambiente, por lo que aunque se
origina de una sola célula cada una está expuesta a diversos factores que las afectan. En las distintas
mutaciones hay una competición de las células con distintas mutaciones que compiten selectivamente y gana
aquella que tiene mejores condiciones para sobrevivir al ambiente, dentro de un mismo tumor.
o El proceso de formación de un tumor a partir de una célula implica la acumulación sucesiva de alteraciones
en los genes durante el periodo de años de crecimiento hasta que se hace aparente. Durante este proceso
dinámico, aquellas células que van adquiriendo alteraciones en su material genético que les proporcionan una
ventaja en cuanto al crecimiento, van siendo seleccionadas y serán mayoritarias en el tumor.
o Este proceso de carcinogénesis tumoral se compone de alteración génica (mutación), competición y
selección celular, y tiene lugar durante años. Es una enfermedad genética, porque afecta a los genes, pero no
es hededitario, solo un 5%, pero no es lo más dado.

Crecimiento del tumor de mama, pueden transcurrir años hasta que el tumor
sea apreciable.

4. ORIGEN DEL CÁNCER.

El cáncer es una enfermedad genética, pero generalmente no hereditaria.

Existen dos posibilidades de herencia de las aberraciones de una célula a sus descendientes:
• Mutación somática: en la secuencia del DNA (lo más frecuente en cáncer)
• Cambio epigenético: alteración en el modo en el que se expresan los genes Solo cuando las mutaciones
aparecen en las células de la línea germinal se trasmiten a la descendencia. Ej: 5-10 % de cánceres de mama
(por trasmisión de los genes BRCA1/2). Se cambia la regulación. Ej: un oncogen se activa, ya que por
ejemplo se activa la producción de la ciclina; puede ser por la mutación del oncogen o por un cambio
epigenético como la metilación de histonas de ese gen o la alteración del promotor de dicho gen, que lo
activa. (Se tiene que dar varias mutaciones sucesivas en un periodo largo de tiempo, ya que una mutación
puntual no desarrolla cáncer).

Carcinogénesis Mutagénesis
Carcinógenos químicos
Radicación
Rayos X
Radicación UV
Virus

La carcinogénesis (generación del cáncer) parece relacionada con la mutagénesis (producción de un

cambio en la secuencia del DNA). Esta correlación es clara para dos tipos de agentes; (1) los carcinógenos
químicos (que causan simples cambios locales en la secuencia de nucleótidos) y (2) las radiaciones
ionizantes, como los rayos X (que causan roturas de cromosomas y translocaciones) o la luz UV (que induce
alteraciones especificas en las bases de! DNA).

5. UNA ÚNICA MUTACIÓN NO CAUSA CÁNCER

Aparte de los agentes externos, existe una fuente intrínseca de

mutaciones en el DNA: errores en los procesos de replicación del DNA y
división celular.
La edad es el principal factor de riesgo, lo que indica que para
desarrollar un cáncer hace falta más de una mutación.
El aumento exponencial de la incidencia y de la muerte por cáncer,
así como el retraso existente entre la exposición a agentes cancerígenos
(inicio de hábitos de fumar,…) y la aparición de tumores, indican la
necesidad de la acumulación durante un considerable periodo de
tiempo de un cierto número de mutaciones.
Los casos tempranos de cáncer son debidos probablemente a la
exposición excesiva a carcinógenos, o a la herencia de una susceptibilidad
por transmisión de un gen defectuoso.

6. LA ENFERMEDAD ES EVIDENTE TRAS UNA LARGA EXPOSICIÓN AL AGENTE POR EL

INCREMENTO DE CÉLULAS ABERRANTES.

El consumo de tabaco está relacionado con padecer cáncer de

pulmón. Cuanto más expuesto a un agente más probabilidad de sufrir esa
enfermedad (tipo de cáncer). El consumo de tabaco se está reduciendo, y
por tanto, cae la incidencia de cáncer de pulmón, sobre todo en hombres.
Sin embargo, el cáncer de pulmón de mujeres se está incrementado, ya que
cada vez hay mayor población femenina fumadora.
La edad a la que empiezas a fumar también afecta, ya que cuanto
antes empiezas a fumar más incidencia tiene le mutágeno. Si se deja de
fumar, se regenera los estados normales del organismo.
7. ESTADIOS DE LA PROGRESIÓN TUMORAL

El concepto de que el desarrollo de un

cáncer necesita de una acumulación gradual de
mutaciones en varios genes -un número diferente
para los distintos cánceres pero habitualmente al
menos cinco- ayuda a comprender el conocido
fenómeno de la progresión tumoral, en el cuál un
leve desorden inicial del comportamiento celular
evoluciona de manera gradual hasta un cáncer
totalmente destructivo.

8. EVOLUCIÓN CLONAL: LA PROGRESIÓN TUMORAL INCLUYE SUCESIVAS RONDAS DE

MUTACIONES HEREDABLES Y SELECCIÓN NATURAL.

A partir de todas las evidencias parece que los cánceres surgen por un proceso
en el cual una población inicial de células ligeramente anormales, descendientes
de una sola célula mulante, evoluciona de mal en peor a través de ciclos
sucesivos de mutaciones al azar seguidos de selección natural. En cada etapa,
una de las células adquiere una mutación adicional o un cambio epigenético que
le proporciona una ventaja selectiva sobre sus vecinas, capacitándola para
sobrevivir mejor en el entorno que, en el interior del tumor. Puede ser muy duro,
con niveles muy bajos de oxígeno, escasos nutrientes y las barreras naturales al
crecimiento que presentan los tejidos normales circundantes. La descendencia de
esta célula tan bien adaptada continuará dividiéndose, a menudo formando el
tumor y convirtiéndose en el clon dominante en la lesión en desarrollo. Los
tumores crecen a empujones mientras los ventajosos cambios heredados van
apareciendo y las células que los sufren, prosperan. La progresión tumoral implica
un gran componente de azar y por lo general requiere muchos años, de forma que
la mayoría, de nosotros morirá por otras causas y no de cáncer.

¿Por qué son necesarias tantas mutaciones? Los animales más grandes han tenido que desarrollar un
conjunto muy complejo de mecanismos regaladores para controlar a sus células. Sin estos múltiples
controles, los errores inevitables en el mantenimiento de las secuencias de DNA producirían numerosos
tumores en una etapa muy temprana de la vida y rápidamente los grandes organismos pluricelulares serían
destruidos. Por eso, deben alterarse muchos mecanismos distintos para que una célula pueda salir de sus
restricciones normales y comportarse como una célula cancerosa maligna.

9. CÉLULAS MADRE DEL CÁNCER

Mucha capacidad regenerativa

Puede tener dos orígenes:
Pueden venir de una célula somática diferenciada que se
reprograme y se convierta en célula madre
Pueden provenir de una célula madre que se convierte
en célula madre tumoral.
Características de las células tumorales:
1. No se diferencia de forma terminal (no se halla al final de una vía de diferenciación).
2. Puede dividirse sin límite (o por lo menos durante toda la vida del animal).
3. Cuando se divide, cada célula hija tiene una opción: puede permanecer como célula madre o puede
emprender mi trayecto que determina su diferenciación terminal.
Las células madre se requieren allí donde haya que reemplazar constantemente células diferenciadas que no
pueden dividirse. La propia célula madre debe ser capaz de dividiese -esto forma parte de la definición- pero
conviene resaltar que esta división no tiene por qué ser rápida: en realidad, por lo general las células madre
se dividen lentamente. La necesidad de célelas nadie aparece en muchos tejidos distintos. Así pues, las
células madre son muy distintas, especializadas en la génesis de distintas clases de células diferenciadas
terminalmente.

10. CARACTERÍSTICAS DE LA CÉLULA TUMORAL

1. Genéticamente inestables
Acumulan muchos errores: translocaciones entre los cromosomas, mutación de los genes implicados
en la replicación. Cuando se hace un cariograma podemos ver translocaciones (activar oncogén, desactivar
un supresor,…), podemos ver mayor cantidad de cromosomas (48 en vez de 46), etc.
Debido a errores en los mecanismos de reparación de daños en el DNA o en la replicación, o a errores
en la segregación de cromosomas durante la mitosis.

2. Controles del crecimiento alterados

Pérdida de la inhibición por contacto de las células en cultivo, independencia de los factores de
crecimiento, independencia de anclaje de las células a un sustrato,…
Se ve en células en cultivo. Se observa que estas células pierden la inhibición por contacto: cuando las
células entran en contacto con otras dejan de dividirse. Las células del cáncer siguen dividiéndose, aunque
haya más células, forman tumores. Son independientes de factores de crecimiento, no necesitan hormonas,
MITÓGENOS, ya que tienen activada la ruta de división. La célula tumoral puede crecer por ella sola, no
necesita ningún sustrato.

3. Mecanismo de glucosa alterado

Consumen 100 veces más glucosa que las células

normales. Sólo el 5% lo utilizan para la fosforilación oxidativa,
mientras que el resto lo dedican como materia prima para la
construcción de macromoléculas.
Zona muy activa metabólicamente
 4. Habilidad para sobrevivir ante el estrés y daños en el DNA
Contienen mutaciones que les permiten vivir en un desequilibrio homeostático. Evitan la apoptosis ante
las situaciones de estrés celular. Las células del interior de un tumor mueren por necrosis. Se mueren por
necrosis cuando no reciben oxígeno, nutrientes… Los tumores que no están vascularizados (cuando no
están conectados con vasos sanguíneos). Promueven angiogénesis.

En los tejidos adultos o con riesgo de cáncer, las células proliferan continuamente pero su número
permanece estable puesto que la producción celular está equilibrada por una pérdida celular y este proceso
forma parte de los mecanismos de control homeostático del organismo. La muerte celular programa mediante
apoptosis tiene un papel esencial es este equilibrio. Si se generan demasiadas células, la tasa de apoptosis
aumenta disminuyendo esta superproducción. Una de las propiedades más importantes de muchas células
cancerosas es que han perdido la capacidad de sufrir apoptosis en condiciones en las que una célula normal
lo haría. Este fenómeno contribuye al crecimiento del tumor.

5. Ausencia de senescencia
Muchas células humanas tiene una limitación en el número de veces que pueden dividirse:
senescencia de la replicación celular. Este fenómeno depende del progresivo acortamiento de los telómeros
en los extremos de los cromosomas, puesto que las células humanas (excepto las gaméticas) son deficientes
en telomerasa, que lleva a las células a fase G0.
Las células tumorales evitan el acortamiento de los telómeros durante la replicación mediante dos
mecanismos: mantenimiento de su actividad telomerasa o mediante un mecanismo de recombinación
homóloga (ALT) para la elongación de los telómeros.

6. Ayuda del microambiente: el ambiente son las células que rodean al tumor (están formadas por MEC y
tejido conjuntivo)
El estroma (tejido conectivo que rodea al tumor) aporta la infraestructura necesaria al tumor. Las
células tumorales secretan señales que cambian a las células del estroma y a la matriz extracelular. Y las
células del estroma secretan factores que inducen el crecimiento del tumor

7. Capacidad para hacer Metástasis.

Para que una célula cancerosa pueda producir metástasis, tiene que eliminar las restricciones que
mantienen a las células normales en sus localizaciones adecuadas e impiden que invadan los tejidos
circundantes. Esta capacidad de invasión es una de las propiedades que definen, a los tumores malignos,
que muestran un patrón desorganizado de crecimiento y bordes desiguales con prolongaciones hacia el tejido
circundante. Aunque los cambios moleculares no se conocen totalmente, la capacidad de invasión requiere
de la interrupción de los mecanismos adhesivos que hacen que las células normales se mantengan unidas a
sus vecinas más próximas y a la matriz extracelular. Como describiremos más adelante, este cambio para los
 carcinomas se parece a la transición epitelio-
mesénquima (EMT), que se produce en
algunos tejidos epiteliales durante su desarrollo
normal.
La siguiente etapa del proceso de
metástasis -el establecimiento de colonias en
tejidos más distantes- es una operación
compleja, lenta y poco eficiente; muy pocas
células lo consiguen. Antes de que pueda
metastatizar con éxito, la célula tumoral tiene
que penetrar en un vaso sanguíneo o en un
vaso linfático atravesando la lámina basal y el
revestimiento lineal de células endoteliales que
tapizan el vaso, y entrar en la sangre o en la
linfa; salir de la circulación en otro lugar del organismo y crecer en el nuevo lugar, formando un pequeño
grupo de células conocido como micrometástasis. Para completar el proceso de metástasis, algumas de estas
micrometástasis tienen que producir células que sobrevivan y proliferen abundantemente en el nuevo
ambiente, un proceso difícil conocido como colonización.
La vascularización que crece en el interior de un tumor es débil y parece que la mayoría de células del
tumor consiguen escapar y entrar en los vasos linfáticos o sanguíneos.
Aunque en principio es posible que cada célula tumoral que entre en la circulación tenga la misma
probabilidad de sobrevivir, establecerse y crecer en un lugar ajeno, en realidad no es así. La baja tasa de
colonización refleja el escaso número de células que presentan las capacidades especiales necesarias para
ello. Es decir, que muy pocas células de la población del tumor tendrán el carácter progenitor que les permite
dividirse sin restricciones y la capacidad para establecerse y sobrevivir en un ambiente extraño. Esta baja
cantidad de células progenitoras inmorales explicaría por qué tan pocas células consiguen llegar a colonizar
incluso después de formar micrometástasis.
La necesidad de disponer de capacidades de supervivencia especiales es otra restricción añadida. Las
células normales dependen de señales de supervivencia extracelulares que son relativamente abundantes en
su entorno normal; cuando estas señales son eliminadas, activan la maquinaria de muerte celular y sufren
apoptosis. A menudo, las células tumorales capaces de formar metástasis son resistentes a la apoptosis
comparadas con las células normales y pueden fácilmente sobrevivir y escapar de su propio enlomo. Son
menos dependientes de las señales de supervivencia que el resto de células para crecer y dividirse.

11. GENES MUTADOS DEL CÁNCER

PROTONCOGENES Su mutación provoca la

sobreexpresión: Oncogen. Mutaciones dominantes Los
protooncogenes dan lugar a proteínas cuya función en
la célula está relacionada con la proliferación celular.
Están relacionados con la proliferación celular (pueden
estar ligados a ciclinas, proteínas quinasa… las que
intervienen en el ciclo celular).
GENES SUPRESORES DE TUMORES. Su mutación
provoca su inactivación, pérdida de función.
Mutaciones recesivas: tienen que estar mutados los
dos alelos. Son genes cuya función en la célula está
relacionada con la apoptosis, el bloqueo del ciclo
celular, o la reparación del DNA. Las proteínas de este
gen está implicada en el control del ciclo, reparación
del DNA, inhibición del ciclo celular…
12. ONCOGENES

El primer oncogén (v-src) fue descubierto en el genoma de un retrovirus tumoral (Virus del sarcoma
de Rous que infecta a pollos). Este gen era la causa de que el virus trasmitiese el sarcoma entre los pollos
contagiados. Con el retrovirus, éste se combina con el DNA y se inserta en el genoma. El retrovirus en su
genoma llevaba un gen que promovía la proliferación.
El genoma del virus y parte de su genoma es v-src, que se inserta dentro del genoma celular del pollo.
Pero cuando analizaban la secuencia de ese gen veían que había uno homólogo en el genoma del virus. Este
gen estaba sobreexpresado. Los retrovirus portaban genes que tenían genes huéspedes de este organismo,
ya que al salir del genoma el retrovirus arrastra parte de los genes de este genoma. Por lo que cuando este
retrovirus invadía otra célula también portaban este gen. La sobreexpresión de un gen es lo que provoca el
cáncer.
Rous lo descubrió en 1911 y en 1966 le dieron el Nobel.
Actualmente se han encontrado más de 30 oncogenes en retrovirus animales pero ninguno en
retrovirus humanos
Los oncogenes virales no son necesarios para la replicación viral y la forma normal de estos
genes se encontró también presente en el genoma de las células del huésped (proto-oncogén)
Esto implica que los retrovirus obtienen genes de las células a las que infectan por procesos de
recombinación o procesamiento alternativo con el genoma celular. Una vez que el proto-oncogén forma parte
del genoma viral, es sometido a un mayor grado de mutaciones dando lugar a la forma tumoral (oncogén).

Mariano Barbacid. Descubrió el primer oncogen humano, H-Ras.

12.1. Mutaciones en proto-oncogenes que llevan a su sobre-activación:

En el caso de los protooncogenes, lo que conduce al cáncer es la activación del gen. Tipos de
accidentes que pueden convertir un protooncogén en un oncogén.
(1) Un pequeño cambio en la secuencia del DNA, como una mutación puntual o una deleción, pueden
producir una proteína hiperactiva cuando esto tiene lugar dentro de una secuencia que la codifica, o
comportar la sobreproducción de la proteína cuando el cambio se produce dentro de la región reguladora de
este gen.
(2) Los sucesos de amplificación génica, como por ejemplo los causados por errores en la replicación
del DNA, pueden producir copias extra de un gen; este hecho puede implicarla sobreproducción de la
proteína.
(3) Una reorganización de los cromosomas, que incluya la rotura y nueva unión de la hélice de DNA,
puede cambiar la región que codifica una proteína, produciendo una proteína de fusión hiperactiva o alterando
las regiones de control para un gen, de forma que se produce en grandes cantidades una proteína normal.
12.2. Los proto-oncogenes codifican proteínas implicadas en las distintas etapas de la vía de
transducción de la señal mitogénica: (no hace falta saberse todos los nombres)

1.Factores de crecimiento (PDGF-B)

2.Receptores (erbB)
3.Proteínas transductoras de señales
I.Kinasas (src)
I.Proteínas adaptadores (grb2)
III.Proteínas G (ras)
IV.Factores GEF y GAP (intercambiadores de nucleótidos) (sos)
V.Proteínas efectoras (raf)
4.Factores de transcripción (jun y fos)
5.Genes efectores
I.Genes implicados en el ciclo celular (myc)
II.Genes inductores de apoptosis (bcl-2)

13. ACTIVACIÓN DE ONCOGENES: CRECIMIENTO INDEPENDIENTE DE MITÓGENOS

En células tumorales se pierde la dependencia de la estimulación exógena para proliferar.

1. Se alteran las señales extracelulares. Las células tumorales pueden generar sus propias señales de
crecimiento, dándose una estimulación autocrina.
2. Cambio en los sistemas de transducción de señal. Ej. Aumento de la cantidad de receptores tirosina
quinasa, o activación independiente de ligando.
3. Alteraciones en la cascada de señalización. Ej: alteraciones en Ras pueden producir una señal intracelular
que determine la proliferación incluso en ausencia de las señales extracelulares que en condiciones normales
son necesarias para desencadenarla

Una mutación en un aminoácido del dominio transmembrana, en el caso de Her2/neu, o una

deleción en el dominio de unión a ligando en el caso de EGF/ErbB, convierten estos receptores
transmembrana en oncogenes.

14. GENES SUPRESORES DE TUMORES

Estudiado en el retinoblastoma: surge a partir de células de la retina del ojo convertidas en cancerosas por un
número de mutaciones muy pequeño.
 Unos pocos individuos con la enfermedad tiene una deleción en el cromosoma 13 que al heredarse
predispone al individuo a la enfermedad.
Utilizando la localización de esta deleción cromosómica, fue posible clonar y secuenciar el gen Rb. Esta
deleción se encuentra en una copia del gen RB en todas las células del organismo. Estas células presentan
predisposición a transformarse en cancerosas, pero no lo son mientras retengan funcional la otra copia del
gen. Las células de la retina que se transforman en cancerosas presentan ambas copias del gen Rb mutadas,
porque han sufrido una mutación somática además de la mutación original heredad, de forma que su copia
buena ha sido eliminada.
Por el contrario, en los pacientes que tiene la forma no hereditaria de la enfermedad, las células no
cancerosas no presentan ningún defecto en las copias del gen Rb, mientras que las células cancerosas tiene
alteradas ambas copias del gen.

13.1. Formas de mutar un gen supresor: mediante cambios genéticos o epigenéticos

Como se tienen que cambiar las dos copias, se puede producir por cambios genéticos o epigenéticos. Nos
podemos encontrar los dos mezclados, un alelo por cada causa.

En la Figura 20-31 se resume el abanico de posibilidades que permite la pérdida de la copia correcta de
un gen supresor de tumrores a través de cambios en la secuencia del DNA, utilizando el gen Rb como
ejemplo. Es importante destacar que, excepto para la mutación puntual ilustrada en el extremo derecho de la
figura, todas estas vías producen células portadoras de un solo tipo de secuencia de DNA en la región
cromosómica donde se localizan sus genes Rb, una secuencia que es idéntica a la secuencia en el
cromosoma mutado original.
La variación genética humana normal hace que el conjunto de cromosomas matemos sea distinguible
con facilidad del conjunto de cromosomas paternos. Por término medio, las secuencias de DNA humano se
diferencian aproximadamente en uno de cada mil nucleotídos. Cuando se pierde un fragmento grande de un
cromosoma o se convierte en una secuencia de DNA en su cromosoma homólogo, se produce una pérdida
de la heterozigosis. Debido a su, inestabilidad genética, las células t,morales presentan a menudo una
pérdida de heterogeneidad para muchas regiones cromosómicas distintas. De este modo, por lo general la
detecció, de genes supresores de tumores requiere la eliminación de una gran cantidad de ruido de fondo.
Los cambios epigenéticos proporcionan otra importante forma de inactivar permanentemente un gen
supresor de tumores. De manera, habitual, el gen se empaqueta en la heterocromatina y los nucleotídos C de
las secuencias CpG de su promotor se metilan de forma hereditaria. Estos mecanismos pueden silenciar un
gen en una célula y en todas sus descendientes de forma irreversible. Dado un conjunto de posibles genes
supresores de tumores, es relativamente fácil ensayar si sus promotores tienen cantidades anormales de
DNA metilado. Los estudios de este tipo sugieren que el silenciamiento génico epigenético es un
acontecimiento frecuente en la progresión tumoral; en la actualidad se considera que, en la mayoría de
cánceres humanos, los mecanismos epigenéticos permiten la inactivación de algunos genes supresores de
tumores.
 15. GENES SUPRESORES DE TUMORES: RB

La proteína Rb es un inhibidor del ciclo

celular

Las proteína E6 y E7 del HPV (papiloma humano)

inhiben a los supresores tumorales Rb y p53. Cáncer del
papiloma humano está inducido por un virus. Este virus
desarrolla dichas proteínas que inhiben a los supresores
tumorales.

16. GENES SUPRESORES DE TUMORES: p53

Los niveles elevados de p53 actúan limitando el daño producido. En función de las circunstancias y del
grado de la alteración, la proteína p53 puede inducir el suicidio por apoptosis -un acontecimiento
relativamente inocuo para un organismo pluricelular- de una célula que está dañada o que está proliferando
de forma anormal. También activa un mecanismo que impide que la célula se divida mientras el daño no sea
reparado. De forma parecida, cuando los telómeros son demasiado cortos, p53 se activa y se inhiben las
divisiones celulares posteriores, produciéndose el fenómeno de senescencia celular replicativa. La protección
que proporciona p53 es una de las razones por las cuales las mutaciones que activan oncogenes como .Ras
y Myc no son suficientes por sí solas para generar un tumor.
La proteína p53 regula los genes, que ejerce sus efectos inhibidores en el ciclo celular uniéndose al
DNA e induciendo la transcripción de p21, que codifica una proteína que se une a los complejos Cdk
necesarios para la progresión a través del ciclo celular. Al bloquear la actividad quinasa de estos complejos
Cdk, la proteína p21 impide que la célula entre en la fase S e inhibe la replicación de su DNA.
La proteína p53 ayuda a reparar el daño en el DNA y otros desórdenes celulares, actuando como
controlador de la proliferación celular en circunstancias que podrían ser peligrosas para las células. La
pérdida de actividad de p53 puede producir cáncer por:
 Permite a las células mutadas continuar dividiéndose.
 Les permite escapar de la apoptosis
 Condice a la inestabilidad genética característica de las células tumorales, permitiendo que las
mutaciones que favorecen el cáncer se acumulen a medida que las células se van dividiendo.
 Las células tumorales de algunos tipos de tumores son resistentes a fármacos antitumorales y a las
irradiaciones.
17. PROGRESIÓN TUMORAL

Esto se ha dado en el cáncer de colón.

Añadieron nuevos marcadores del cáncer como la
angiogénesis, proceso de activación de tumores y
metástasis, reacción con el sistema inmune…
Vieron distintos marcadores del cáncer.
Cuantos más marcadores hay muchas cosas sobre las
que actuar.

18. INVASIVIDAD: Transición epitelio-mesénquima

La diseminación local de las células tumorales incluye varios procesos:

1. Pérdida de la adhesión celular: Fenotipo desdiferenciado (EMT)

 Pérdida de uniones adherentes por inhibición de cadherinas (70% de cánceres). Se tienen que mutar
las cadherinas, y no cloudinas, conexinas, ya que unen el citoesqueleto con la célula y se encuentra
en todos los tejidos
 Pérdida de expresión de integrinas (cánceres de mama).
 Pérdida de receptores de CD44 (receptores de ácido hialurónico), que se encuentra en la matriz.
 ….

2. Degradación de la matriz extracelular, por aumento de la actividad proteolítica:

 Aumenta la expresión y secreción de proteasas (degradan los componentes de la matriz extracelular),
para abrirse paso, por las células tumorales o por las células que las rodean en respuesta a algún
factor proveniente de las células tumorales.
 Disminuye la producción de inhibidores de estas proteasas

3. Movilidad, para alcanzar los vasos y diseminarse:

 Inducida por agentes quimiotácticos que estimulan su movilidad
 Mediantes protusiones de tipo filipodio, lamelipodio y pseudópodos:
o Reorganización de uniones focales, expresión de otras integrinas y proteínas de unión a
actina
o Hacer contracción a través de actinas para moverse
o Todo esto está producido por mutaciones que le ayudan a moverse
19. ANGIOGÉNESIS

La célula va a secretar molécula, denominadas factores angiogénicos, que va a generar tejidos de los
vasos sanguíneos, que tienen que proliferar y migrar, colocándose para formar un vaso sanguíneo. Esto se
produce si las células tienen factores angiogénicos, secretados por el propio tumor. Esto alimenta al tumor y
es una vía para formar metástasis.

19.1. Formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros preexistentes

Un tumor de 5-10 mm requiere vascularización. Sin la cercanía de vasos sanguíneos las células no
pueden diseminarse y además, mueren por deficiencia de nutrientes y oxígeno, y por falta de eliminación de
los productos de desecho del metabolismo, debido a que los intercambios por simple difusión no alcanzan a
las células internas del tumor.

La angiogénesis inducida por tumores incluye varios procesos:

1. Remodelación de la membrana que rodea los vasos existentes por degradación proteolítica
2. Proliferación de células endoteliales (las que forman las paredes de los vasos)
3. Migración de las células endoteliales formando nuevos vasos en dirección a la masa tumoral.

Efectos paracrinos de neovascularización tumoral:

 Las células tumorales incrementan el crecimiento de las endoteliales: por aumento en la
expresión de factores angiogénicos (VEGF)
 Las células endoteliales incrementan el crecimiento de las tumorales: por secreción de factores
de crecimiento.

20. METÁSTASIS

Para la colonización de nuevos tejidos las células tumorales deben:

1. Sobrevivir al ataque del sistema inmune
2. Adherirse a la pared de los vasos
3. Extravasarse o atravesar las paredes de los vasos (deben deformarse).

Es un proceso muy poco eficiente. Menos de un 0.05% de las células lo consiguen, por lo que depende
de cuántas células escapen del tumor primario.
Para extravasarse la célula debe quedar retenida en los capilares. Ello lo consigue mediante fuerzas
mecánicas que se creen dan lugar a la posterior re-expresión de integrinas y cadherinas (Transición
mesénquima-epitelio, MET)

Los leucocitos tienen que son capaces de adherirse a las

células del vaso, cambiando la conformación, deformándose,
para atravesar la membrana y tiene que realizar la transición
mesénquima-epitelio, es decir, tiene que transformarse en
epitelio, para poder colonizar y producir metástasis.
21. INFLAMACIÓN Y CÁNCER

Efecto paradójico de la inflamación en tumorogénesis y progresión tumoral:

La inflamación aporta al tumor:
• factores de crecimiento
• factores de supervivencia
• factores de angiogénesis
• enzimas remodeladoras de la matriz extracelular
• activadores de la EMT
• Aumento de las especies reactivas de oxígeno

22. EVASIÓN DEL SISTEMA INMUNE

Los tumores malignos o cáncer, proliferan de forma incontrolada invadiendo tejidos normales y
metastatizan con frecuencia, proliferando en tejidos diferentes de aquellos en los que se originó el tumor.
Todo tumor supone un fracaso de la capacidad defensiva del sistema inmune. Además estudios realizados in
vitro han demostrado que los LT y LB encargados de desencadenar la ofensiva cuando detectan una
presencia extraña, se muestran reticentes a actuar, aún después de que han reconocido los antígenos
tumorales.
Estos Ag tumorales son moléculas expresadas por las células tumorales asociadas a los procesos de
transformación maligna.
Existen observaciones histológicas que sugieren que los tumores son inmunogénicos, como es el caso de:

• Presencia de infiltrados mononucleares compuestos por LT, células NK y MØ rodeando los tumores,
los cuales pueden aparecer en cualquier lugar de lesión tisular, pero son más frecuentes alrededor de ciertos
tipos de tumores.
• Hallazgo frecuente de proliferación linfocitaria en los ganglios linfáticos que drenan los lugares en los
que crecen los tumores.
• Aparición de signos de los efectos de las citocinas, como es una mayor expresión del MHC y de ICAM-
1, lo que sugiere el que se esté produciendo una respuesta inmune activa

Las células de tumor son eliminadas muchos casos por sistema inmune.
En un primer caso, el sistema inmune elimina células tumorales, mediante NK.
Algunas escapan del sistema inmune.
Esas células tienen una ventaja sobre las demás, y forman tumores.