La artritis reumatoide es un trastorno autoinmunitario inflamatorio que afecta las articulaciones e

incluso a otras partes del cuerpo como el corazón, los vasos sanguíneos y los pulmones; se produce
cuando el sistema inmunitario ataca equivocadamente a los tejidos del cuerpo, específicamente el
revestimiento de las membranas que rodean las articulaciones, denominado sinovio, ocasionando
una inflamación dolorosa que puede causar deformidad de la articulación.
En las terapias de tratamiento de este trastorno es comúnmente usado el metrotexato, un fármaco
diseñado a partir de una forma modificada del folato que tiene una afinidad 1000 veces mayor que
el dihidrofolato, este actúa inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), encargada de la
conversión de Dihidrofolato a Tetrahidrofolato (THF) que tiene lugar en la síntesis de dTMP. Además
del bajo costo de este medicamento, la efectividad en el tratamiento y la poca toxicidad que produce
en dosis moderadas (o con uso conjunto de folato) lo hace un atractivo fármaco para tratar la artritis
reumatoide.

A pesar de que inició siendo un fármaco para el tratamiento de Leucemia (suministrado en dosis
altas), con el tiempo se observó que las dosis bajas de metrotexato tenían efectos benéficos en los
pacientes con artritis inflamatoria; sin embargo, a pesar de ser usado frecuentemente, y de la
anterioridad de este medicamento, aun no se conocen con exactitud los mecanismos para mejorar
terapéuticamente la artritis reumatoide.

El metrotexato ingerido por vía oral, es absorbido por el intestino con ayuda del transportador de
folato acoplado a protones, en las células es captado por el transportador de folato 1 (FOLT), y sufre
reacciones de poliglutamacion mediadas por la folil-poliglutamato sintetasa (FGPS), dichas reacciones
alteran el espectro de actividad del metrotexato, aumentando la inhibición de la DHFR y otras enzimas
como la timidilato sintetasa (TYMS) y la 5-aminoimidaizol-4-carboxamida ribonucleótido
transformilasa (ATIC), impidiendo la síntesis de pirimidinas y purinas, respectivamente.

Mecanismo de acción

En entornos oncológicos, cuando este fármaco es usado en dosis altas, antagoniza la síntesis de
purinas y pirimidinas, que es uno de los pasos para llevar a cabo la síntesis de ácido
desoxirribonucleico (ADN) la cual se encuentra sobre expresada en el cáncer por la proliferación
excesiva de células cancerígenas. Aunque las dosis altas pueden producir efectos citotóxicos estos
pueden ser medibles y controlados con el uso del folato, que también es administrado en altas dosis
para mitigar los efectos adversos.

Se han propuesto varios mecanismos para explicar los efectos clínicos observados del metotrexato
en la artritis reumatoide, incluido el antagonismo de los procesos dependientes de folato, la
estimulación de la señalización de adenosina, la inhibición de la producción de metilonante, la
generación de especies reactivas de oxígeno, la regulación negativa de la expresión de la molécula
de adhesión. modificación de los perfiles de citoquinas y regulación por disminución de eicosanoides
y metaloproteinasas de matriz (MMP).

Antagonismo de folato

El agotamiento de purina y pirimidina inducido por el metrotexato en la actividad de los linfocitos T

ha sido investigado, y se ha obtenido que el tratamiento con este fármaco en dosis bajas redujo los
niveles de ATP y GTP, aumentando la síntesis de UTP en los linfocitos. Estos cambios producen una
reducción en la proliferación y un aumento en la apoptosis en células estimuladas mitogénicamente,
pero no en células en reposo.
Señalización de adenosina

La adenosina es un importante mediador en la inflamación, tiene acción en una variedad de subtipos

de células inmunitarias. Se observó el efecto inhibidor del metrotexato poliglutamado en la enzima
ATIC, la cual como se dijo anteriormente participa en el metabolismo de las purinas; la inhibición de
esta enzima produce un aumento en los niveles de 5-aminoimidazol 4-carboxilamida ribonucleótido
(AICAR) y de adenosina extracelular. Se observó que el efecto antiinflamatorio del metrotexato se
bloquea por la administración de un antagonista del receptor A2A, el cual es el principal receptor
antiinflamatorio de adenosina. En los pacientes tratados con metrotexato la expresión de A2A y A2B
es mayor, produciendo un aumento en la captación de adenosina, que funciona como un mediador
de la regulación negativa de la activación y proliferación de los linfocitos T.
Algunas sustancias químicas poseen actividad anti-adenosina, las observaciones clínicas sugieren que
los pacientes con artritis reumatoide que tienen un consumo elevado de cafeína tienen una respuesta
alterada al metrotexato; sin embargo, en otro estudio realizado no se encontró relación alguna de
esta sustancia con la efectividad del metrotexato.

Interferencia con la donación de metilo

La adición de grupos metilo a las biomoléculas como el ADN y las proteínas es una reacción implicada
en muchas funciones metabólicas. Algunos derivados del folato tienen la capacidad de actuar como
donantes de grupos metilo, y se encuentran involucrados en la regeneración de metionina, la cual es
un sustrato para la S-adenosilmetionina, principal donante de metilo en la célula. Estos procesos se
encuentran mediados por la DHFR, que como se ha mencionado, es inhibida por el metrotexato.

Especies de oxígeno reactivas

La terapia con metrotexato produce una disminución en la proliferación y un aumento en el nivel de

apoptosis en las células T transformadas, esto dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento.
El efecto se encuentra relacionado con la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que
como es sabido, producen radicales libres que conllevan al estrés oxidativo y por ultimo a la muerte
programada de la célula, para invertir el efecto es necesaria la adición de antioxidantes. Otro
mecanismo para la generación de ROS involucra a la tetrahidrobiopterina, que es un cofactor
importante para varias enzimas como las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos, y un ligando de
oxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), que genera oxido nítrico en los vasos sanguíneos y se
encuentra relacionada con la regulación de la función vascular. Debido a que la generación de la
tetrahidrobiopterina está regulada por la DHFR, al inhibirla mediante el metrotexato puede producir
niveles reducidos de este cofactor.

Expresión de la molécula de adhesión.

La expresión de la molécula de adhesión es un área de interés creciente en la investigación de

afecciones inflamatorias. El antígeno de linfocitos cutáneos, que actúa como una señal de referencia
para la piel en la psoriasis, se regula negativamente mediante el tratamiento con dosis bajas de
metrotexato, es así como este medicamento puede ejercer su efecto en los linfocitos T no por
inducción de la apoptosis, sino por la reducción de la expresión de las moléculas de adhesión y de la
activación y el tráfico de células inflamatorias en las articulaciones, reduciendo también el contacto
entre una célula y otra necesario para la inflamación.
Integrando los mecanismos propuestos.

La hipótesis con la evidencia más solida y argumentada sugiere que el metrotexato ejerce su efecto
en la artritis reumatoide a través de la potenciación de la señalización de adenosina; sin embargo,
puesto que el análisis directo de la adenosina presenta cierta dificultad, no es sabido con certeza
este mecanismo.

Debido a que la poliglutamación parece ser parte integral del mantenimiento de las
concentraciones de metrotexato en estado estable y de su actividad, los niveles de poliglutamato
pueden ser relacionados con la efectividad del tratamiento.

Es necesario mejorar la comprensión de los mecanismos mediante los cuales el metrotexato actúa
en la terapia de la Artritis Reumatoide, para de esta forma facilitar la adaptación y estructuración de
este tratamiento y mejorar la salud del paciente con más eficacia