Rev Cubana Invest Biomed 2003:22(3):186-91

TRABAJOS DE REVISIÓN

Centro de Investigaciones Biomédicas

ANEMIA HEMOLÍTICA POR DEFICIENCIA DE G6PD Y ESTRÉS

OXIDATIVO
Lic. Tatiana Acosta Sánchez, Dr. Daniel Pedro Núñez y Lic. Mayelin Suárez Luengo

RESUMEN
Se pretendió considerar la relación existente entre el papel que desempeña la G6PD y el
estrés oxidativo, además, exponer los posibles mecanismos que ocasionan la hemólisis. La
glucosa 6 fosfato deshidrogenasa es una de las enzimas críticas para el funcionamiento y la
supervivencia de los glóbulos rojos. Al analizar la función de esta enzima en el eritrocito
se comprende su estrecha vinculación con los procesos relacionados con el estrés oxidativo,
en los individuos que son portadores de formas enzimáticas con actividad disminuida. Los
pacientes portadores de esta deficiencia enzimática son susceptibles a la acción de los
agentes oxidantes, esto hace que la mayoría de los casos presenten una anemia hemolítica
de intensidad variable desencadenada por la ingestión de ciertas drogas, habas limas o en el
transcurso de procesos infecciosos severos. Otra forma de presentación es la ictericia
neonatal.

DeCS: ANEMIA HEMOLITICA; ESTRES OXIDATIVO; GLUCOSAFOSFATO

DESHIDROGENASA.

GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA/ que utilizan vías alternativas para mante-

/FUNCIÓN
En virtud de que los glóbulos rojos ca-
recen de núcleo y pierden sus mitocondrias
en la medida en que maduran, los eritrocitos
maduros no poseen una maquinaria celular
que les permita obtener energía, sintetizar
proteínas y ácidos nucleicos como el resto
de las células del organismo. Es por eso
ner estables los niveles de ATP y de poder
reductor necesarios para cumplir sus fun-
ciones vitales. Para esto se sirven de la
energía proveniente de la degradación de la
glucosa.1
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD) interviene en la primera reacción
de la ruta de las pentosas, catalizando la
conversión de glucosa 6-fosfato (G6P) pro-

186
veniente de la glucólisis anaerobia en 6-
fosfogluconato (6PG) y obteniendo NADPH
a partir de la nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADP). Esta vía es
la principal fuente de obtención de la for-
ma reducida del NADP en los eritrocitos
humanos; en esta por cada mol de glucosa
que se metaboliza se producen 2 mol de
NADPH.1,2
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO
DESHIDROGENASA ERITROCITARIA//DEFINICIÓN
La deficiencia de (G6PD) eritrocitaria
es un desorden hereditario ligado al
cromosoma X, en el cual la disminución de
la actividad de la enzima da por resultado
una anemia hemolítica.
La deficiencia de esta enzima se con-
sidera un error latente, que no se manifies-
ta a menos que se produzcan determinadas
alteraciones en el ambiente, generalmente
la ingestión de sustancias o infecciones que
hacen que se pongan de manifiesto la exis-
tencia del defecto enzimático.3,4
La deficiencia se expresa por comple-
to en los varones, y las hembras hete-
rocigóticas son en apariencia normales. En
estas últimas la actividad enzimática me-
dia de la G6PD puede ser normal, modera-
damente reducida o muy deficiente, según
la distribución de la población celular. Las
células deficientes en estas mujeres son tan
susceptibles a lesiones oxidantes como las
células deficientes en varones; sin embar-
go, la magnitud total de la hemólisis es
menor porque la población de células vul-
nerables es pequeña.1,5,6
Relación entre el papel que ejerce la glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa en el eritrocito
y el estrés oxidativo
En condiciones en que se acelera la
oxidación de NADPH, la derivación de glu-
cosa a través de la ruta de las pentosas pue-
de aumentar cuando menos 10 veces. La
coenzima NADPH es la donante de elec-
trones fundamental para un número impor-
tante de reacciones enzimáticas. Algunas
de estas reacciones, como por ejemplo, la
catalizada por la enzima glutatión reductasa
(GR), es esencial en la protección de la
célula contra el estrés oxidativo.1,7,8
Las reacciones más importantes que se
relacionan con la oxidación de NADPH son
las que se relacionan con el glutatión. Los
eritrocitos contienen concentraciones rela-
tivamente altas (2 mM) de glutatión reducido
(tripéptido: g-glutamilcisteinilglicina) que
sintetizan los eritrocitos maduros, el cual
protege a los eritrocitos de lesiones provo-
cadas por agentes oxidantes como el anión
superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno
(H2O2) y el radical hidroxilo (OH·), los
cuales se producen de manera continua en
los eritrocitos normales, a modo de pro-
ductos accesorios de la oxidación de la he-
moglobina por su carga peligrosa de oxíge-
no.9-11 Los fagocitos activados (por ejem-
plo, durante las infecciones) y los
eritrocitos, en presencia de ciertos fár-
macos, generan grandes cantidades de
oxidantes. La acumulación de estos agen-
tes ocasiona lesiones en los lípidos y las
proteínas celulares, proceso que por lo ge-
neral evita el glutatión reducido (GSH), el
cual convierte estequiométricamente el
peróxido de hidrógeno (H2O2) en agua (H2O)
a través de la enzima glutatión peroxidasa
(GSH-Px), por lo tanto, la eliminación de
cada molécula de H2O2 requiere de una mo-
lécula de NADPH, la cual es producida por
la G6PD.9-13
Mecanismo de hemólisis
Es bien conocido que la deficiencia de
G6PD produce un fallo en el metabolismo
del GSH y el resultado de esto es la
187
hemólisis. Como un elevado número de
variantes deficientes de G6PD no se aso-
cian a hemólisis crónicas, se puede infe-
rir que una pequeña cantidad de activi-
dad residual es suficiente para los reque-
rimientos del eritrocito. 8,10
En las variantes deficientes de G6PD
con hemólisis crónicas asociadas es evidente
que la producción de NADPH es inadecua-
da, aunque se desconoce con exactitud como
esto ocasiona la hemólisis. Una explicación
razonable es que en estos casos los niveles
de GSH son tan bajos que los grupos
sulfhidrilos críticos en algunas proteínas
claves no pueden ser mantenidos en su for-
ma reducida y se producen uniones
intramoleculares e intermoleculares entre
estos grupos. Se ha observado la formación
de agregados de las proteínas del
citoesqueleto de la membrana del glóbulo
rojo, en pacientes con anemia hemolítica
por déficit de G6PD. Estos agregados dis-
minuyen la deformabilidad de la célula y
pueden alterar la superficie celular, hacién-
dolas reconocibles por los macrófagos como
anormales y dando lugar a la producción de
una hemólisis extravascular.14
La secuencia exacta de los eventos se
desconoce, pero se han demostrado con exac-
titud los pasos siguientes:
1. Algunos de los agentes que causan
hemólisis estimulan la vía de las
pentosas, esto indica que, en su presen-
cia se requiere de un incremento en la
producción de NADPH.
2. Una caída de los niveles de GSH se aso-
cia invariablemente a episodios hemolíticos
en individuos deficientes de G6PD.
3. En algunos casos, particularmente en el
favismo, la hemólisis aguda se asocia con
la formación masiva de cuerpos de Heinz
y su presencia sirve de mediador en la
destrucción de los glóbulos rojos.
188
4. Los radicales de oxígeno generados por
la autooxidación de la hemoglobina tam-
bién contribuyen a la formación de cuer-
pos de Heinz, proteólisis intracelular y
peroxidación de los lípidos de la mem-
brana.8,11
Todos estos hechos indican claramen-
te que la hemólisis aguda en la deficien-
cia de G6PD resulta de un fallo en el
glóbulo rojo, cuando este es estimulado
a incrementar la producción de NADPH
necesario para la eliminación del
peróxido de hidrogeno y los radicales li-
bres del oxígeno, por lo que se ha deno-
minado hemólisis oxidativa. 11,12
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA DEFICIENCIA
DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA
Y SU RELACIÓN CON EL ESTRÉS OXIDATIVO
Anemia hemolítica congénita
no esferocítica (AHCNE)
Newton y Bass describieron el pri-
mer caso de AHCNE en 1958. Luego del
nacimiento, los síntomas de AHCNE pue-
den aparecer inmediatamente. El recién
nacido es anémico y presenta íctero. En
ocasiones la concentración de hemoglo-
bina es normal y la hemólisis está com-
pensada, pero el estrés oxidativo produ-
cido por el déficit en la producción de
NADPH por la deficiencia en la activi-
dad de G6PD y, por consiguiente, en el
mantenimiento de los niveles de glutatión
reducido, puede llevar a una dramática
caída en los niveles de hemoglobina.
A menudo una infección aguda o la
administración de una droga oxidante
precipita los episodios hemolíticos y
ocasiona que el niño requiera de aten-
ción médica. 15,16
Íctero neonatal
Ha sido reportado que la ictericia en
los recién nacidos, está asociada con la
deficiencia de la G6PD. Muchos de los re-
portes provienen de la región mediterránea,
aunque de manera esporádica, han sido re-
portados casos en otras partes del mundo.
La causa del íctero neonatal no está clara.
Generalmente, la variante enzimática de
G6PD encontrada en estos infantes es del
tipo B- (variante deficiente con actividad
enzimática muy disminuida), lo que impli-
ca una relación directa con la presencia de
un estrés oxidativo, provocado por una dis-
minución en la defensa antioxidante del eri-
trocito.4 Los infantes con íctero neonatal
no tienen antecedentes de exposición a
fármacos, aunque la presencia en el am-
biente de un producto químico capaz de
causar hemólisis no puede ser excluida. La
transferencia a través de la placenta de
fármacos y compuestos químicos tomados
por la madre ha estado implicada, en oca-
siones, como la causa del íctero
neonatal.4,17
Favismo
Se denomina favismo a la hemólisis
aguda que se desarrolla en algunos indivi-
duos después de la ingestión de los frijoles
fava (Vicia faba) o la inhalación del polen
de estos frijoles. Desde hace muchos años
se ha establecido que existe una relación
directa con la deficiencia de G6PD y se
puede aseverar que todo individuo que pre-
senta favismo es deficiente de G6PD, pero
no todos los deficientes presentan hemólisis
por la ingestión de este alimento.
Los síntomas del favismo se desarro-
llan pocas horas después de la ingestión.
Los más comunes son las náuseas, vómitos,
malestar y vértigo. A estos síntomas les
sigue una hemólisis aguda donde, a menu-
do, el conteo de eritrocitos cae por debajo
de 1,0 x 10 12/L. En la mayoría de los gló-
bulos rojos son vistos cuerpos de Heinz.
Están presentes la hemoglobinemia y la
hemoglobinuria. Los síntomas generalmen-
te cesan luego de 2 a 6 d.18
En la actualidad está establecido que
el favismo en el área mediterránea es debi-
do a la ineficiente variante B- de la enzima
G6PD, aunque otras variantes pueden tam-
bién causar favismo. La fisiopatología de
la hemólisis ha sido bien estudiada, el gló-
bulo rojo sufre un daño oxidativo producido
por un agente químico y entre los que se
han identificado están: pirimidina, aglicón,
divicina e isouramil en combinación con el
ácido ascórbico.19
Anemia hemolítica inducida por infecciones
La infección es otra de las causas de
hemólisis en individuos deficientes de
G6PD. La severidad del proceso hemolítico
está igualmente influenciada por un núme-
ro de factores, entre estos la administra-
ción de drogas oxidantes, cifra inicial de
hemoglobina, función hepática y la edad.
Muchas infecciones por bacterias y vi-
rus son mencionadas como desenca-
denantes; particularmente importante son
la hepatitis tipo viral, la neumonía y la
fiebre tifoidea. 3,20
El mecanismo de hemólisis inducida
por infecciones no es bien conocido; una
explicación puede ser que la generación de
peróxido de hidrógeno por los neutrófilos
polimorfonucleares puede provocar una dis-
minución en la cantidad de glutatión redu-
cido, cuya función es eliminar del glóbulo
rojo la acumulación de metabolitos que oxi-
dan a los grupos sulfhidrilos formados por
el estrés oxidativo, por lo que disminuye la
capacidad protectora de la célula. Por otra
189
parte, la activación de los neutrófilos inter-
viene directamente en la peroxidación de
los lípidos de la membrana y provoca de
forma directa la destrucción de la célula.
Ambos mecanismos influyen en la destruc-
ción de los eritrocitos, pero posiblemente
no son los únicos.4,5,19
Anemia hemolítica inducida por fármacos
Generalmente con una duración de 4-6 d la
hemólisis cesa, y se presenta una reticu-
locitosis, seguida por un ascenso del
hematócrito y de la Hb.3,21-24
Numerosas han sido las drogas repor-
tadas como inductoras de cuadros
hemolíticos en personas portadoras de va-
riantes deficientes de G6PD, entre las cua-
les se pueden mencionar las siguientes:

La aparición de episodios hemolíticos Antipalúdicos: quinina, quinacrina,

después de la ingestión de ciertas drogas
tuvo su origen en individuos de la raza ne-
gra que recibieron primaquina.9 Posterior-
mente se descubrieron muchas drogas con
efecto similar, constituyendo la anemia
hemolítica aguda inducida por fármacos
el prototipo clínico de la deficiencia de
G6PD.4,5,19
El mecanismo exacto de destrucción
de los glóbulos rojos por estos fármacos
todavía no está esclarecido. Compuestos
como el azul de metileno y el monosulfato
de fenacina oxidan directamente el NADPH
a NADP+. Otros como el ascorbato, la
nitrofurantoína y el doxorubicina oxidan el
GSH. Hay otros compuestos químicos como
la primaquina y el daunorubicina que oxi-
dan tanto al NADPH como al GSH. Los
episodios típicos de hemólisis se producen
de 1 a 3 d después de la administración del
fármaco. Hay una rápida caída de los valo-
res del hematócrito y de la hemoglobina
(Hb), y la orina se torna carmelita oscura.
primaquina, pamaquina, pentaquina,(3)
cloroquina.(2)
Antipiréticos/analgésicos: aceta-
nilida,(3) aspirina,(2) acetoaminofen.(1)
Sulfonamidas: sulfanilamida, sulface-
tamida, sulfapiridina, (3) sulfadimina,(2)
sulfisoxazol.(1)
Sulfonas: sulfametoxazol, dapsone.(3)
Nitrofuranos: nitrofurantoína.(3)
Otros: ácido nalidíxico, niridazol, azul
de metileno, fenazopiridina,(3) ciprofloxacina,
cloranfenicol, ácido ascórbico,(2) doxorubi-
cina, probenecid, l-dopa, dimecaprol.(1)
(1)
Drogas con posible asociación, que ac-
tualmente están en estudio.9,23-25
(2)
Drogas que pueden causar hemólisis sig-
nificativa solo cuando se administran en
dosis terapéuticas prolongadas a suje-
tos con variantes deficientes severas de
G6PD.
(3)
Drogas con asociación confirmada entre
su ingestión y el desencadenamiento de
anemia hemolítica.

SUMMARY
The objective of this paper was to consider the relationship existing between the role played by G6PD and the
oxidative stress, and to explain the possible mechanisms producing hemolysis. Glucose-6-phosphate dehydrogenase
is one of the critical enzymes for the functioning and survival of the red blood cells. On analyzing the function of
this enzyme in the erythrocyte, it is understood its close linking with the processes related to oxidative stress
among the individuals carriers of enzimatic forms with diminished activity. The patients carriers of enzymatic
deficiency are susceptible to the action of the oxidizing agents and it makes that most of the cases present an
hemolytic activity of varying intensity produced by the ingestion of certain drugs, habas limas or during the course
of severe infectious processes. Another way of presentation is neonatal icterus.

190
Subject headings: ANEMIA, HEMOLYTIC; OXIDATIVE STRESS; GLUCOSE PHOSPHATE
DEHYDROGENASE.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Luzzato L, Baltistuzzi G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase. En: Advances in human genetic. Plenum
Publishing; 1985:217-329.
2. Cardellá L, Hernández R. Bioquímica Médica. In: García ML, editor. Metabolismo de la glucosa: Ciclo de
las pentosas. Ciudad de La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 1999. p 764-67.
3. Beutler E. G6PD deficiency. Blood 1994; 84(11):3613-36.
4. Metha A. Glucose-6-phosphate-dehydrogenase deficiency. Best Pract Res Clin Haematol 2000;13:21-38.
5. Beutler E. The genetics of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Semin Hematol 1990;27:137-64.
6. Jacobach G. Biochemical and genetic bases of red cell enzime deficiency. Best Pract Res Clin Haematol
2000; 13:1-20.
7. Anderson ME. Glutathione: on overview of biosynthesis and modulation. Chem Biol Interac
1998;111-1112:1-14.
8. Anderson ME. Glutathione and glutathione delivery compounds. Adv Pharmacol 1997;38:65-78.
9. Claude BJ, Plum F, eds. Tratado de Medicina Interna, de Cecil. La Habana: Editorial Ciencias Médicas;
1988.
10. Huang CS, Sung YC, Huang MJ, Yang CS, Sher WS, Tang TK. Content of reduced glutathione and
consequences in recipients of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient red blood cells. Am J Hematol
1990;27:1-7.
11. Winterbourn CC. Free radical production and oxidative reactions of haemoglobin. Environ Health Perspect
1985;64:321-26.
12. Davies KJ, Goldberg AL. Oxygen radicals stimulate intracellular proteolysis and lipid peroxidation by
independent mechanisms in erythrocytes. J Biol Chem 1987;262:8220-24.
13. Gaetani GF, Galiano S, Canepa L, Ferraris AM, Kirkman HN. Catalase and glutathione peroxidase are
equally in dextoxificacion of hydrogen peroxide in human erythrocytes. Blood 1989;73:334-6.
14. Arese P, De Flora A. Pathophysiology of hemolysis in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Semin
Hematol 1990;27:1-7.
15. Vulliamy TJ, Kaeda JS, Ait-Chafa D, Margerini R, Roper D, Barbot J, et al. Clinical and haematological
consequences of recurrent G6PD mutation and single new mutation causing chronic non-spherocytic haemolytic
anaemia. Br J Haematol 1998;101:670-5.
16. Fiorelli G. Chronic non-spherocytic haemolytic disorders associated with G6PD variants. Best Pract Res
Clin Haematol 2000;13:39-56.
17. Kaplan M,Hammerman C. Severe neonatal hyperbilirrubinemia: a potential complication of glucose-
6phosphate dehydrogenase deficiency. Clin Perinatol 1998;25:575-90.
18. Arese P, Mannuzzu L, Turrini F. Pathophysiology of favism. Fol Haematol 1989;116:745-50.
19. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The Metabolic&Molecular Bases of Inherited Disease. MC
Graw-Hill Comp, Inc. CD-ROM. 1997.
20. Cappadoro M, Giribaldi G, O’Brien E, Turrini F, Mannu F, Ulliers D et al. Early phagocytosis of glucose-
6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficient erythrocytes parazited by plasmodium falciparum may explain
malaria protection in G6PD deficiency. Blood 1998;92:2527-34.
21. Agarwal RK, Moudgil A, Kishore K, Srivastava RN, Tandon RK. Acute viral hepatitis, intravascular
haemolysis, severe hyperbilirubinemia and renal failure in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient
patients. Postgrad Med J 1985;61:971-974.
22. Baer CL, Williams BR. Clinical Pharmacology and Nursing. 3rd ed. New York: Springhouse Publishers; 1996.
23. Ciftci M, Kufrevioglu Ol, Gundogdu M, Ozmen I. Effects of some antibiotics on enzyme activity of
glucose-6-phosphate dehydrogenase from humans erytrocytes. Pharmacol Res 2000; 41:107-11.
24. Menéndez C, Díaz L, Luzardo C. Hemolisis and primaquine treatment. Preliminary report. Rev Cubana
Med Trop 1997;49(2) 136-138.
25. Luzzatto L. Glucose-6-phosphate dehydrogenase and other genetic factors interacting with drugs. Prog Clin
Biol Res 1986;214:385-9.

Recibido: 8 de enero de 2003. Aprobado: 16 de junio de 2003.

Lic. Tatiana Acosta. Avenida 49 No. 5406 e/ 54 y 56. La Ceiba, municipio Playa. Ciudad de La Habana, Cuba.

191