VALIDASI - KUALIFIKASI

Pelatihan CPOB
Lingkungan TNI dan KEMHAM
Agustus 2014
Referensi
1. Pedoman CPOB 2012
2. PI 006-3 25 September 2007 Recommendations On
Validation Master Plan Installation And Operational
Qualification Non-sterile Process Validation Cleaning
Validation

Widiastuti Adiputra
3. WHO Technical Report Series 937, 2006

2
DEFINISI menurut Glosarium
CPOB 2012
Kualifikasi
• Tindakan memberi persetujuan dan mendokumentasi
peralatan atau peralatan tambahan yang telah dipasang benar,
berfungsi tepat dan secara aktual memberi hasil yang
diharapkan

Widiastuti Adiputra
Validasi
• Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa
tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, peralatan atau
mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan
akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan

3
DEFINISI menurut Glosarium
CPOB 2012
Revalidasi
• Suatu pengulangan validasi proses untuk memastikan bahwa
perubahan proses / peralatan dilakukan sesuai prosedur
pengendalian perubahan dan tidak memengaruhi karakteristik
proses dan mutu produk

Widiastuti Adiputra
4
TIPIKAL KEGIATAN TAHUN
1 2 3 4 5 6

Scope

Design

Widiastuti Adiputra
Procurement

Construction

IQ/OQ

Startup / Validation

APPROVAL

5
TIPIKAL KEGIATAN VALIDASI TAHUN
SEM1 Y4 SEM2 Y4 SEM1 Y5 SEM2 Y5

IQ/OQ/Facility/Utility Qualification

Method Val

Widiastuti Adiputra
PQ/PV.

QS Preparation

6
APPROVAL
MENGAPA VALIDASI ?
• Termaktub dalam CPOB 2012 Bab 12
• Penjaminan mutu obat
• Konsitensi mutu produk
• Meminimalkan penyimpangan proses -> reduce

Widiastuti Adiputra
cost

7
APA YANG DIVALIDASI ?
1. Peralatan/Instrumen
1. Bangunan-
Fasilitas-
, Sarana Penunjang
Peralatan Kritis (SPA, Sistim
Tata Udara, Udara
Tekan)
2. Metode

Widiastuti Adiputra
2.
5. Personil Pengawasan Pengujian/Analisis
Mutu
3. Proses Produksi
Mutu (Pengolahan dan
Pengemasan)
4. Prosedur
Pembersihan
Peralatan Produksi
4. Sanitasi 3. Produksi 5. Kualifikasi Personil
8
 9

SIKLUS KEHIDUPAN VALIDASI

Validasi Sistem Komputer Kualifikasi Sistem Tehnis

Kalibrasi Sistem/Alat Infrastucture Alat Laboratorium

Widiastuti Adiputra
Validasi Proses Validasi Metoda Analisis

Validasi Proses Pembersihan

RUTIN
Re-validasi/Re-kualifikasi
PERUBAHAN

9 Pabrik TUTUP
 Widiastuti Adiputra
RENCANA INDUK VALIDASI (RIV) 10
 PERENCANAAN KEGIATAN
VALIDASI

WAKTU PERSONEL

Widiastuti Adiputra
Disetujui pucuk Pimpinan
OBJEK
BIAYA
VALIDASI RENCANA
INDUK
VALIDASI

11
PELAKSANA VALIDASI
• Berupa TIM dari berbagai DEPARTEMEN yang berkaitan
1. QA
2. PRODUKSI
3. QC

Widiastuti Adiputra
4. TEHNIK
• TIM ditunjuk oleh Manajemen dan diterakan di VMP
• Penyediaan “WAKTU KHUSUS VALIDASI” bila memakai
personil internal
• KOORDINATOR adalah QA

12
RENCANA INDUK VALIDASI
CAKUPAN
• kebijakan validasi;
• struktur organisasi - kegiatan validasi;
• cakupan kegiatan

Widiastuti Adiputra
• analisis risiko
• ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan
divalidasi  berupa Lampiran terpisah;
• format dokumen: format protokol dan laporan validasi,
• perencanaan dan jadwal pelaksanaan;
• pengendalian perubahan; dan
• acuan dokumen yang digunakan 13
PRASYARAT KEGIATAN
VALIDASI

VALIDASI PROSES
KUALIFIKASI

VALIDASI METODE ANALISIS

PERSONIL

VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN

• Terlatih • Alat ukur • Alat • Alat • Protap
terkalibras terkualifi terkualifi pember
i kasi dan kasi dan sihan yang
terkalibras terkalibras handal

Widiastuti Adiputra
• Dilakukan
berurutan i i • Pengujian
KD, KI, KO, • Pengujian dengan
KK dengan metoda
metoda analisis
analisis tervalida-si
tervalida-si

14
KEGIATAN VALIDASI

Widiastuti Adiputra
KUALIFIKASI- VALIDASI VALIDASI
VALIDASI SISTIM METODE VALIDASI PROSES PROSEDUR
KOMPUTERISASI ANALISIS PEMBERSIHAN

15
KEGIATAN VALIDASI
Merujuk Perencanaan RIV

Widiastuti Adiputra
Evaluasi Berkala Pelaksanaan Validasi

Laporan Pencapaian

Pembuatan Jadwal Kegiatan Validasi periode berikutnya 16

Dokumen yang berhubungan
dengan VALIDASI
Rencana Induk Validasi (RIV)

Prosedur Tetap

Widiastuti Adiputra
Spesifikasi

Qualification protocols and reports

17
Validation protocols and reports
KUALIFIKASI

Widiastuti Adiputra
18
 ALUR KUALIFIKASI
Equipment/System
Classification

Demand

Planning

Design

Requirements
Procurement

Widiastuti Adiputra
Commissioning
Package
Construction/
Installation
Project
Commissioning IQ OQ PQ

Qualification
Owner
Validation
SAT
FAT
Operations/
Maintenance

19
UMUM
Dilakukan untuk bangunan dan fasilitas, peralatan, dan sistem
penunjang terutama sistem penunjang kritis

Widiastuti Adiputra
Kualifikasi mengikuti suatu prosedur yang sistematik dan logis

URS DQ  IQ  OQ  PQ

Sebelum validasi proses dapat dilaksanakan semua kualifikasi yang

diperlukan sudah diselesaikan 20
 HUBUNGAN KUALIFIKASI -
VALIDASI
Kualifikasi Desain

Kualifikasi Instalasi

Widiastuti Adiputra
Kualifikasi Operasional

Kualifikasi Kinerja =Validasi Proses

21
PI 006-3
25 September 2007
PERALATAN – SISTEM
KOMPUTERISASI
Apabila suatu
peralatan dilengkapi
dengan sistem Laboratory
Systems
komputerisasi, maka

Widiastuti Adiputra
• Smart Instrument

kualifikasi/validasi
perangkat lunak dapat
Manufacturing
dilakukan secara Business Systems
Systems
bersamaan • PLC
• Monitoring

MRP
22
 KUALIFIKASI

Widiastuti Adiputra
23
 KUALIFIKASI

Widiastuti Adiputra
Fig. 2.1
ISPE Pharmaceutical Engineering Baseline Guide: Commissioning and Qualification 24
Vol. 5 March 2001
KUALIFIKASI
DIRECT IMPACT SYSTEMS INDIRECT IMPACT SYSTEMS
• Memengaruhi langsung • Tidak memengaruhi
mutu produkt langsung mutu produk
• Didesain dan • Didesain dan

Widiastuti Adiputra
dikomisioning sesuai GEP dikomisioning sesuai GEP
• Dikualifikasi • Tidak dikualifikasi

25
Indikator Pengaruh
Direct Impact Systems Direct Impact Components
• Direct contact with • Used to demonstrate
product (e.g. air) compliance with registered
process (e.g. hardness
• Produces an excipient /

Widiastuti Adiputra
tester)
ingredient (e.g. PW)
• Has a direct effect on
• Produces data used to product quality (e.g. blister
accept / reject product embossing)
• Produces identification • Failure or alarm of
information (e.g. expiry component having a direct
date) effect on product quality
(e.g. in-line TOC) 26
• Has direct contact with
product
User Requirement Specification
(URS)
URS = Spesifikasi Kebutuhan Pengguna
• Mendeskripsikan persyaratan yang diperlukan dari segi
operasional, CPOB/CPOTB dan Keamanan

Widiastuti Adiputra
Contoh
• Kecepatan, misal 2000 tube/menit
• Suhu, misal suhu pengeringan 50 - 80ºC
• Permukaan peralatan, misal SS 316
• Safety features, misal. guards
• Dokumen, misal manual
27
URS tidak termasuk CPOB
Kualifikasi Desain (KD)
KD
• Verifikasi terhadap peralatan/sistem sesuai dengan URS dan
memenuhi persyaratan CPOB/CPOTB
Contoh PEMBUKTIAN

Widiastuti Adiputra
URS VERIFIKASI (KD)
• Kecepatan, 2000 tube/menit • Kecepatan, 500 - 3000
tube/menit
• Suhu, suhu pengeringan 50 - 80ºC • Suhu, suhu pengeringan 30 - 90ºC
• Permukaan peralatan, SS 316 • Permukaan peralatan, SS 316
• Safety features, guards • Safety features, guards tersedia
• Dokumen, manual • Dokumen, manual tersedia

28
Kualifikasi Instalasi (KI)
KI
• Merupakan bukti terdokumentasi berupa test bahwa alat atau
sistem yang dipakai di manufacturing process terpasang
secara benar sesuai dengan spesifikasi desain dan
rekomendasi pembuat

Widiastuti Adiputra
CONTOH PEMBUKTIAN
• Pemasangan Peralatan/instrumen
• Pemasangan penghubung
• Alat ukur dikalibrasi
• As-built drawing tersedia dan benar

29
Kualifikasi Instalasi (KI)
Pelaksanaan KI memastikan :
• Verifikasi lengkap bahwa instalasi/pemasangan sesuai dengan
spesifikasi desain atau rekomendasi pembuat
• Bila terjadi penyimpangan dicatat, dievaluasi dan disetujui

Widiastuti Adiputra
• ‘As built’ drawings yang benar tersedia dan diverifikasi
• Kalibrasi alat ukur telah dilakukan dengan benar
• Material telah diverifikasi
• Spare part lengkap (sesuai daftar)

30
Kualifikasi Operasional (KO)
KO :
• Verifikasi yang terdokumentasi bahwa system atau sub-system
beroperasi pada operating range yang diharapkan
CONTOH VERIFIKASI

Widiastuti Adiputra
• Pengujian, misal : kecepatan mesin, temperatur, fill volume
sesuai operating range
• Test mekanisme “safety”
• Test start-up , berhenti dan intervensi,
• Protap operasional, prosedur perawatan
• Jadwal kalibrasi alat ukur dan PM
• Pelatihan
31
Kualifikasi Operasional (KO)
Pelaksanaan KO memastikan :
• Konsistensi (kemampuan) sistem untuk berfungsi pada titik
yang ditentukan berdasarkan moda operasi terbukti
• Sistim kontrol (termasuk sistem komputerisasi) berfungsi

Widiastuti Adiputra
dengan benar.
• Sistem safety/alarm berfungsi dengan benar
• Operational range, alert and action limit spesifik (bila ada)
telah ditentukan
• Protap operasional, prosedur perawatan telah dibuat dan
disahkan
• Jadwal kalibrasi alat ukur dan PM telah dibuat
32
• Pelatihan terhadap operator telah dilaksanakan
Kualifikasi Kinerja (KK)
KK :
• Bukti yang terdokumentasi bahwa sistem atau alat beroperasi
sesuai dengan spesifikasi design dan menghasilkan produk
yang reprodusibel sesuai dengan kualitasnya
• Untuk peralatan produksi dan laboratorium dapat merupakan

Widiastuti Adiputra
bagian dari VP atau VMA
CONTOH
• Kinerja mesin isi
• Konsisten fill volume sesuai spesifikasi yang dibutuhkan
• Kinerja SPA
• pH, kondiktivitas, TMC sesuai spesifikasi
• Kinerja HVAC:
• Non-viable particle count sesuai spesifikasi 33
Kualifikasi Kinerja (KK)
Pelaksanaan KK memastikan
• Pembuktian bahwa peralatan menghasilkan luaran sesuai
spesifikasi produk atau proses
• Dengan telah dilaksanakan KD, KI, KO, KK maka

Widiastuti Adiputra
sistem/peralatan telah divalidasi dan tidak akan memberikan
risiko terhadap mutu produk yang diproduksi rutin

34
Dokumen KUALIFIKASI
Protokol DQ/IQ/OQ/PQ
• Halaman Pengesahan, Tujuan, Ruang Lingkup, Tanggung Jawab,
Uraian alat secara umum, Prosedur Kualifikasi (merujuk ke
rencana uji), Perubahan, Penyimpangan

Rencana Uji DQ/IQ/OQ/PQ

Widiastuti Adiputra
• No. test, Parameter yang akan diuji, Metoda uji, Kriteria
Penerimaan, Pelaksana

Catatan Uji DQ/IQ/OQ/PQ

• Mencatat hasil test berdasarkan RENCANA UJI

Laporan DQ/IQ/OQ/PQ
• Menyimpulkan hasil kualifikasi yang telah dilakukan 35
berdasarkan protokol dan rencana uji, Diskusi bila ada
penyimpangan
Kualifikasi Fasilitas, Peralatan dan
Sistem Terpasang
• Merujuk kepada butir 12.18 Bab 12 Kualifikasi dan Validasi
Pedoman CPOB 2012
• Hendaklah tersedia bukti untuk mendukung dan memverifikasi
parameter operasional dan batas variabel kritis pengoperasian
alat.

Widiastuti Adiputra
• Selain itu kalibrasi, protap pengoperasian, pembersihan,
perawatan preventif serta catatan pelatihan operator hendaklah
didokumentasikan.

36
REKUALIFIKASI
• Perlu dilakukan REKUALIFIKASI bila :
• Adanya perubahan significant yang dapat
mempengaruhi
• Instalasi  IQ

Widiastuti Adiputra
• Operasi  OQ
• Kinerja  PQ
• Perubahan ini akan terdeteksi pada saat
Perbaikan & Perawatan Mesin /Alat (PM)
• Maka hasil PM selalu diverifikasi oleh OWNER
dan mengkomunikasikan kepada QA
37
perlu/tidak rekualifikasi
 Widiastuti Adiputra
VALIDASI SISTEM KOMPUTERISASI 38
RUJUKAN
• CPOB 2012 Aneks 7 Sistim Komputerisasi

• Good Automated Manufacturing Practices (GAMP) provides

the Framework for Automated System Validation

Widiastuti Adiputra
39
KUALIFIKASI PERALATAN 
VALIDASI SISTEM KOMPUTERISASI
KUALIFIKASI PERALATAN VALIDASI SISTEM KOMPUTERISASI

Software

Widiastuti Adiputra
Peralatan Hardware

Peralatan
40
Jenis Sistem yang umum dipakai
Quality Systems
(Annual Product Review, Customer Complaints, Training Records,
CAPA, SOP Administration, Adverse Event Reporting)

Widiastuti Adiputra
Facilities & Packaging &
Materials Production Laboratory
Equipment Labeling
Systems Systems Systems
Systems Systems

HVAC Inv Mgmt Process Inst Fill Check Lab Inst

Calib & Maint Dist Systems EBR Artwork LIMS
PW WH Mgmt ERP C of A

41
KATEGORI SoftWare menurut
GAMP5
CATEGORY SOFTWARE TYPE CSV CRITICALLITY
1 Infrastructure SW, e.g Operating System Low
Removed in
2 Firmware
GAMP5
Non-configured products, e.g COTS , Med-High

Widiastuti Adiputra
3
Antivirus
4 Configured SW products, e.g. LIMS, ERP Med-High
Custome system e.g. Customized High
5
developed SW/application

42
LIFE CYCLE Sistem
Komputerisasi
Fase Ruang Lingkup

Fase Desain

Widiastuti Adiputra
Fase Konstruksi

Fase Pengujian

Fase Mobilisasi

Fasa Penggunaan

43
Fase Dekomisi
LIFE CYCLE Sistem Komputerisasi
(1)
1. Fase Ruang Lingkup
• Rencana proyek, penyusunan Rencana Induk Validasi (RIV) sistem
komputerisasi, termasuk jadwal validasi, penentuan Spesifikasi
Kebutuhan Pengguna, Penilaian Risiko (Risk Assessment) dan
Penilaian Pemasok (Supplier Assessment);

Widiastuti Adiputra
2. Fase Desain
• Penentuan Spesifikasi Fungsi dan Spesifikasi Desain
3. Fase Konstruksi (Build Phase)
• Pengembangan peranti lunak, pengujian pengembangan, instalasi
teknis dan komisi (commissioning);

44
LIFE CYCLE Sistem Komputerisasi
(2)
4. Fase Pengujian
• Kualifikasi Instalasi, KualifikasiOperasional dan Kualifikasi Kinerja
5. Fase Mobilisasi (Deploy Phase)
• Penyiapan dan penyelesaian Laporan Rangkuman Validasi yang

Widiastuti Adiputra
menetapkan pelulusan sistem komputerisasi untuk digunakan;
6. Fase Penggunaan
• Manajemen konfigurasi, pengendalian perubahan, penanganan
insiden, kesalahan dan penyimpangan, pemantauan dan
pemeriksaan secara periodis;
7. Fase Dekomisi (Decommissioning Phase)
• Rencana Dekomisi, migrasi data, Laporan Dekomisi, peranti
aplikasi dan pengarsipan dokumentasi.
45
 DAFTAR SISTEM
Merupakan bagian dari RIV
Contoh :
DESKRIPSI SISTEM

KEPATUHAN DATA

TERHADAP TANDA
DATA ELEKTRONIK

STATUS VALIDASI
TANDA TANGAN
IDENTIFIKASI

NAMA SISTEM

RESIKO CPOB
SISTEM

KEPATUHAN
ELEKTRONIK

ELEKTRONIK

ELEKTRONIK
TIPE SISTEM

PEMBUAT

TANGAN
PEMILIK

Widiastuti Adiputra
VERSI

CPOB
Data base
potongan harga
Non ke outlet Tidak Tidak Tidak
A 01 CPOB e-discount 1.0 PT. XYZ KU ada Tidak Tidak ada berlaku Tidak berlaku
Perangkat Lunak
Pengoperasian
Mesin Cetak
PLC Mesin Tablet
Cetak
A 02 CPOB Tablet 2.0 PT. GHI PRO Kritis Ada Ada Belum Sesuai Tidak berlaku
Aplikasi untuk
mengoperasikan
danmengelola
data dari KCKT
Merek B
46
A 04 CPOB LC Solution 3.0 PT. Sukses QC Kritis Ada Tidak Selesai Sesuai Tidak berlaku
ITEM/FUNGSI yg
DIVERIFIKASI
• Application name & version
• Minimum requirement of hardware (human-application
interface)
• Security aspects (e.g. authentication methods)

Widiastuti Adiputra
• Specific GxP-related function and its negative tests
• Back up & Restore
• Audit trail
• Alarm/error notification
• Recovery
• Etc.
47
 Widiastuti Adiputra
VALIDASI METODE ANALISIS 48
RUJUKAN
• ICH Guideline, Q2 Validation of Analytical Procedure : Text and
Methodiology, 1996

• USP Chapter <1225> Validation of Compendial Methods

Widiastuti Adiputra
• Farmakope Indonesia

• ASEAN AMV Guideline

49
LATAR BELAKANG-ALUR
PROSES METODE PENGUJIAN

Implementasi
di Pengujian

Widiastuti Adiputra
Validasi Rutin melalui
Metode Transfer
Pengembangan Metode
Metode

Approved 50
SUMBER METODE PENGUJIAN
KOMPENDIAL NON KOMPENDIAL
• Metode Analisis atau • Metode Analisis atau
Pengujian yang berasal Pengujian yang tidak
dari Farmakope Resmi berasal dari Farmakope

Widiastuti Adiputra
Resmi
• Karena ZAT tak tercantum
di farmakope
• Dikembangkan secara
mandiri

51
VALIDASI vs VERIFIKASI
VALIDASI
USP Chapter <1225> is
titled: “Validation of
Compendial Methods”.
VERIFIKASI
USP Chapter <1226>12 is
titled “Verification of
Compendial Methods.”

Widiastuti Adiputra
• It provides
• It describes the recommendations of
validation of analytical compendial methods that
methods with all demonstrate a laboratory’s
ability to successfully run
validation parameters.
the method.
• The result is a validated • Methods are also verified
method for a specific during method transfer by
sample. the receiving laboratory 52
IMPLEMENTASI
METODE
• Non Kompendial
• Kompendial yang
dimodifikasi yi :
AKTIFITAS
Validasi lengkap
Validasi lengkap atau
validasi untuk

Widiastuti Adiputra
• Pereaksi yang kritis beberapa parameter
• Alat/instrumen yang terkait
• Modifikasi prosedur perubahan
• Modifikasi sintesa bahan
baku aktif;
• Komposisi produk jadi;
• Kompendial Verifikasi
53
PRASYARAT VMA

DOKUMEN
PERSONIL

PERALATAN

REAGENT, PEMBANDING
• Terlatih • Terkualifikasi • Protap • Tersedia
• Terkualifi • Terkalibrasi VMA sesuai
kasi • Metode Metode

Widiastuti Adiputra
Pengujian/ Pengujian
Analisis
• Protokol
VMA

54
SUBJEK VALIDASI
• Jenis Metode Analisis / Prosedur Pengujian

• Pelulusan

• Studi stabilitas

Widiastuti Adiputra
• Validasi Prosedur Pembersihan

• Dilakukan oleh Litbang atau Laboratorium Pengawasan Mutu

• Litbang  Pengawasan Mutu melalui Transfer Metode
Analisis

55
SUBJEK VALIDASI
• Parameter pengujian yang divalidasi
• Uji identifikasi

• Uji kuantitatif kandungan impuritas

Widiastuti Adiputra
• Uji batas impuritas (untuk kontrol impuritas)

• Uji kuantitatif zat aktif

56
Parameter Validasi USP ICH
USP ICH Q2
• Specificity • Specificity
• Linearity and Range • Linearity
• • Range

Widiastuti Adiputra
Accuracy
• Precision • Accuracy
• Precision
• Limit of Detection
• Repeatability
• Limit of Quantitation • Intermediate Precision
• Ruggedness • Reproducibility
• Robustness • Limit of Detection
• Limit of Quantitation 57
Parameter Validasi USP ICH
• Ruggedness
• Tidak tercantum dalam ICH Q2  Reproducibility
• Robustness
• Dilakukan pada saat analytical method development

Widiastuti Adiputra
• Untuk metode analisis cleaning validation

58
ICH Validation Characteristics vs.
Type of Analytical Procedure
Type of Analytical Impurity testing
Identification Assay
Procedure Quantitative Limit Tests

Accuracy No Yes No Yes

Precision

Widiastuti Adiputra
Repeatability No Yes No Yes

Interm. Prec. No Yes No Yes

Specificity Yes Yes Yes Yes

LOD No No Yes No

LOQ No Yes No No

Linearity No Yes No Yes

59
Range No Yes No Yes

Sumber : ICH Q2
SELEKTIVITAS / SPESIFISITAS
• DEFINISI : kemampuan metode analisis untuk mendeteksi
secara kualitatif analit terhadap komponen lain yang
menyertai, misalnya hasil penguraian atau ketidakmurnian
atau zat tambahan
• Berlaku untuk :

Widiastuti Adiputra
• Uji identifikasi
• Penentuan kemurnian
• Penentuan kadar
• Analisa dilakukan dengan menggunakan placebo, blank
pelarut, zat aktif, degradant, by-product dan obat jadi
• KRITERIA PENERIMAAN : Rs > 2.5 (atau sesuai monografi atau
puncak berbeda secara signifikan) 60
RENTANG
• Batasan antara konsentrasi
atas dan bawah dari analit
dalam sample yang dapat
memenuhi kriteria

Widiastuti Adiputra
linearitas, presisi dan
akurasi

61
 RENTANG
PENGUJIAN RENTANG
Kadar zat aktif 80% – 120 % dari conc. uji
Keseragaman 70% – 130 % dari conc. uji
kadar

Widiastuti Adiputra
Uji disolusi ± 20% dari dari spesifikasi rentang yang
ditetapkan. Cont : spesifikasi tablet lepas
terkendali, 20% terdisolusi setelah 1jam dan
90% terdisolusi setelah 24 jam, maka rentang
yang divalidasi antara 0 hingga 110% dari data
yang tercantum pada label
Cemaran Batas cemaran hingga 120% dari spesifikasi 62
LINEARITAS
• DEFINISI : kemampuan
metode analisis untuk R
memberikan hasil E
pengukuran yang secara S
langsung proporsional P

Widiastuti Adiputra
dengan rentang O
konsentrasi senyawa N
yang diberikan S
E
Conc

63
LINEARITAS
• Dibuat minimum 5 conc. sesuai RENTANG , misal untuk
kadar : 80% - 120% dari conc.uji (80% ; 90% ; 100% ;
110% ; 120%)
• KRITERIA PENERIMAAN :

Widiastuti Adiputra
• Koefisien korelasi (> 0.98)
• Linear secara visual
• Data yang disajikan :
• Plot data (grafik response vs conc)
• Persamaan regresi : y = mx + b
• Koefisien Korelasi (r2)
• Confidence interval
64
• Residual sum of squares
AKURASI
• DEFINISI : kedekatan hasil pengujian terhadap nilai
sebenarnya dari suatu pengukuran atau analisis.
• Dilakukan untuk 3 konsentrasi dan 3 pengulangan (9
pengujian)
• Dapat dipakai placebo atau obat jadi yang telah diketahui

Widiastuti Adiputra
kadarnya
• SERI 1 : Ditimbang sejumlah placebo (atau obat jadi) dan zat aktif
sehingga konsentrasi akhir total zat aktif adalah 80%, demikian
pula untuk seri 2 (100%) dan seri 3 (120%)
• KRITERIA PENERIMAAN :
• Recovery (98% – 102%)
• RSD ≤ 2% dan Confidence Interval
65
PRESISI
DEFINISI : Kedekatan hasil dari seri pengujian
(multiple sampling) dari sample sama yang
homogen dengan 3 pendekatan :
a) Repeatability (Keberulangan)

Widiastuti Adiputra
Mengukur variabilitas pada kondisi pengujian
yang sama pada waktu pendek (intra assay
precison)
• Dilakukan 6 pengujian sample (kadar 100%)
atau 9 pengujian dalam rentang pengujian,
66
misal 3 conc dengan 3 replikasi
PRESISI
a) Repeatability (Keberulangan)
• System repeatability : 6 pengujian sample
(kadar 100%) atau dari UKS

Widiastuti Adiputra
• Method repeatability : 9 pengujian dalam
rentang pengujian, misal 3 conc dengan 3
replikasi (dapat diambil dari data akurasi)

67
PRESISI
b) Intermediate Precision (Presisi Antara) : mengukur
variabilitas dengan variasi di laboratorium (beda
hari, analis, peralatan)
Test 1 Test 2 Test 3 Test 4

Widiastuti Adiputra
Analis A A B B
HPLC X Y X Y

c) Reprodusibilitas : mengukur variabilitas dari beberapa

laboratorium yang berbeda ≈ transfer metoda
• Kriteria Penerimaan : RSD = ≤ 2%
• Data yang disajikan 68
• Rata-rata, SD, RSD, CI
 VARIABEL PRESISI
Intermediate
Repeatability Reproducibility
Precision

Instrument same different different

Batches of accessories e.g.
same different different
chrom. columns

Widiastuti Adiputra
Operators same different different
Sample matrices different different different
Concentration different different different
Batches of material, e.g.,
same different different
reagents
Environmental conditions, e.g.,
same different different
temperature 69
Laboratory same same different
BATAS DETEKSI & BATAS
KUANTITASI
BATAS DETEKSI
• Jumlah terkecil dari
analit dalam sample
yang masih dapat
BATAS KUANTITASI
• Jumlah terkecil dari
analit dalam sample
yang bisa

Widiastuti Adiputra
dideteksi tapi tidak perlu dikuantifikasikan dan
dikuantifikasi. memenuhi syarat akurasi
• Diestimasikan dengan dan persisi.
Signal to Noise Ratio of • Diestimasikan dengan
3:1. Signal to Noise Ratio of
10:1.
70
BATAS DETEKSI & BATAS
KUANTITASI
Dilakukan dengan 3 cara :
1. Visual Evaluation, dengan memeriksa contoh pada tingkat
minimum yang masih bisa dipercaya (untuk LOQ perlu
diperiksa akurasi dan presisinya)

Widiastuti Adiputra
2. Dengan standar deviasi dari response dan slope (dari kurva
kalibrasi), Data diambil dari studi linearity dengan conc.
terkecil. Dengan persamaan regresi didapat y = mx + b dan
standar deviasi
 LOQ = (10 S)/b
 LOD = (3.3 S)/b
71
BATAS DETEKSI & BATAS
KUANTITASI
3. Signal to noise ratio, Determination of the signal-to-noise
ratio is performed by comparing measured signals from
samples with known low concentrations of analyte with
those of blank samples and by establishing the minimum
concentration at which the analyte can be reliably quantified

Widiastuti Adiputra
(ref. EU Pharmacopoeia)
Cara : Inject blank dan conc. LOQ sebanyak 6 kali
(biasa dipakai untuk metoda prosedur
pembersihan)

72
BATAS DETEKSI & BATAS
KUANTITASI
Peak B
• Signal to noise ratio, LOQ
• Syarat SST terpenuhi
Reproducibility RSD ≤5%
Tailing factor : ≤ 2 Peak A
Ratio S/N = 10 : 1 LOD

Widiastuti Adiputra
Baseline noise

• Formula menurut EU Pharmacopoeia : S/N = 2H/h

73
ROBUSTNESS = KETANGGUHAN
• Definisi :
• Kehandalan metode analisis yang tidak terpengaruh terhadap
variasi kecil yang dibuat, sehingga memberikan indikasi
kehandalan selama penggunaan normal
• Dilakukan pada saat “method development”

Widiastuti Adiputra
74
ROBUSTNESS = KETANGGUHAN
• Merupakan pembuktian ketangguhan suatu analisis terhadap
variasi parameter metoda termasuk daluarsa larutan uji, yi :
• Stabilitas larutan analit
• Temperature
•

Widiastuti Adiputra
Flow rate
• Dll
• Dapat juga untuk diterapkan :
• Validasi Metode Disolusi
• Validasi Metode untuk Validasi Pembersihan

75
UJI KESESUAIAN SISTEM (SST)
• Pemeriksaan sistem serta operasinya untuk metoda
pengujian dengan KHROMATOGRAFI (KCKT, GC).
“No sample analysis is acceptable unless the requirements for
system suitability have been met.” (USP Chapter 621)
• Yang DIPERIKSA

Widiastuti Adiputra
• Reprodusibilita (%RSD)  dapat memakai data PRESISI
Ripitabilitas
Penyuntikan ulang larutan baku sebanyak 5 atau 6 kali. Syarat :
%RSD < 2% (bila tidak diterakan dalam monografi)
• Akan bermanfaat bila ditentukan juga
• Tailing factor (T ≤ 2)
• Resolusi (Rs ≥ 2)
• Plate Count (N> 2000) 76
• Referensi FI ed IV dan USP Chapter 621
PERSYARATAN SEBELUM
KEGIATAN
• Peralatan/Instrument
• Terkualifikasi dan terkalibrasi
• Material
• Ketersediaan & status Baku Pembanding, Pereaksi, Placebo Lots

Widiastuti Adiputra
• Analis
• Terlatih dan terkualifikasi (tercatat), paham metode analisis yang
akan divalidasi

77
PERSYARATAN SEBELUM
KEGIATAN
• Dokumen
• Kegiatan Validasi Metode Analisis merujuk ke RIV
• Tersedia PROTAP Validasi Metoda Analisis yang sah
• Tersedia Metode analisis serta ketentuan parameter yang akan
divalidasi

Widiastuti Adiputra
• Protokol Validasi Metode Analisis dan kriteria keberterimaan

78
LANGKAH VMA
Tentukan penggunaan dan lingkup metoda analisis.

Buat Metode Analisis produk terkait (sesuai tujuan penggunaan )

Kualifikasi instrumen

Kualifikasi/latih analis

Widiastuti Adiputra
Kualifikasi material yang akan dipakai

Lakukan percobaan pre-validation sesuai Protokol

Sesuaikan parameter metode dan kriteria penerimaan bila perlu (revisi protokol)

Buat Protokol Validasi

Lakukan validasi lengkap sesuai protokol

Dokumentasikan kegiatan validasi dalam laporan validasi

79
Buat Metode Analisis sebagai Prosedur Kerja untuk melakukan analisa rutin
Protokol Validasi
• Dibuat sesuai dengan ICH Q2B :
• Tujuan
• Ruang Lingkup
• Tanggung jawab

Widiastuti Adiputra
• Prosedur dan Kriteria Penerimaan

80
Laporan Validasi Metoda Analisis
• Laporan berisi
• Ringkasan hasil (disarankan dalam bentuk tabel)
• Ringkasan prosedur
• Hasil

Widiastuti Adiputra
• Disarankan penyajian data dalam bentuk tabel
• Linearitas menyajikan grafik hubungan konsentrasi dan response
• Selektivitas , dicantumkan overlaid chromatogram
• Dalam appendix dicantumkan rangkuman hasil yang diberikan
oleh sistem
• Kesimpulan

81
RE-VALIDASI
• Perubahan sintesa bahan aktif

• Perubahan komposisi produk jadi

• Perubahan metoda analisis

Widiastuti Adiputra
Ditangani melalui Change Control

82
 Widiastuti Adiputra
VERIFIKASI PROSEDUR KOMPENDIA 83
VERIFIKASI PROSEDUR
KOMPENDIA
• Proses verifikasi membuktikan bahwa metode
farmakope dapat digunakan untuk pengujian rutin
dengan sarana yang ada. (USP : The verification
process for compendial test procedures is the assessment
of whether the procedure can be used for its intended

Widiastuti Adiputra
purpose, under the actual conditions of use for a
specified drug substance and/or drug product matrix)
• Berlaku untuk metoda titrasi, kromatografi dan
spektrokopi  kadar, impurities, related
compounds
• Tidak berlaku untuk metoda umum  kadar air,
LOD, Logam berat dll
• Referensi : USP <1226> 84
VERIFIKASI METODA FARMAKOPE
• Verifikasi yang dilakukan :
METODA VERIFIKASI
Kadar Akurasi

Widiastuti Adiputra
Presisi
Selektivitas
Impurity, Related Akurasi
substance Presisi
Selektivitas
Limit of Detection
Identifikasi Selektivitas 85
 Widiastuti Adiputra
TRANSFER METODE ANALISIS 86
TRANSFER METODA ANALISIS
• Rujukan : WHO TRS 961 Annex 7 WHO Guidelines on Transfer
of Technology in Pharmaceutical Manufacturing
• Transfer dilakukan
• R & D  Laboratorium Q.C untuk kegiatan analisis rutin

Widiastuti Adiputra
maupun khusus
• Lead site  Related Manufacturing site
• Kontrak Analisis, Pemberi Kontrak  Penerima Kontrak

87
HULS ???
• Jarang terjadi, kecuali metoda tidak handal
• USULAN ALUR PROSES :
• Lakukan investigasi dan dokumentasikan

Widiastuti Adiputra
• Merupakan bagian dari laporan

88
 Widiastuti Adiputra
VALIDASI METODE PENGUJIAN 89

MIKROBIOLOGI
METODE PENGUJIAN yang
DIPAKAI
• USP
• Chapter 61 MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF NONSTERILE
PRODUCT MICROBIAL : ENUMERATION TEST
• Chapter 62 MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF NONSTERILE
PRODUCT MICROBIAL : TEST FOR SPECIFIED MICROORGANISM

Widiastuti Adiputra
• Farmakope Indonesia 

90
RUJUKAN UNTUK VALIDASI

USP Chapter
1227 VALIDATION

Widiastuti Adiputra
OF MICROBIAL
RECOVERY from
PHARMACOPEIA
ARTICLES
91