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AULA 12
EFEITO TERAPÊUTICO
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Fase Farmacocinética
E
Excreção
A PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
É
Absorção
Planejamento de Novos Fármacos
M
Metabolismo
D
Distribuição Por que os candidatos a fármaco reprovam
no processo de
d desenvolvimento?
d l i t ?
Tox
Toxidez
F
Dose do fármaco A
administrada
ad st ada R
M
A
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO C
Distribuição
ç do fármaco O
nos tecidos C
Concentração do fármaco I
na circulação sistêmica METABOLISMO
N
É
Fármaco metabolizado T
ELIMINAÇÃO
e excretado I
ADME C
A
Concentração do fármaco
no sítio de ação F
A
F
A
R
R
M
Tox M
A
A
C
C
O
Efeito farmacológico O
D
I
D
N
Toxidez I
Â
N
M
I
Farmacocinética Efeitos adversos Â
C
Resposta terapêutica M
A
Toxidez Razões comerciais I
Eficácia
á
C
Diversos Perda da eficácia A
OTIMIZAÇÃO DO COMPOSTO-LÍDER
O Caminho Tradicional
LÍDER Potência/seletividade
Seletividade apropriadas Processo moderno de
descoberta de fármacos
P tê i
Potência
X
ADME/Tox
Processo tradicional de
descoberta de fármacos
NCE X
P
Propriedade
i d d 2
Propriedades de
ADME apropriadas
Propriedade 1
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS Potência/seletividade
apropriadas
Seletividade Absorção
Potência
Distribuição
CANDIDATO
Metabolismo
FÁRMACO
Excreção Propriedades de
Toxidez
ADME apropriadas
ap op adas
FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA
FARMACOCINÉTICA é o estudo do
progresso de um fármaco em nosso ¾ Relevantes para todos os fármacos
organismo (concentração administrada) ¾ Campo de intenso avanço/desenvolvimento científico
em relação ao tempo, a partir de sua ¾ Devem ser avaliadas nas etapas iniciais do processo
administração, incorporando os processos
de ADME.
ADME
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO Absorção
ç
Distribuição
Por questões de mercado, conveniência e segurança,
Metabolismo
a maioria dos fármacos
á é administrada por via oral. Excreção
O fá
Os fármacos d d i i t d
devem ser administrados para
entrar no compartimento biológico (organismo)
Absorção Absorção
bso ç o Intestinal
es VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Ç DOS FÁRMACOS
ADMEBiodisponibilidade
od spo b d de O Oral
Distribuição
Absorção
bso ção Intestinal
ntestinal (Oral)
(O al) ¾ Oral (pela boca)
¾ Intravenosa (por injeção em uma veia)
Biodisponibilidade ¾ Intramuscular (em um músculo)
Ligação
g ç o àss Proteínas
Li ã às
Ligação
oe s
à Proteínas
P í Plasmáticas
Pl ái ¾ Subcutânea (sob a pele)
¾ Retal (inserido no reto)
(PPB) Plasmáticas
Metabolismo
¾ Vaginal (inserido na vagina)
¾ Ocular (instilados no olho)
P
Permeabilidade
bilid d da
d Barreira
B i ¾ Nasal (borrifados dentro do nariz)
Hemato--Encefálica (BBB)P450
Enzimas
Hemato Citocromo ¾ Inalação (através das vias respiratórias)
¾ p
Tópico ((uso externo,, efeito local))
Excreção
¾ Transdérmica (sistêmico)
Fígado, Rins, Pulmões...
ABSORÇÃO
Após a administração,
administração o fármaco deve se
dissolver e ser solubilizado no trato
gastrointestinal para poder ser absorvido
ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL através
é da membrana intestinal.
ç
A absorção ocorre p
por dois mecanismos
principais. O primeiro, chamado de
mecanismo transcelular, é a simples
¾ A administração oral é, de forma geral, a mais conveniente,
difusão passiva através das membranas
segura e econômica,
ô i portanto, a mais
i usadad
celulares. O segundo, chamado de
mecanismo paracelular, é a passagem entre
¾ Para chegar à circulação sistêmica, o fármaco precisa
as células intestinais.
intestinais
atravessar a parede intestinal e, em seguida, o fígado
A absorção também pode ocorrer por
¾ A parede intestinal e o fígado são responsáveis pela alteração
ttransporte
t ativo,
ti que requer energia
i e é mediado
di d por
química (metabolismo) de muitos fármacos
carregadores.
DISTRIBUIÇÃO
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO
METABOLISMO
METABOLISMO
O organismo humano dispõe de mecanismos próprios para
eliminar xenobióticos, incluindo, os fármacos. O
Refere-se as alterações químicas sofridas pelo fármaco no compartimento metabolismo é o processo químico através do qual o
biológico organismo
i altera
l um fármaco.
fá O fígado
fí d é o principal,
i i l mas
não o único, órgão onde os fármacos são metabolizados. A
Os metabólitos podem ser inativos, ou ativos e apresentar efeito terapêutico excreção se refere aos processos que o organismo utiliza
similar ou distinto, ou ainda toxidez para eliminar um fármaco.
Williams PA, et al, Nature 424, 464-468 Williams PA, et al, Nature 424, 464-468
METABOLISMO METABOLISMO E EXCREÇÃO
Uma grande variedade de moléculas é
capaz de se ligar a isoforma CYP3A4.
Al
Alguns exemplosl de
d fármacos
fá iimportantes
t t A segunda fase (fase 2) compreende reações de
que modulam a atividade da CYP3A4 em conjugação, onde os produtos formados na fase 1 são
diferentes categorias são: associados covalentemente com substâncias
i substratos: atorvastatina
i. atorvastatina, ciclosporina,
ciclosporina
como a glutationa, ácido glicurônico,
sildenafila, fluoxetina e diazepam;
ii. indutores: efavirenz, nevirapina; sulfato ou aminoácidos, formando conjugados mais
iii inibidores: saquinavir,
iii. saquinavir cimetidina
cimetidina, hidrossolúveis,
hidrossolúveis
ciprofloxacina, cetoconazol geralmente inativos, que são
eliminados preferencialmente
pela urina, ou então excretados
pela bile e eliminados nas fezes.
METABOLISMO E EXCREÇÃO
FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO DE FÁRMACOS
FÁRMACO
OXIDAÇÃO
EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO
CONJUGAÇÃO
CONJUGAÇÃO
ESPÉCIES
ESPÉCIES
NÃO-POLARES
NÃO POLARES
POLARES Refere-se a eliminação do fármaco do corpo
Excreção humano. Os fármacos são metabolizados ou
excretados inalterados
ou
Eliminação Os rins são a via principal de excreção
ELIMINAÇÃO
à ELIMINAÇÃO
Ã
(URINA) (FEZES)
BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE
A indústria farmacêutica tem como foco principal o desenvolvimento de moléculas
bioativas que possam ser administradas por via oral.oral Uma das propriedades
A intensidade da biodisponibilidade de
farmacocinéticas mais importantes no processo de descoberta é a fármacos varia substancialmente se
biodisponibilidade oral (do inglês, Oral Bioavailability), que expressa o valor considerarmos a diversidade química e a classe
percentual da dose de um fármaco administrado por via oral que atinge a t
terapêutica.
ê ti A biodisponibilidade
bi di ibilid d é afetada
f t d por
circulação sistêmica. Por definição, diversos processos complexos que tem início
quando um fármaco é desde a administração de um fármaco,
fármaco tais
administrado por como, desintegração e dissolução da
via intravenosa, ç , solubilidade do princípio
formulação, p p ativo,,
concentração
o
tempo
BIODISPONIBILIDADE ORAL
ABSORÇÃO
Ã
X
BIODISPONIBILIDADE
biodisponibilidade
absorção
Base de Dados Busca por Propriedades
http://www.pkdb.ifsc.usp.br http://www.pkdb.ifsc.usp.br
ADME IN SILICO
ESTRUTURAS QUÍMICAS
Biodisponibilidade Oral 302 Moléculas