INFORME LABORATORIO N° 5

CONSTANTE DE DISOCIACIÓN APARENTE DE LA DIFENHIDRAMINA HCl

PRESENTADO POR:

LUZ DARY GUERRA FAJARDO

PRESENTADO A:

PROFESORA: MARTHA DE DIEGO

ASIGNATURA:

FISICOUÍMICA FARMACÉUTICA

UNIVERSIDAD DE CONCEPCIÓN

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

FACULTAD DE FARMACIA

PROGRAMA MAGISTER EN CIENCIAS FARMACÉUTICAS

Octubre de 2018
1. Introducción

La constante de disociación ácido-base (pKa ) de un fármaco o producto quimico es un

parámetro fisicoquímico clave que influye en muchas características biofarmacéuticas
dentro de la industria fármaceutica y química [1].

El valor de pKa de un fármaco influye en la lipofilia, la solubilidad, la unión a proteínas y la

permeabilidad que a su vez afectará directamente las características farmacocinéticas (PK),
como la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). Además, ayuda a
comprender la forma ionica que la molecula llevara a un rango de valores de pH,
permitiendo comprender propiedades como la volatilidad, absortividad molar en el UV y
reactividad. Las formas ionizadas de las drogas son las más solubles en agua, mientras
que la forma neutra, posee mayor permeabilidad a través de las membranas [2][1]

La mayoría de los principios activos estudiados poseen grupos ácidos y/o básicos en su
estructura molecular, por lo que la especie o especies presentes en medios acuosos
(catiónica, aniónica o neutra) varian en función del pH, con frecuencia, se encontra
diferencias cuando se comparan las propiedades de las especies neutras e ionizadas,
siendo de mucha importancia en los sistemas fisiológicos en los que el estado de ionización
afectará la velocidad a la que un compuesto puede difundirse a través de membranas y
obstáculos como la barreara hematoencefálica (BBB). [1]

Asi también, para los procedimientos de formulación para optimizar la administración,

absorción de medicamentos también se benefician de la determinación de la pKa . Dada la
importancia de este parámetro para la industria farmacéutica, se concluye que la capacidad
de estimar o medir la pK a, junto con un conocimiento de su distribución, será de gran
beneficio para conocer las características físicas de tales sustancias para apreciar e
interpretar las propiedades que ellas muestran bajo condiciones de almacenamiento, de
estabilidad en preparaciones farmacéuticas, etc [3][1]

Objetivo

Determinar el valor de la pKa de una sustancia farmacéutica, Difenhidramina HCl de un

principio activo base débil.

2. Hidrocloruro de Difenhidramina
Estructura Química:

Fórmula molecular: C17H21NO.HCl

Nombre: Ethanamine, 2-(diphenylmethoxy)-N, N-dimethyl-, Hydrodrochloride; Clorhidrato

de 2(difenilmetoxi)-N, N-dimetiletilamina

Número CAS: [147-24-0]

Propiedades fisicoquímicas Valor/Resultado

Peso molecular: 291.82 g/mol
Descripción La difenhidramina es un isómero de la feniltoloxamina
Características organolépticas Polvo cristalino blanco, inodoro. Sus soluciones son
prácticamente neutras al tornasol
Estabilidad Se oscurece lentamente al exponerse a la luz.
Solubilidad Muy soluble en agua < 1; fácilmente soluble en etanol
1-10 [4]
Fácilmente soluble en agua (1 en 1), en alcohol
(etanol 1 en 2), y en cloroformo (1 en 2);
moderadamente soluble en acetona (1 en 50); muy
poco soluble en benceno y en éter [5]
pH 3,5 - 5,5
pKa 8.98 (25°)
Coeficiente de partición Log P (octanol/agua) 3.27 para Difenhidramina base
Punto de Fusión 166° - 170° C
Perdida por secado Secar una muestra a 105 °C durante tres horas. No
más de 0,5 % para eliminar la cantidad de materia
volátil de cualquier tipo
Tabla 1 propiedades fisicoquímicas de Hidrocloruro de Difenhidramina

3. Constantes de disociación acida, Ka o constante de acidez

La constante de disociación ácida, que describe la ionización de compuestos en disolución

acuosa es una función de la acidez o basicidad del grupo en la molécula, siendo una
propiedad física fundamental de los fármacos [2]. El mayor grupo de los fármacos contienen
grupos ionizables, solo el 5% no lo son, en su mayoría son básicos y algunos son ácidos.
El concepto termodinámico de la constante de equilibrio para definir la cantidad es
[𝐻3𝑂][𝐴−]
Ka= [𝐻𝐴]

Cuando se entiende que el agua es el solvente, la constante de equilibrio Ka se conoce

como la constante de disociación ácida. Cuando el soluto es un ácido (HA), entonces H2O
funciona como una base: HA + H2O ↔ A- + H3O+ mientras que si el soluto es una base (B),
el H2O funciona como un ácido: B + H2O ↔ BH + OH-

Para el agua Kw =[H+] [OH-], Kw se denomina constante de autoprotólisis del agua. Al

multiplicar se obtiene Kw= KaKb, donde el Ka y Kb se refieren a un par ácido-base
conjugado, donde, Ka es una medida de la resistencia del ácido y que Kb es una medida
de la resistencia de la base.

3.1 Ionización y disociación de los fármacos

Al considerar los equilibrios de HA como un ácido y de A- como su base conjugada del ácido
y el ion hidrógeno o protón (H+) que, en el caso de soluciones acuosas, existe como un ion
hidronio solvatado. El equilibrio químico entre las especies químicas HA, A- y H+, se alcanza
cuando las velocidades de las reacciones directa e inversa se igualan y las concentraciones
netas de los reactivos y productos permanecen constantes y no cambian con el paso del
tiempo, por ejemplo:

Para una acido y su base conjugada

[𝐻+][𝐴−]
HA ↔H+ + A- ; Ka = [𝐻𝐴]

Para una base y su acido conjugado

[𝐻 + ][𝐵]
HB+ ↔H+ + B; Kb [𝐻𝐵+ ]
 [𝐵]Forma no ionizada (lipofílica)
pH=pKa + log [𝐵𝐻 +] Forma ionizada (no lipofílica)

Una forma de expresar la fortaleza relativa de un ácido para ionizarse o disociarse es

mediante el valor de su pKa, que permite ver de una manera sencilla en cambios pequeños
de pKa los cambios asociados a variaciones grandes de Ka, asi pKa = −logKa. Un ácido
será más fuerte cuanto menor es su pKa y en una base ocurre lo contario, que tiene una
mayor fortaleza cuanto mayor es su pKa.

3.2 Influencia del pH y absorción del tracto gastrointestinal

El pH influye en la medida en que existen ácidos débiles y bases débiles en el estado no

ionizado, soluble en lípidos, bajo las condiciones de ácidos débiles en el estómago (pH de
la mucosa gástrica 1-3), existirán ácidos débiles en gran medida en la forma no ionizada,
son absorbidas, y bases débiles en la forma ionizada. en el fluido menos ácido del intestino
delgado, ácidos débiles serán predominantemente ionizada y bases débiles principalmente
no ionizada, son absorbidas (pH de la mucosa intestinal 4-5).

Un valor de PKa por debajo de 2.5 indica un ácido fuerte, un ácido débil tiene un valor de
pka de 2.5 a 8, la proporción relativa de (A-) ionizada y especies (HA) no ionizadas se puede
calcular con la ecuación de Henderson-Hasselbalch, expresada para ácidos como
100
%ionizado= y la ionización de las bases puede ser representado como la
1+𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(𝑝𝑘𝑎−𝑝𝐻)

proporción relativa de la forma ionizada (BH+) y la forma no ionizada (B) se calcula como
100
%ionizado=1+𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(𝑝𝐻−𝑃𝐾𝑎)

Según la ecuación de Henderson-Hasselbalch, una sustancia ácida o básica se ioniza en

un grado del 50% a un valor de pH igual al valor pKa de esa sustancia. Para sustancias
ácidas, la ionización casi total (99%) se alcanza dos unidades de pH completo o más por
encima de sus valores de pKa, y casi no se observa ionización (1%) dos unidades de pH
completo o más por debajo de sus valores de pKa. A la inversa, para las sustancias básicas,
la ionización del 99% se alcanza con dos unidades de pH completas o más por debajo de
sus valores de pKa, y se observa una ionización del 1% con dos unidades de pH completas
o más con sus valores de pKa[7]

4. Importancia de pKa

La constante de disociación ácida es un parámetro fisicoquímico importante de una

sustancia, y su conocimiento es de importancia fundamental en una amplia gama de
aplicaciones y áreas de investigación. Los métodos y enfoques publicados para la
determinación de las constantes de disociación ácida, valores de pKa de un ingrediente
farmaceutico activo.

La propiedad ácido-base de una molécula de fármaco es el parámetro clave para el

desarrollo del fármaco porque gobierna la solubilidad, la permeabilidad e influye en el grado
de lipofilia y la unión de proteinas las cuales afectan de forma direacta en la absorción, la
distribución, el metabolismo y la eliminación (ADME) de los fármacos. Particularmente para
el desarrollo de nuevas API, el pKa ha adquirido una gran importancia debido al transporte
de fármacos a las células y a través de otras membranas, es una función de las propiedades
fisicoquímicas y del pKa de los fármacos

5. Caracteristicas del fármaco a analizar

 Debe ser soluble en agua
 Debe ser ionizable (acidos y base debiles)
 Deben ser estables a pH´s acidos y básicos (preubas de estabilidad)
 La ionización debe ser en el grupo cromóforo o en el grupo auxocronomos para poder
ser detectado en el UV
 Su longitud de onda debe cambiar por lo menos 20 nm aproximadamente en la longitud
de onda para cada especie ionizada para el tratamiento de los datos
6. Determinación del pKa
Para la determinación de constantes de disociación hay varios métodos, siendo los más
comunes la potenciometría, la espectrometría de absorción UV-VIS consideradas como las
técnicas más útiles para la determinación de constantes de equilibrio debido a su exactitud
y reproducibilidad. En la última década, se han desarrollado algunas técnicas alternativas
para la determinación de la constante de disociación, basadas en métodos de separación
como la cromatografía liquida (LC), la electroforesis capilar (CE) y la valoración por
resonancia magnética nuclear (NMR). En la mayoría de estos métodos, una propiedad
física de un analito se mide en función del pH de una solución y los datos resultantes para
la determinación de las constantes de disociación. Además, los valores de pKa también
pueden predecirse mediante métodos computacionales sobre la base de la estructura
molecular [8]

 Valoración potenciométrica: en el pasado la valoración potenciométrica era el método

estándar para la medición de la pKa. En una valoración potenciométrica, una
determinada muestra en solución de carácter ácido o básico se titula con un ácido o una
base (según corresponda), con la ayuda de un electrodo de pH (pH-metro) para
monitorear el curso de la titulación. El valor de pKa se calcula a partir del cambio en la
forma de la curva de valoración en comparación con el de titulación un blanco sin la
presencia de la muestra. Es una técnica de alta precisión para la determinación de los
valores de pKa de las sustancias, es comúnmente usado por la precisión y la
disponibilidad comercial de los instrumentos utilizados.

 Titulación de RMN
La titulación de RMN-pH también es una excelente técnica para determinar los valores de
pKa, ya que la protonación de un sitio básico conduce a efectos deshielding electrónicos en
los núcleos activos de NMR adyacentes, por lo que los desplazamientos químicos promedio
de todos los núcleos activos de NMR medibles, como una función de pH, se espera que
reflejen la protonación fraccionaria de cada grupo básico de una molécula. El acoplamiento
en línea de un titulador potenciométrico con un espectrómetro de RMN da como resultado
una poderosa técnica con guión denominada titulación controlada por RMN.

 Cromatografía líquida (LC)

La determinación de los valores de pKa mediante LC se basa en las relaciones entre los
factores de capacidad y el pH de la fase móvil. Para cada compuesto y para cada
composición de fase móvil y pH considerado, se determinan los valores de tiempo de
retención, Tr. La LC se usa como una poderosa técnica para la determinación de
constantes de disociación, ya que requiere solo una pequeña cantidad de compuestos, las
muestras estudiadas no necesitan ser puras y la mala solubilidad en agua no es un
inconveniente grave [5].

 Electroforesis capilar (CE)

La determinación de los valores de pKa por CE se basa en la observación de la movilidad
efectiva de un compuesto ionizable en una serie de soluciones electrolíticas de fuerza iónica
constante y varios pH. En su estado no cargado, un soluto tiene movilidad cero, mientras
que su estado completamente ionizado tiene movilidad máxima

 Métodos espectrofotométricos
Mucho antes de 1900, la espectrometría con luz visible hizo posible medir los valores de
pKa de los indicadores ácido/base y esto, a su vez, se extendió al uso de luz UV para medir
los pKa de otros componentes. Un requisito para esta medición de UV/pH es la presencia
de un cromóforo cerca del sitio de ionización en la molécula para obtener los espectros de
la forma disociada y no disociada difieran. En principio, se puede utilizar cualquier longitud
de onda para la determinación de pK, excepto en el punto isosbéstico en el que la longitud
de onda de ambas formas tiene la misma capacidad de absorción molar. Sin embargo, la
mejor opción es una longitud de onda en la que las absorbancias molares son tan diferentes
como sea posible.
Una de las longitudes de onda debe asignarse al cromóforo y la otra longitud de onda debe
ser invariante bajo cambio de pH (si es posible). Al utilizar una segunda longitud de onda
como referencia, el cambio en la concentración total no afectará el resultado final y los
problemas de actividad/concentración y las suposiciones se omiten[8].
Para utilizar la espectrometría Uv/vis, los espectros de absorción de las especies
individuales deben caracterizarse de antemano y, por lo tanto, se requieren las
absortividades molares de las especies protonadas y desprotonadas. Los datos espectrales
a una única longitud de onda analítica se obtienen de una muestra en una serie de
soluciones tampón con valores de pH conocidos, después de lo cual se determina el pKa a
partir de los datos de absorción de UV de longitud de onda múltiple registrados a diferentes
valores de pH
La determinación de pKa de fármaco mediante espectrofotometría UV a una concentración
conocida permite integrar la ley de Beer Lambert a la ecuación de Henderson Hasselblach.
Al medir varias soluciones en donde el analito este en su forma ionizada y no ionizada y
una donde exista un equilibrio entre ambas. La Ley de aditividad para absorbancias, cuando
existe más de un componente que absorbe radiación, se asume que las especies actúan
independientes unas de otras y que sus absorbancias son aditivas. Amuestra= A1+A2+A3
Para el cálculo de la pKa experimental se emplea la ecuación de Henderson-Hasselbach
para fármacos de carácter básicos, Difenhidramina HCl, la cual se describe a continuación
A3 − A1
pKa = pH buffer + log
A2 − A3

A1: Absorbancia de la muestra en medio alcalino (base: fármaco está totalmente no

ionizado, son absorbidas)
A2: Absorbancia de la muestra en medio ácido (base: fármaco está totalmente ionizado)
A3: Absorbancia de la muestra en buffer
7. Cálculos
 Preparar las soluciones de la muestra Difenhidramina HCl en diferentes medios de pH.
Difenhidramina HCl: Base débil con pKa = 8.98 (25°)
 pH= 11 tres unidades por encima de pKa

100 100
%ionizado= = =0,94
1+𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(𝑝𝐻−𝑃𝐾𝑎) 1+𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(11−8,98)

 pH=pKa=8,98
100 100
 %ionizado=1+𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(𝑝𝐻−𝑃𝐾𝑎)= 1+𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(6−8,98)=99,89

 pH=6 tres unidades por debajo de pKa

100 100
%ionizado=1+𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(𝑝𝐻−𝑃𝐾𝑎)= 1+𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(6−8,98)=50

 Determinación de la absortividad molar a partir de la absortividad especifica A11 =17ª

1
*a= Capacidad de absorción *Ɛ= absortividad molar *A = Absortividad especifica
1
1 1
A L A
a= 101 =g x cm Ɛ= 101 X Peso Molecular (PM)

17 a L L 𝑔 𝐿
a= 10
=g x cm Ɛ= 1,7 g x cm
X 291,8
𝑚𝑜𝑙
= 496,06
𝑐𝑚.𝑚𝑜𝑙

- Concentración de solución de trabajo:

- Teniendo en cuenta que 0,2 ≤ A ≤ 1,0; siendo el óptimo en 0,43 unidades de
Absorbancia

A= b c c =A / b

A= 8,0 = 496,06 b=1

 0,434 𝑚𝑜𝑙 𝑔 𝑔 𝑚𝑔
C= 𝐿 = 8,748𝑥10−4 𝐿
x291,82𝑚𝑜𝑙 = 0,2553 𝐿 = 0,2553 𝑚𝐿 X100mL=25,5317mg
496,06 𝑥 1 𝑐𝑚
𝑐𝑚.𝑚𝑜𝑙

25,5317𝑚𝑔 𝑚𝑔
= 0,2553
100𝑚𝐿 𝑚𝐿

8. Procedimiento

Cada balon aforar con:

*Sln ácida de HCl 0,1 N pH 6
En 3 diferentes balones Pesar 25,5317 mg de
afordos de 100 mL Difenhidramina HCl *Sln alcalina de KOH 0,1 N
pH 11
*Buffer Fosfato pH 8,98

Determinar la Abs a la λmax

Determinar la relación CA-/CHA absorción de cada muestra Verificar pH con pH-metro
258 nm

Nota: Para cada solución, a las cuales se determinará su absorbancia, utilizar como blanco
el medio respectivo en que se realiza la disolución.

9. Reactivos y materiales

Reactivos
Muestra de difenhidramina HCl
Solución de HCl 0,1 N pH 6
Buffer fosfato-KOH pH 11
Buffer fosfato pH 8,98
Materiales
Espátula
3 matraces aforados de 100 ml
4 cubetas de cuarzo
Espectrofotómetro UV –VIS
Varilla de vidrio
pH-metro
10. Resultados y discusión

En la siguente tabla se presentan los medios de disolución como el pH a los cuales se

realiza la lectura y las concentraciones de la muestra en dicho medio.

Tabla 1. Concentración de Difenhidramina HCl en las distintas soluciones utilizadas.

Medio de disolución Concentración (mg/ml) pH

Buffer fosfato-KOH 0,255 11
Buffer Fosfato 0,255 8,98
HCl sol. 0,1 N 0,255 6

En la Tabla N° 2 se muestra el promedio de la absorbancia obtenida para cada solución a

su respectivo pH.

Abs 1 Abs 2 Abs 3 Promedio Abs

Buffer fosfato-KOH 0,3688 0,3690 0,3692 0,3690 (A1)
Buffer Fosfato 0,4082 0,4080 0,4077 0,4080 (A2)
HCl Sol. 0,1 N 0,3952 0,3950 0,3949 0,3950 (A3)

Tabla 2. Absorbancia obtenida con una longitud de onda de 258 nm para las distintas
soluciones a diferentes pH
A3−A1 0,3950−0,3690
pKa = pH buffer + log A2−A3 = 8,98 + log 0,4080−0,3950

pKa = 8,98 + log2 pKa = 8,98 + 0,30 pKa =9,28

11. Analisis y conclusión

Para la determinación de la pKa de Difenhidramina HCl se realiza por el método

espectrofotométrico UV-VIS ya que la ionización de la molecula presenta un grupo
crómoforo detectado en el UV en los valores de pH requeridos, asi como también permite
manejar menores cantidades y concentraciones de muestra (>106 M) la ventaja es una
mayor sensibilidad, presenta una menor complejidad, además de ofrecer una excelente
precisión para la obtención de pKa, siendo muy útil para compuestos con menor solubilidad.
Además se puede elegir el método espectrométrico debido a que molecula presentó una
pureza de 93.52% y no es necesario elegir un método de separación.

Las medidas de pKa se llevaron a cabo a la longitud de onda correspondiente al máximo

de absorpción de la forma ionizada 258 nm, esta misma longitud de onda máxima presentó
la especie desprotonada, que se asigna al cromoforo. Al determinar la absorbancia de las
tres disoluciones a la longitud de onda indicada, siendo: A1 para la absorbancia de la
disolución alcalina igual a 0,3690; A2 para para la absorbancia de la disolución tamponada
igual a 0,4080 y A3 para la absorbancia de la disolución ácida igual a 0,3950. Mediante
estas absorbancias se calcula la contante de disociación pKa empleando la ecuación
integrada, obteniéndose un pKa de 9,28 con una diferencia de 0,3 respecto al valor teorico
presentado en la literatura, esta variación pudo darse en la preparación de las tres
soluciones, las cuales debian estar a la misma concentración y un error sistematico puede
llevar a una variabilidad de las absorbancias, asi también, un factor importante que puede
intervenir es la temperatura de cada solución a la cual se efectua la determinación, la cual
debe ser constante e igual en las tres soluciones. Las absortividades obtenidas son
coheretes respecto a la ley de aditividad para absorbancias, mostrando una mayor
absorbancia en la solución buffer pH 8,98, donde están presentes tanto la forma ionizada
como la no ionizada, obteniéndose absorbancias menores para la la forma ionizada y no
ionizada.

La difenihidramina una base débil que al estar en una solución alcalina se encuentra en su
forma no ionizada, es decir el fármaco es usualmente liposoluble y por lo tanto puede
atravesar las membranas por difusión pasiva. Cuando esta en solución acida la fracción
ionizada, por su escasa solubilidad en lipidos, no puede atravesar las membranas celulares
o lo hace escazamente, esto depende del pka de esta base, que es el grado de disociación
de esta misma a un pH determinado, es por esto que el pH de la solución en la que esta
disuelta el fármaco tiene gran importancia para los procesos de absorción pasiva. Por esto
la Difenhidramina HCl se absorbe bien en el intestino donde el pH es alcalino (pH 8), es
decir, la difenhidramina en condiciones de pH 11 se encontra disociada, en forma no
ionizada en una proporción de 99,06% y conserva inalterada su liposolubilidad en cambio
esta base esta muy ionizadas en medio gastrico (estomago, pH 1-3) en una proporción de
99,89%, presentando poca solubilidad en lípidos, no puede atravesar las membranas
celulares o lo hace escazamente, esto debido a que las bases se vuelven positivamente
electricas cargadas en fluidos ácidos, ya que reciben un protón, esta carga disminuye a
permeabilidad de las sustancias a la membrana, lo ideal para que un medicamento cruce
una barrera de membrana, normalmente debe ser soluble en el material lipidico de la
membrana y tamnbien debe ser soluble en fase acuosa para salir de la membrana. A
valores intermedios de pH existirá una mezcla de ambas especies
La basicidad de la difenhidramina se debe a la disponibilidad de electrones, dado que el
átomo de nitrogeno tiene un solo par de electrones disponibles, por lo que actúa como una
base. La disponibilidad de estos electrones determinará la fuerza de la base, esta amina
terciaria presenta además el grupo amino alifático que la hace mucho mas fuerte que si
tuviera un grupo amino aromático esto debido a que son mejores grupos donadores por
inducción, mientras que por resonacia del fenilo no ocurre asi [6]

12. Bibliografía

[1] D. Manallack, “The pKa Distribution of Drugs: Application to Drug Discovery,” Dye.
Drugs, pp. 80–102, 2011.

[2] C. Men and T. Ramos, “1.- Introducción,” no. December, pp. 1–30, 2006.

[3] R. V. Zúñiga, “I LFA LFA-23,” 2011.

[4] “Farmacopea de los Estados Unidos de América Formulario Nacional USP 40-FN
35 Rockville United Brook 2017.” .

[5] M. Hallworth, “Therapeutic Drug Monitoring,” Clarke’s Anal. Poisons, p. 59-, 2011.

[6] “Acidity and Basicity of drugs.” .

[7] T. Ghosh, Chemical Kinetics and Stability. 2004.

[8] J. Reijenga, A. Van Hoof, A. Van Loon, and B. Teunissen, “Development of

Methods for the Determination of pK a Values,” pp. 53–71.

[9] Kenneth A. Connors (1981) Curso de análisis farmacéutico (ensayo del medicamento).
Segunda edición. Eidtorial REVERTÉ, S.A. Barcelona.
[10] Acceso 2018/11/18 de la pagina
webbooks.google.cl/books?id=HRhFUkEUlyAC&pg=PA212&lpg=PA212&dq=determinacio
n+del+pka+de+un+farmaco+por+espectrofotometria&source=bl&ots=rSKsVxRoC2&sig=iH
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