Interaksi Obat dan

Mekanisme
Dr. Fia Fia / Dr. Robert
Kosasih
 Efek Obat
Ada 2 efek obat:
Menguntungkan / efek yang
diinginkan
Merugikan /efek samping / efek yang
tidak diinginkan
 Interaksi yg menguntungkan
1. Penisilin dg Probenesid: kdr plasma ↑
efektivitas ↑
2. Kombinasi obat antihipertensi: efektivitas ↑
& ES ↓
3. Kombinasi obat antiasma: efektivitas↑
4. Kombinasi obat antidiabetik: efektivitas ↑
5. Kombinasi AB antipseudomonas: efektivitas↑
6. Kombinasi obat antikanker: efektivitas ↑
7. Kombinasi obat antituberkulosa: m'p'lambat
terjadinya resistensi
 Interaksi yg menguntungkan
8. Kombinasi obat anti-HIV: m'p'lambat
timbulnya resistensi
9. Kombinasi obat antihepatitis: efektivitas ↑
10. Kombinasi obat u/ H.pylori: efektivitas ↑
11. Kombinasi AB betalaktam dg p'hambat
-laktamase : efektivitas ↑
12. Kombinasi Sulfametoksazole dg
Trimetoprim: efektivitas ↑
13. Antagonisme efek toksik obat o/
antidotnya masing2
 Interaksi obat
Polifarmasi:
1 - 5 mcm obat: 3,5%
16 - 20 mcm obat: 54%
Penting scr klinik jika:
Toksisitas me↑
Efektivitas me↓
Batas keamanan obat sempit
Obat2 yg sering digunakan (antikoagulan,
sitostatik)
 Interaksi obat
Insidens sulit diperkirakan ok:
• Dokumentasi kurang
• Kurangnya pengetahuan dokter:
- P↑ toksisitas rx idiosinkrasi
- Efektivitas ↓ peny > parah
- Terlalu banyak int obat sulit diingat
• Kej/keparahan interaksi variasi
individual (usia, polimorfisme genetik),
penyakit (hati, ginjal, jantung) & faktor
lain (dosis, obat lain, gaya hidup)
 Interaksi obat
Dikategorikan menjadi:
Interaksi farmaseutik/inkompatibilitas
F-kinetik/PK (A,D,M,E)
F-dinamik/PD
Kombinasi
 Inkompatibilitas
Terjadi di luar tubuh
Interaksi fisik/kimiawi p'endapan,
p'ubahan warna inaktivasi obat
Penting: antar obat suntik, obat
suntik dg c. infus
• Gentamisin + karbenesilin inaktivasi
• Penisilin G + vit C inaktivasi
• Amfoterisin B + Salin /Ringer Laktat
atau fenitoin + lar Dekstrosa 5%
mengendap
 F-kinetik
Absorpsi
Distribusi
Metabolisme
Ekskresi
Kadar obat me↑ atau me↓
Tdk dpt diekstrapolasikan ke obat
lain dlm gol yg sama
 Absorpsi
Absorpsi: G.I dipengaruhi o/ zat
yg:
(1) Interaksi langsung: fisik/kimiawi
dlm lumen sal cerna beri jarak
min 2 jam
 Absorpsi
(2) M'ubah pH sal cerna
Alkalis kelarutan obat asam ↑, obat
basa ↓, p'rusakan obat # tahan asam <,
abs Fe ↓
(3) M'ubah motilitas G.I
Abs obat asam usus halus
obat yg m↑ motilitas (metoklopramid)
kecepatan abs obat lain ↑
obat yg m↓ motilitas kec abs obat lain ↓
 Absorpsi
Yg diabs tetap bioavail tetap , kec
obat2 yg mengalami 1st pass
metabolism
Waktu transit b'pengaruh pada:
1. Obat yg sukar larut atau sukar
diabs
2. Obat yg diabs aktif di salah satu
segmen usus (Fe & Riboflavin di
jejunum atas, vit B12 di ileum)
Waktu transit ↑ abs ↓
 Absorpsi
(4) Kompetisi u/ transporter mbr di sal cerna
• Obat analog makanan transpoter = mknan
tsb
• Kompetisi transporter uptake obat
feksofenadin dihambat o/ p'hambat OATP
(organic anion transporting polypeptide), mis:
jus buah yg m'andung flavonoid
• Kompetisi transporter efflux
Digoksin (substrat P-gp) & kuinidin/verapamil
(p'hambat P-gp) kadar plasma digoksin ↑ 60-
80%
Digoksin + Rifampisin (induksi P-gp) kdr ↓
 Absorpsi
(5) P'ubahan flora usus
• Sintesis vit K
• Memecah Sulfasalazin aktif
• Met obat (Levodopa)
• Hidrollisis glukuronid dr empedu reabs
sirkulasi enterohepatik
AB spektrum luas supresi flora usus
(6) Efek toksik pd sal cerna
As mefenamat, Neomisin, Kolkisin sindr
malabsorpsi
(7) Mekanisme tidak diketahui
 Distribusi
(1) Ikatan prot plasma
- albumin: obat asam
- 1-acid glycoprotein: obat basa
Kompetisi u/ p'ikatan prot m↑ [ ] obat
bebas p↑ sementara ok efek
kompensatorik
Pergeseran ik prot plasma bermakna sec.
klinik, jika:
1. Ik. Protein tinggi > 85% & Vd kecil (<
0,15 L/kg) pe↑ obat bebas tdk habis
terdistribusi, [ ] plasma me↑ bermakna.
2. Bts keamanan sempit pe↑ [ ] plasma
relatif kecil toksik
 Distribusi
Pergeseran ik prot plasma bermakna sec. klinik,
jika:
3. Efek toksik tjd sblm mek kompensasi
(antikoagulan: p'darahan, ADO: hipoglikemia)
4. Eliminasi m'alami kejenuhan
t.u pd hipoalbuminemia, gagal ginjal, peny
hati
Pergeseran tjd jk obat:
- B'ikatan di binding site yg sama
- Dosis ckp tinggi
mis. Fenilbutazon menggeser (warfarin, ik prot 99%,
Vd 0,14 L/kg) dan (tolbutamid, ik. Protein 96%, Vd
0,12 L/kg)
 Distribusi
(2) M'ubah local barrier jar
Loperamid (substrat P-gp) dan kuinidin
(p'hambat P-gp) Loperamid ke otak
ES sentral
Ritonavir (substrat P-gp) & ketokonazol
(p'hambat P-gp) Ritonavir ke otak &
CSF
 Metabolisme
Induksi (stimulasi/inducer)
induksi Cyt P450 (CYP) isoenzyme di
hepar & usus halus
jg m↑ aktiv met tahap II spt
glukuronidase
bbrp zat m'induksi hampir semua
isoenzim CYP (Rifampisin, fenobarbital,
fenitoin & karbamazepin)
 Metabolisme
Induksi met obat
• Xenobiotic dpt m'p'aruhi met obat dg
m'aktivasi transkripsi & m'induksi
ekspresi gen2 u/ enzim yg m'met obat
• Obat: selain dpt m'induksi obat lain, jg
dpt m'induksi metabolismenya sendiri
p↓ [ ] obat dlm plasma efikasi ↓
• CYP yg m'met obat jg dpt m'aktivasi
karsinogen & kontaminan lingk
 Metabolisme
Inhibisi (inhibitor)
Lbh cepat, jk T ½ obat lama, perlu bbrp
mgg/> u/ mencapai [ ] serum yg tetap
P'hambat enzim CYP (t.u CYP3A4)
Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin,
klaritromisin
hati2 pd obat2 yg safety indexnya
sempit, eliminasinya m'alami
kejenuhan, pasien2 peny hati berat, gizi
buruk, usia ekstrim, keln genetik
 Metabolisme
P'ubahan aliran darah hepar: obat2 yg
dimet o/ hepar yg clearancenya sgt
dp'aruhi kec aliran darah hepar
Ggn ekskresi empedu & sirkulasi
enterohepatik
kompetisi u/ sist transport sekresi
aktif ke dlm empedu
supresi bakteri usus atau m'ikat obat
reabs ↓
 Ekskresi
Ggn eks ginjal akibat kerusakan ginjal
o/ obat
aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin
B (kumulasi toksik)
Kompetisi u/ sekresi aktif di tub ginjal
sist transpor aktif sama:
• P-gp u/ kation organik & netral
• MRP (multidrug resistance protein) u/
anion organik & konjugat
 Ekskresi
P'ubahan pH urin: obat2 yg mrp asam
lemah/basa lemah m'p'aruhi eks obat2
lain (p'ubahan jml reabs pasif di tubuli)
Berarti scr klinis jika:
• fraksi yg diekskresi utuh cukup besar
(>30%)
• Obat mrp basa lemah (pKa 6-12) atau
asam lemah (pKa 3-7,5)
 Ekskresi
P'ubahan kesetimbangan Na+ tubuh
total
• Diuretik: Na+ ↓ reabs Na+ sbg
kompensasi, litium jg direabs toksik
• NSAID retensi Na+ & litium
 F-dinamik
Aditif
Sinergisme
Antagonisme
Kadar plasma tdk b'ubah
Dpt diekstrapolasikan ke obat lain
segolongan dpt diramalkan
mengerti f-kologi obat2 yg diberikan
 F-dinamik
Interaksi pada reseptor
agonis/antagonis
Co: asetilkolin + atropin, morfin +
nalokson/buprenorfin
Interaksi fisiologik
Respons potensiasi/antagonisme
Co: Kombinasi antihipertensi,
antihipertensi + AINS
 F-dinamik
P'ubahan dlm kesetimbangan cairan
& elektrolit
t.u pd jantung, transmisi
neuromuskuler & ginjal
Co: digitalis + diuretik
Ggn mek ambilan amin di ujung
saraf adrenergik
Amin simpatomimetik, obat penekan
nafsu makan, antidepresan trisiklik,
kokain & fenotiazin m'antagonis efek
p'hambat adrenergik (guanetidin)
 F-dinamik
Interaksi dg p'hambat MAO
MAOi (Moklobemid) reversibel akumulasi NE
di ujung saraf adrenergik
Jk di(+):
- amin simpatomimetik
- Dopamin, L-dopa, metildopa
p'lepasan NE >> krisis hipertensi berat,
p'darahan intraserebral
Jk di (+)
- Tiramin tdp pd keju, bir, anggur, mknan
fermentasi
Penghambatan metabolisme tiramin
 F-dinamik
Jika di (+) p'hambat ambilan serotonin:
- antidepresan SSRI
- klomipramin
- petidin
Sindrom serotonin (eksitasi SSP &
otonom): agitasi, hipomania, tremor,
konvulsi, HT, hipertermia, muntah, diare,
ke†an
 Toksisitas campuran
P'gunaan 2/> obat yg memiliki efek
toksik pd organ yg sama m↑
kemungkinan kerusakan organ
mis. 2 obat yg nefrotoksik (walaupun
bkn dosis toksik)
 Interaksi obat
Interaksi dpt tjd & m'hasilkan efek
samping atau tdk tgt:
(1) Ada/tdknya faktor yg m'predisposisi

ES/interaksi obat (peny, fs organ,

dosis, dll)
(2) Kesadaran pemberi obat shg

monitoring atau p'cegahan dpt

dilakukan
PD dapat diprediksi
 Panduan Pemilihan obat
Gunakan sesedikit mgkn jenis obat
Minum obat dg air putih
Hati2 dg:
• Obat2 dg batas keamanan yg sempit
• P'hambat poten enzim CYP3A4/5
• Pasien lansia atau sakit berat
• Ggn fs hati/ginjal
Sumber Internet untuk Interaksi
Obat

http://www.drugs.com
www.HIV-druginteractions.org
www.HIVpharmacology.com
www.AIDSinfo.nih.gov
http://www.medscape.com/px/hivsche
duler
http://clinicaloptions.com/hiv/
http://hivinsite.ucsf.edu
http://www.tthhivclinic.com