VALIDASI PROSES

Widiastuti Adiputra
1
ALUR VALIDASI PROSES
Development

Widiastuti Adiputra
Scale-up/Tech Transfer

Process Validation (3 batches)

2
Change Control/Product Quality Review
VALIDASI PROSES
DEFINISI
• Bukti yang terdokumentasi bahwa proses manufaktur
termasuk pengemasan, memakai peralatan yang
diperuntukan, menghasilkan produk yang terpercaya,
reproducible memenuhi persyaratan yang disandangnya

Widiastuti Adiputra
PENDEKATAN VALIDASI JUMLAH BETS
Pembuktian • Prospective 3 bets berurutan
melalui PENGUJIAN • Concurent
Analisis historical Retrospective ≥ 10 bets (10-30)
data

3
Glossarium CPOB 2012
VALIDASI PROSPEKTIF
• Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan produksi
rutin dari produk yang akan dipasarkan

Widiastuti Adiputra
VALIDASI KONKUREN
• Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk
untuk dijual

VALIDASI RETROSPEKTIF
• Validasi dari suatu proses untuk suatu produk yang telah
dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi, 4
pengujian dan pengendalian bets
 PRASYARAT

MATERIAL

DOKUMEN

METODE PENGUJIAN
PERSONIL

PERALATAN PROD & QC

• Terlatih • Terkualifik • Berasal • PPI • Metode

asi dari • Protokol Pengujian/
• Terkuali Proses Analisis
• Terkalibra Pemasok
fikasi yang Validasi tervalidasi
si

Widiastuti Adiputra
disetujui

5
TAHAPAN KRITIS
ALUR PROSES PARAMETER KRITIS PEMBUKTIAN/PENGUJIAN
Penimbangan
Pelelehan fasa lemak Suhu pelelehan Kejernihan masa
Waktu pelelehan
Pencampuran/Homoge Waktu Pemerian

Widiastuti Adiputra
nisasi Suhu Kejernihan masa
Kecepatan
Pencampuran akhir Waktu Homogenitas masa
Suhu
Kecepatan
Pengisian (pengemasan Suhu Pengisian Keseragaman isi
10) Kecepatan isi
Pengemasan sekunder Kelengkapan dan Kelengkapan, kebenaran
kebenaran kemasan dan penandaan 6
SAMPLING SEMI SOLID
KRITERIA
TAHAP PROSES SAMPLING PLAN PENGUJIAN
KEBERTERIMAAN
Pelelehan fasa Lokasi atas, Visual Jernih, tidak ada
lemak tengah, bawah benda asing
Pencampuran/ Lokasi atas, Visual Sesuai Pemerian

Widiastuti Adiputra
Homogenisasi tengah, bawah
Final Mixing • 10 lokasi Homogenitas zat 90,0 % - 110,0%
{(hendaknya 3 aktif RSD ≤ 6%
replikasi )
dengan berat (---
--------)}
• Sample pH, BJ, Viskosita Sesuai spesifikasi
komposit

7
Lokasi Sampling
Final Mixing – Bulk Homogenity

1(6)

4(9) 2(7)
5(10)
Atas Bawah

Widiastuti Adiputra
3(8) 1. Utara 6. Utara
2. Timur 7. Timur
3. Selatan 8. Selatan
upper
4. Barat 9. Barat
5. Tengah 10. Tengah
(buttom)

8
SAMPLING SEMI SOLID
KRITERIA
TAHAP PROSES SAMPLING PLAN PENGUJIAN
KEBERTERIMAAN
Pengisian • Awal, tengah • Kadar zat aktif
akhir (min. 3
wadah tiap
tahap)

Widiastuti Adiputra
• Sampel • Sesuai
Sesuai spesifikasi
komposit spesifikasi
produk
produk

• Pengawasan • Kebocoran
selama proses • Berat
pengisian

9
SAMPLING SEDIAAN PADAT
Acceptance
Process Step Sampling Plan Testing
Criteria
Blending &  10 sampling  Blend  90% - 110%
Granulation locations and uniformity of  RSD ≤ 5.0 %
collect 3 active

Widiastuti Adiputra
replicates substance
(sample size : at
least 3 X dosage
unit range)
 3 sampling  Moisture Internal
locations from content specification
top, middle,
bottom

10
Lokasi Sampling
• Masa granul
1(6)

4(9) 2(7)
5(10)

Widiastuti Adiputra
3(8) Atas Bawah
1. Utara 6. Utara
2. Timur 7. Timur
upper
3. Selatan 8. Selatan
4. Barat 9. Barat
(buttom) 5. Tengah 10. Tengah

11
 SAMPLING SEDIAAN PADAT
Process Step Sampling Plan Testing Acceptance Criteria
Compression at least 20 locations with 7 samples Assay of active substance  RSD of all individuals
each for a minimum total of 140 ≤ 4.0%,
samples and assay at least 3 of the 7  Each location mean
dosage unit is within 90.0% -
110.0% of target
potency,
 All individuals are

Widiastuti Adiputra
within 75.0% and
125.0% of target
potency
5 tablets each 30 minutes  Thickness Internal specification
5 tablets each 30 minutes  Hardness Internal specification
10 tablets from start, middle, end  Friability NMT 1% loss of their
weight
20 tablets each 30 minutes  Tablet weight Internal specification
variation
6 tablets from start, middle, end  Tablet disintegration Internal specification
6 tablets from start, middle, end  Dissolution profiles Internal specification
10 tablets from start, middle, end  Microbial Limit Internal specification
and prepare mixed sample 12
Lokasi Sampling
• Kompresi

Widiastuti Adiputra
N = Frekuensi = 20 13
SAMPLING PROSES PENGEMASAN
KRITERIA
TAHAP PROSES SAMPLING PLAN PENGUJIAN
KEBERTERIMAAN
Pengemasan 20 • Awal, tengah • Pemenuhan Kelengkapan dan
akhir * terhadap kebenaran
spesifikasi penandaan sesuai
pengemasan spesifikasi

Widiastuti Adiputra
produk jadi pengemasan
produk jadi

• Pengawasan • Sesuai
selama proses spesifikasi
pengemasan produk

* Lihat JUMLAH SAMPEL PRODUK (PTO) 14

JUMLAH SAMPEL PRODUK
SESUAI DIN ISO 2859

Widiastuti Adiputra
15
Major Minor Kosmetik

Widiastuti Adiputra
16
KRITERIA CACAT
• Perlu dibuat daftar kriteria produk cacat dengan kategori
• Kritis
• Major
• Minor

Widiastuti Adiputra
• Kosmetik
• Kriteria cacat ini dipakai untuk menilai sampel yang diambil
pada tahap pengemasan 20

17
LANGKAH VALIDASI PROSES
Tentukan lingkup validasi proses (dasar RIV)

Tentukan tahapan dan parameter kritis

Buat Prosedur Pembuatan Produk terkait

Pastikan Kualifikasi Peralatan/Instrumen/Pelaksana/Material

Widiastuti Adiputra
Siapkan Metode Analisis

Lakukan percobaan pre-validation sesuai Protokol (dasar dari R&D dan optimasi)

Sesuaikan proses bila perlu (revisi protokol)

Buat Protokol Validasi

Lakukan validasi lengkap sesuai protokol

Dokumentasikan kegiatan validasi dalam laporan validasi

18
Buat Prosedur Pengolahan/Pengemasan Induk sebagai Prosedur Kerja untuk Produksi
DOKUMEN
Rencana Induk Validasi

Protap Validasi Proses

Widiastuti Adiputra
Prosedur Pengolahan dan Pengemasan Induk

Catatan Pengolahan Bets (3 bets)

Protokol

Laporan
Termasuk Form Pemantauan dan Pencatatan yang 19
diperlukan
PROTOKOL
Memuat :
1. Halaman pengesahan
2. Ruang Lingkup
3. Penanggung Jawab Kegiatan (Tim Validasi)
4. Komposisi / Formula (1 dosis/1 bets)

Widiastuti Adiputra
5. Spesifikasi Bahan Awal dan Bahan Pengemas
6. Peralatan dan Sistim Penunjang
7. Bagan Alur Proses
8. Proses Pembuatan, Tahapan, Parameter Kritis dan Pengujian
Parameter Kritis
9. Pola Pengambilan Sampel dan Kriteria Keberterimaan
10. Stabilitas
11. Penggunaan Bets 20
12. Dokumentasi
LAPORAN
1. Halaman Pengesahan
2. Pendahuluan
3. Ringkasan
4. Penggunaan Bets dan Bahan Awal
5. Peralatan, Sistim Penjunjang dan Kondisi Ruang Proses

Widiastuti Adiputra
6. Hasil
Blend uniformity BN 1 xxxxxxx BN 2 xxxxxxx BN 3 xxxxxxx
Minimum (%) x.xx x.xx x.xx
Maximum (%) x.xx x.xx x.xx
RSD (%) x.x x.x x.x
Number of
10 10 10
samples
Result Conforms
Acceptance Individual sample : 90% - 110%
criteria RSD ≤ 6.0 %
7. Diskusi (Bila ada Penyimpangan atau HULS) 21
8. Kesimpulan dan Rekomendasi
PERUBAHAN
REGISTRASI
VARIASI bila
PERLU
Dari hasil

Widiastuti Adiputra
REVALIDASI Kajian Mutu
Produk

Perubahan
yang
berkaitan
dengan MUTU
dan REGULASI 22
VALIDASI RETROSPEKTIF

Dapat Digantikan
dilakukan, bila dengan

Widiastuti Adiputra
PENGKAJIAN
PROSES
MUTU
KONSISTEN
PRODUK
23
 PERUBAHAN VALIDASI PROSES
FDA
2011: Process Validation/ Life
1987 : 3 Batches and DONE Cycle Approach

Development

Widiastuti Adiputra
Scale-up/Tech Transfer

Process Validation (3 batches)

Change Control/PQR 24
 Widiastuti Adiputra
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN 25
DEFINISI VALIDASI
PEMBERSIHAN
• Tindakan pembuktian bahwa prosedur
pembersihan yang ditetapkan mampu
dipergunakan untuk membersihkan peralatan
secara :

Widiastuti Adiputra
1. terus menerus (konsisten)
2. meyakinkan
3. hingga tingkat residu yang ditetapkan/
diperbolehkan
• Analisis risiko harus dilakukan untuk pabrik
dengan fasilitas bersama
26
TUJUAN
VALIDASI PEMBERSIHAN
• Validasi Prosedur • Menghilangkan atau
Pembersihan dilakukan meminimalkan cemaran
sebagai KONFIRMASI yang berasal dari produk

Widiastuti Adiputra
EFEKTIVITAS prosedur sebelumnya,
mikroorganisme serta
pembersihan bahan pembersih atau
desinfektan pada
permukaan peralatan
yang memungkinkan
kontak dengan produk
pada proses produksi
27
PERLU PERHATIAN FASILITAS
BERSAMA
• Perlu ANALISIS RISIKO

• Peralatan Pengolahan yang dipakai bersama  persyaratan

residu yang diperbolehkan

Widiastuti Adiputra
• Bau yang “kuat” untuk sediaan OT

28
PRINSIP
1. Untuk situasi, dimana meminimalkan
residu sangat diperlukan, contoh : alat
dipakai produk yang berbeda antara

Widiastuti Adiputra
sebelum dan sesudah, VALIDASI
PEMBERSIHAN mutlak dilaksanakan
2. Masing-masing peralatan mempunyai
Protap Pembersihan yang sah
3. Pembersihan peralatan harus merujuk
29
kepada Protap terkait
PRINSIP
4. Untuk kepentingan validasi, pembersihan
berlebih hingga tidak diartikan “diuji
hingga bersih” atau sebaliknya  berarti

Widiastuti Adiputra
pembersihan belum memenuhi syarat
5. Personalia terkait telah dilatih
6. Metode analisis yang dipakai untuk
menguji residu harus tervalidasi dan
handal
30
TAHAPAN VALIDASI
PEMBERSIHAN
• TAHAP I
• Evaluasi prosedur pembersihan yang ada
secermat-cermatnya, yaitu :

Widiastuti Adiputra
• Prosedur pembersihan yang efektif (mis :
dismantling, disikat dengan tangan, dibilas,
dipanaskan)
• Bagian peralatan yang dianggap kritis merupakan
titik perhatian (mis : saluran, selang, katup dll)
• Tercakup prosedur pembersihan zat yang mudah
larut dalam air dan tidak mudah larut dalam air
31
TAHAPAN VALIDASI
PEMBERSIHAN
• TAHAP I
• Evaluasi prosedur pembersihan yang ada
secermat-cermatnya,(lanjutan), yaitu :

Widiastuti Adiputra
• Tercakup prosedur pembersihan bahan yang mudah
larut dalam air dan tidak mudah larut dalam air
• Peralatan “dedicated” untuk “zat yang sangat sulit
dibersihkan”
• Bagian yang sulit dijangkau, serta kerataan
permukaan
• Pencucian secara manual atau CIP 32
TAHAPAN VALIDASI
PEMBERSIHAN
• TAHAP II
• Siapkan Prosedur Validasi Pembersihan
yang mencakup

Widiastuti Adiputra
• Protap Validasi Pembersihan
• Pemilihan produk berdasarkan “worst case
concept”
• Kriteria penerimaan
• Metoda analisis yang dipakai
• Cara pengambilan cuplikan 33
• Sampling points
WORST CASE RATING
• Solubility in subjected solvent
• Maximum Toxicity
• Minimum Therapeutic Dose
• Difficult to Clean
• Lowest Limit based on therapeutic dose/toxic
data, batch sizes, surface areas
• etc

34
EQUIPMENT TRAIN

Hitung seluruh
luas area yang
kontak dengan
produk

35

Seerpharma
EQUIPMENT TRAIN

36
 Selecting equipment train
1. Using the whole manufacturing line “as such”
2. Selecting a worst-case equipment train
a) the number of equipment (worst-case equipment train being the train with
maximum number of equipment),
b) surface area (the combination of equipment which give you the largest surface
area),
c) complexity of the equipment involved (the equipment train with maximum
number of “difficult to clean” equipment or parts)
3. Conducting equipment specific

37
KRITERIA PENERIMAAN
1. Residu kimiawi (PILIH NILAI TERKECIL)
a) Bersih secara visual
• Teori : mata bisa menilai hingga 4 µg/cm2
• Dilakukan di bawah penerangan cukup > 400 lux

Widiastuti Adiputra
• Tidak sesuai untuk dosis yang kecil, high potent drug dan
“closed system equipment”
• FDA menerima kriteria ini untuk kebersihan mesin antar lot
dengan formula yang sama
• Digunakan untuk memeriksa kebersihan mesin
b) Limit max.10 ppm (10ug/g) dari 1 produk dalam produk
sesudahnya
c) Limit max. 0.1 % (1/1000) dosis minimum terapi dalam 38

dosis max terapi harian produk berikutnya

KRITERIA PENERIMAAN
2. Detergent : sesuai dengan kualitas Air Murni
untuk final rinsing
3. Mikroba : 100 (CFU) dalam 25 cm2

Widiastuti Adiputra
Maximum Allowable Carryover

39
 Idle Time, Cleaning & Sampling Schedule

 C S1
 (---hari) C S2
A  C S3 (---hari) S4

Widiastuti Adiputra
B
C
A C I  III proses,, cleaning, sampling schedule
  Manufacturing batch 1 3
C : Cleaning menurut SOP
S : Sampling
S1 : Chemical & Microbiological samples, for cleaning validation (incl. S3) 40
S2 : Chemical & Microbiological samples, for cleaning validation & verification of idle time
S4 : Microbiological sample, for verification of idle time
*..days : idle time
SAMPLING POINT
PRINSIP
• Hanya alat yang kontak dengan zat aktif saja
• Tentukan perwakilan yang memadai untuk titik sampling tiap
alat

Widiastuti Adiputra
• Pilih titik yang kritis untuk residu kimia dan cemaran mikroba
• Utamakan swab daripada rinse (rinse diberlakukan untuk
bentuk “complicated”)
• Sample untuk mikroba didahulukan
• Dibuat sample chart dalam bentuk gambar

41
 SAMPLING CHART
AREA
LUAS METODA SAMPLE
ALAT GAMBAR SAMPLE
(cm2) SAMPLING CODE
(cm2)

S2

Widiastuti Adiputra
FBG 125
181850 Swab S2
Container (25 *5)

DST

42
Cara Pengambilan Contoh Residu
Kimia
1. Penyekaan (Swab)  “direct surface sampling”
• Residu diseka pada luas tertentu,mis 25 cm2 (5cm x 5cm)
.Residu diekstraksi dari bahan penyeka mis 5 ml
2. Pembilasan (Rinsing)
•

Widiastuti Adiputra
Peralatan yang kemungkinan mengandung residu dibilas
dengan volume tertentu
3. Placebo
• Merupakan simulasi terhadap proses
• Dalam hal ini “recovery rate” adalah aspek yang penting,
min. 80 %

43
PERALATAN Swab sampling device

• SWAB
• Pilih yang innert, tersedia di pasar (Polyester-
Polypropylene)
• Contoh Brand

Widiastuti Adiputra
• TEXWIPE 761 & 741 atau
• CONSTIX SV-1 & SV-2

Alat bantu
44
PERALATAN
• Pemakaian SWAB sampling device
• Bersihkan swab dengan merendam dalam metanol selama 5
menit, sonicate dan peras swab dari metanol
• Pada saat sampling basahkan swab dengan metanol, peras
kelebihan metanol dengan menekan di bibir dalam wadah

Widiastuti Adiputra
• Pengambilan sample :

5 cm

5 cm
• Patahkan handle pada batas, masukkan dalam vial bersih dan beri
nama
• Analisa pada hari yang sama atau paling lama 1 – 2 minggu
disimpan dalam lemari es (harus dibuktikan dalam stabiliti test 45
pada AMV robustness)
Uji MIKROBA
• Uji terhadap TOTAL MICRO COUNT
• Sampling points :
• Permukaan mesin dengan rodac plate

Widiastuti Adiputra
• Final rinsing
• Sebagai data penunjang, diperiksa
juga kualitas
• Purified Water, Udara ruang proses
46
METODE ANALISIS
1. KIMIA, harus sensitif dan selektif, perlu divalidasi sesuai ICH
Q2 dengan HPLC, HPTLC, dengan parameter
• Limit of Detection (LOD) & Limit of Quantitation (LOQ)
• Linearity
•

Widiastuti Adiputra
Selectivity
• Precision
• Repeatability
• Intermediate precision
• Recovery rate (by spiking with analyte)
• Stability of sample (Robustness)
2. MIKROBIOLOGI, metoda total plate count
47
RECOVERY

> 80% is considered

good > 50% is considered
reasonable

Widiastuti Adiputra
Recovery

< 50% is considered

questionable
48
Tahap 3. PELAKSANAAN
• Siapkan dokumen
• PROTOKOL Validasi Pembersihan
• Sampling schedule
• FORM pengambilan contoh, visual inspection

Widiastuti Adiputra
• Test protocol untuk pengujian contoh
• Jadwal sampling
• Dilakukan setelah selesai pencucian mesin ex pembuatan
PRODUK PILIHAN (C) sebanyak 3 bets sesuai (KOORDINASI !!!!!!)
• Lakukan sampling
• Analisis contoh
• Evaluasi hasil
• LAPORAN 49
HULS ????
• Kegiatan CV adalah SATU SERI KEGIATAN (sample)  tidak ada
pengulangan
• Lakukan investigasi
1) Cara kerja analisis

Widiastuti Adiputra
2) Bentuk mesin
3) Metoda pembersihan
• Dokumentasikan dan merupakan bagian dari laporan CV
• Bila perlu evaluasi point 2 & 3 untuk merevisi prosedur
pembersihan
• Bukan cuci terus sampai mengkilat/bersih

50
MONITORING
• Sebagai penjaminan terhadap
KONSISTENSI HASIL PEMBERSIHAN perlu
dilakukan monitoring secara periodik

Widiastuti Adiputra
• Pilih mesin yang mewakili
• Sampling point pada bagian yang “sulit”
dibersihkan
• “Bisa” merupakan bagian VALIDATION
MASTER LIST
51
RE-VALIDASI
• Dilakukan bila terjadi perubahan yang
berdampak pada kualitas dan keamanan 
Change management
• Kaji resikonya sebelum melakukan re-validasi

Widiastuti Adiputra
• Mis :
• Tambahan produk baru (zat aktif baru) pada
lini tersebut
• Perubahan mesin
• Perubahan cairan pembersih
• Dll 52