AGENTES HEMATÍNICOS, HEMOSTÁTICOS E ANTI-COAGULANTES

A hematopoese (ou hematopoiese) é um processo fisiológico dinâmico e hierárquico envolvendo a produção de células-tronco
indiferenciadas que dão origem às células do sangue (glóbulos vermelhos e glóbulos brancos) e às plaquetas (fragmentos de
megacariócitos). Na vida pós-natal esse processo ocorre, sobretudo, na medula óssea e depende do suprimento constante de vitamina
B9 (ácido fólico) e vitamina B12 (cianocobalamina), além da presença de fatores de crescimento hematopoéticos (proteínas que
regulam a proliferação e a diferenciação das células hematopoéticas).

O sangue representa cerca de 8% do peso corpóreo total e é composto de plasma sanguíneo e de elementos figurados, que são os
eritrócitos, os leucócitos e as plaquetas (ou trombócitos).

A irrigação sanguínea contínua é necessária para a manutenção de todas as funções vitais do organismo. A diminuição desta irrigação
reduz a capacidade funcional das células, e a sua interrupção completa ocasiona disfunções graves do metabolismo celular, com
alterações irreversíveis no SNC em poucos minutos. Dentre todas as funções do sangue, é destacado seu papel essencial na defesa
do organismo (imunidade) e na hemostasia.

Fora dos vasos sanguíneos, o sangue coagula-se rapidamente e, a partir do coágulo formado, há exsudação do soro sanguíneo, após
algumas horas. Se a coagulação sanguínea for evitada com substâncias anticoagulantes (a heparina, o EDTA, e outros), podem ser
separados os elementos figurados mediante centrifugação, obtendo-se o plasma sanguíneo, que se diferencia do soro por conter o
fibrinogênio e diferentes precursores dos fatores de coagulação.

As hemácias representam mais de 99% das células sanguíneas e sua principal função é transportar hemoglobina que, por sua vez,
transporta o oxigênio dos pulmões para os diversos tecidos, dentre outras funções. Assim, a medula óssea deve formar continuamente
grandes quantidades de hemácias e de outras células do sangue (hematopoese), necessárias às funções normais do organismo.

A hemostasia depende do mecanismo de coagulação sanguínea, importante na proteção do organismo contra as hemorragias e de
um mecanismo oposto ao da coagulação, que é a fibrinólise, importante para impedir a formação de trombos ou coágulos sanguíneos
no organismo.

Mecanismo geral da eritropoese

A eritropoese é um processo dinâmico que envolve especificamente a formação de eritrócitos pela medula óssea (na fase de vida
pós-natal), controlado pela eritropoetina e dependente de vários elementos, como vitaminas e minerais. Estas células têm vida
bastante limitada, renovando-se continuamente; nos mamíferos, vivem entre 50 e 120 dias, podendo chegar a 160 dias, e, nas aves,
entre 30 e 40 dias.

A velocidade de produção de hemácias no organismo aumenta em qualquer condição em que haja redução da quantidade de oxigênio
que chega aos tecidos, ou seja, em um estado de hipoxia (por insuficiência cardíaca, doenças pulmonares, etc) ou anemia (por
diversas etiologias), a medula óssea é estimulada a aumentar a produção de hemácias para serem lançadas na circulação. Em geral,
este estado compensatório ocorre em cerca de 48h, atingindo seu ponto máximo dentro de mais 3 a 5 dias. O retorno à normalidade
clínica promove, então, uma diminuição do estímulo para a eritropoese.

A hipoxia dos centros eritropoéticos da medula óssea não é um estímulo direto para o aumento da eritropoese, mas depende
ativamente da eritropoetina (ou fator estimulante da eritropoese), liberado principalmente em resposta à hipoxia renal.

O organismo mantém a massa circulante total de hemácias regulada dentro de limites muito estreitos, para que a quantidade destas
células seja suficiente para a adequada oxigenação dos tecidos. Assim, as alterações no nível de oxigênio são dependentes de
adaptações fisiológicas agudas ou prolongadas. As adaptações agudas incluem o aumento da frequência respiratória e cardíaca,
vasoconstrição e mudanças no volume sanguíneo, que não podem ser sustentadas. A eritropoese é uma adaptação a longo prazo,
com o objetivo de aumentar a capacidade de transporte de oxigênio, por meio do aumento da concentração de hemácias e de
hemoglobina.

Esta homeostasia é mantida por um sistema de controle muito sensível, que envolve três fatores: a quantidade de oxigênio que chega
às células do organismo, a substância eritropoetina e os centros eritropoéticos da medula óssea.

Enfermidades e condições ambientais podem alterar o equilíbrio entre a produção e a destruição dos eritrócitos, como defeitos nos
sítios de ligação de O2, excesso nos inibidores da eritropoese e concentrações inadequadas de agentes estimulantes da eritropoese.

Elementos essenciais para a hematopoese, com ênfase na eritropoese

Eritropoetina
É uma glicoproteína hormonal produzida pelos rins, que atua como fator de crescimento hematopoético primário, controlando a
diferenciação, a proliferação e a sobrevivência dos progenitores eritroides da medula óssea, em reposta à hipoxia tecidual, diminuindo
seu tempo de maturação e, consequentemente, aumentando a liberação de reticulócitos (eritrócitos imaturos) na circulação.

Quando ocorre anemia, os rins produzem maior quantidade de EPO, que sinaliza a medula óssea sobre a necessidade de maior
produção de eritrócitos, os quais, na presença da EPO proliferam e diferenciam-se em eritrócitos maduros. Já na ausência da EPO
estas células entram em apoptose.

A síntese da EPO nos adultos ocorre predominantemente nas células corticais dos rins (90%), e o fígado é o principal local extrarrenal
dessa síntese (10%), especialmente no estágio fetal.

Os níveis séricos de EPO são diretamente afetados pelas baixas tensões de oxigênio e encontram-se aumentados na hipoxia tecidual
(como ocorre nas anemias e isquemias), na baixa concentração de oxigênio arterial e nas perdas da viabilidade dos eritrócitos. O fator
indutor de hipoxia (FIH), sensível à presença de oxigênio, regula a transcrição do gene da EPO nos rins.

Com a hipoxia renal, ocorre a liberação da enzima denominada fator eritropoético renal, que penetra na circulação e interage com o
eritropoetinogênio (precursor inativo de origem hepática). A partir desta interação é formada a eritropoetina (substância ativa),
especialmente nos rins, que é liberada na circulação e alcança a medula óssea, local da sua ação.

O sensor primário da célula-alvo renal parece ser o receptor A2 de adenosina; este receptor estimula a proteína G para aumentar a
adenilciclase (2º mensageiro intracelular), levando à produção de cAMP, ativação de proteinoquinase A e fosforilação proteica. Outros
estímulos para aumentar a adenilciclase e a secreção de eritropoetina são os prostanoides (PGE2 e PGI2) e os radicais livres
superóxidos, gerados durante a hipoxia.

São funções primárias da EPO: manter a massa de eritrócitos e hemoglobina diariamente constantes e acelerar a reposição de
eritrócitos após hemorragia. A ação da EPO pode ser aumentada por influência de hormônios, como a testosterona e a somatotropina,
e do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1).

Vários agentes podem aumentar ou diminuir a secreção de eritropoetina, tais como:

1. Agentes que aumentam a secreção

-Agonistas de receptores A2 de adenosina

-Agonistas β2adrenérgicos: Radicais livres, Prostanoides, Vasopressina, Serotonina, Prolactina, Hormônio do crescimento, Tiroxina

2. Agentes que diminuem a secreção

-Inibidores da ciclo-oxigenase (antiinflamatórios), Estrógenos, Agentes alquilantes, Bloqueadores β2adrenérgicos, Bloqueadores de

canais de cálcio.

Situações clínicas caracterizadas por IRC grave ou doenças renais que incapacitam o organismo para produzir EPO podem gerar
quadros anêmicos pela redução da concentração plasmática deste hormônio.

A clonagem do gene da EPO, bem como a produção da EPO recombinante humana (rHuEPO), produzida pela tecnologia do DNA
recombinante, permitiu a ampla utilização da EPO para melhora da qualidade de vida de pacientes que necessitavam de sucessivas
transfusões de sangue, e no tratamento de anemias graves. Todavia, esta eritropoetina também passou a ser ilegalmente usada para
aumentar o desempenho físico, já que aumenta o suprimento de oxigênio; assim, além de ser considerada uma forma de doping, este
uso indevido da eritropoetina traz sérios riscos à saúde, pois induz excessiva eritropoese, que pode causar aumento da viscosidade
sanguínea, hipertensão, tromboembolismo e até morte.

Em Medicina Veterinária, a rHuEPO tem especial utilização na anemia associada a distúrbio renal crônico e, de forma menos comum,
durante o tratamento quimioterápico de pacientes com câncer, nos distúrbios hematológicos, em gatos com anemia infecciosa felina
e em situações pré-operatórias que podem envolver grande perda de sangue.

O estímulo para eritropoese demanda maiores quantidades de ferro, e muitos pacientes com doença renal crônica apresentam
quantidades inadequadas desse oligoelemento para satisfazer as crescentes exigências da medula óssea. Assim, o tratamento com
rHuEPO deve ser acompanhado de suplementação de ferro, por meio de injeções de ferro-dextrana e de avaliação hematológica
semanal.

Ferro
Vários processos biológicos vitais como produção de energia oxidativa, transporte de oxigênio, respiração mitocondrial, inativação
dos radicais livres de oxigênio necessitam da participação do ferro.
Pela sua capacidade de receber ou doar um elétron, o ferro pode estar presente no organismo nas formas: reduzida +2 (Fe2+ ou ferro
bivalente ou ferroso) ou oxidativa +3 (Fe3+ ou ferro trivalente ou férrico). Essas mudanças no estado de oxidação podem desencadear
a produção de espécies reativas de oxigênio, responsáveis por danos celulares e teciduais. Para evitar tais danos, no organismo dos
vertebrados o ferro está geralmente associado às proteínas de transporte, auxiliares ou de armazenamento.

A eritropoese é o processo biológico que mais demanda ferro para a síntese da molécula heme e incorporação de moléculas de
hemoglobina; neste sentido, o ferro forma o núcleo do anel hêmico de ferroporfirina que, ao se ligar a cadeias de globina, dá origem
à hemoglobina. Os eritrócitos circulantes são constituídos principalmente de hemoglobina contendo quatro moléculas heme, que são
constituídas de ferro ferroso (Fe2+), capaz de fixar o oxigênio de forma reversível. Em mamíferos, parte do ferro presente no organismo
circula como hemoglobina.

A deficiência de ferro provoca anemia ferropriva, que se caracteriza por uma anemia do tipo microcítica hipocrômica, ou seja, ocorre
formação de hemácias pequenas e com hemoglobina insuficiente. Essa deficiência é a causa mais comum de anemia crônica, e leva
o organismo a adaptações cardiovasculares.

O baixo pH estomacal associado à ação de enzimas proteolíticas é responsável pela dissociação da molécula heme das
hemeproteínas. No duodeno ocorre a endocitose da forma ferrosa ou ferro heme (Fe2+) mediada pela proteína transportadora de
heme1 (HCP1).

O fígado é o local onde estão as maiores reservas orgânicas de ferro não funcional. Este órgão produz a transferrina, uma proteína
de transporte plasmático do ferro na sua forma férrica (Fe3+). A transferrina capta o ferro do seu principal local de absorção (instestino)
e dos locais onde ocorre a degradação da hemoglobina (fígado e baço), além de transportar o ferro até os locais de utilização para os
precursores eritroides (medula óssea) e de armazenamento de ferro (medula óssea, fígado e baço), protegendo o organismo dos
efeitos tóxicos do ferro livre. Após a liberação do ferro, a transferrina retorna à circulação.

No organismo o ferro funcional é parte integrante da hemoglobina, mioglobina e de outras estruturas proteicas essenciais. A outra
parte não é funcional, ou seja, está depositada nas células reticulo-endoteliais do fígado, do baço e da medula óssea na forma de
ferritina ou hemossiderina.

A ferritina é a principal forma de armazenamento solúvel de ferro, formando o complexo ferro-ferritina, o qual, por meio do mecanismo
de endocitose, transporta o ferro para o fígado e medula óssea.

A hemossiderina é a forma degradada da ferritina. A sua formação ocorre em situações de acúmulo excessivo de ferro no organismo,
o qual não pode ser armazenado na forma de ferritina. Os agregados de hemossiderina podem disponibilizar lentamente o ferro nos
casos de deficiência desse elemento.

Cerca de 66% do ferro total do organismo estão contidos na hemoglobina, presentes ou nas hemácias circulantes ou naquelas células
ainda imaturas da medula óssea. Os estoques de ferro no organismo são extremamente regulados para assegurar que as células
recebam a quantidade necessária de ferro, sem que haja toxicidade.

A anemia por deficiência de ferro (anemia ferropriva) é uma condição clínica comum em animais, sendo relatada como de maior
ocorrência em leitões e bezerros. A ingestão inadequada de ferro é rara, exceto para animais recém-nascidos devido à baixa
concentração de ferro no leite. A exigência de ferro na dieta de cães e gatos filhotes é maior devido ao seu rápido crescimento.
Entretanto, o uso de anti-inflamatórios que causam sangramento da mucosa gástrica e doenças gastrintestinais associadas com
hemorragias, podem levar à deficiência de ferro. Além disso, as carências nutricionais dos animais também podem causar a deficiência
deste elemento, e dentre elas a carência de cobre interfere na absorção de ferro e sua liberação das células reticulo-endoteliais.

A anemia na doença renal crônica é classificada como normocítica e normocrômica, havendo deficiência na produção de eritropoetina,
inibição e redução da eritropoese e diminuição da sobrevida dos eritrócitos. Além da deficiência de eritropoetina, outras situações
podem contribuir para o advento de anemia em pacientes portadores de doença renal crônica, tais como: as deficiências de ferro, de
ácido fólico e de vitamina B12, as perdas sanguíneas, a hemólise e a inflamação.

A deficiência de ferro na dieta, durante a fase inicial da vida, pode reduzir a concentração de ferro cerebral, com alteração no
metabolismo do neurotransmissor dopamina e no processo de mielinização, o que pode retardar o desenvolvimento e a função
neurológicos.

A vitamina C ou ácido ascórbico pode aumentar em aproximadamente 30% a absorção do ferro. Por outro lado, o uso concomitante
de ferro com antiácidos em geral ou com o antibiótico tetraciclina pode reduzir essa absorção.

Vitamina B12
A cianocobalamina ou cobalamina (vitamina B12) é assim denominada por conter o microelemento cobalto ligado a um grupo cianeto.
A vitamina B12 é cofator essencial em diversas reações bioquímicas e necessário para a divisão celular e a maturação do núcleo,
pela sua atividade na síntese dos ácidos ribonucleico (RNA) e desoxirribonucleico (DNA). A deficiência dessa vitamina pode ocasionar
transtornos hematológicos, neurológicos e cardiovasculares.

Por sua vez, os centros hematopoiéticos da medula óssea estão entre os tecidos de crescimento e proliferação mais rápidos do
organismo e sofrem pela deficiência de vitamina B12, apresentando redução de hemácias por maturação incorreta e inibição da
proliferação destas células. Uma das manifestações observadas, é a chamada anemia perniciosa (um tipo de anemia megaloblástica),
com o aparecimento de células maiores, com núcleo imaturo e membranas finas e malformadas. Pela sua imaturidade, ambas as
células são muito frágeis, o que diminui sua vida-média para cerca de algumas semanas.

A absorção da vitamina B12 é dependente do chamado fator intrínseco (FI), uma glicoproteína de transporte sintetizada pelas células
parietais gástricas, que complexa esta vitamina e facilita sua absorção intestinal. Após absorção, o complexo FI-vitamina B12 penetra
na circulação para se ligar à β-globulina (proteína plasmática) e ser transportada para os tecidos, incluindo o fígado, principal órgão
de armazenamento da vitamina B12. O ciclo êntero-hepático também é importante para manter as concentrações desta vitamina no
organismo. A anemia megaloblástica ocorre por falha na produção deste fator intrínseco gástrico (FI).

A deficiência de vitamina B12 e/ou de ácido fólico (vitamina B9) altera a diferenciação eritroblástica e promove a eritropoese defeituosa
na medula óssea, além de alterações neurológicas, como a neuropatia periférica. Por isso, na prática clínica, é difícil determinar se a
causa da anemia megaloblástica é por deficiência de vitamina B12 ou de ácido fólico. As necessidades diárias de vitamina B12 são
pequenas em relação ao seu estoque e a causa mais comum para a deficiência da vitamina B12 está associada à atrofia gástrica.

Outros fatores relacionados à deficiência de vitamina B12 incluem as doenças gástricas autoimunes que evoluem para uma anemia
megaloblástica, durante as quais o fator intrínseco e os ácidos gástricos não são sintetizados; também pode haver evolução para má
absorção intestinal na porção final do intestino delgado (íleo). Além disso, o uso de medicamentos que interferem na secreção do
ácido gástrico, como os antagonistas de receptores histaminérgicos do tipo H2 (cimetidina e ranitidina) ou os inibidores da bomba de
prótons (omeprazol, pantoprazol e lanzoprazol), interferem na absorção da vitamina B12 pelo organismo.

Os ruminantes adultos são animais que conseguem sintetizar a vitamina B12 por meio da atividade das bactérias do rúmen. Porém,
uma dieta deficiente de cobalto nestes animais pode resultar em deficiência desta vitamina, pois esse elemento é essencial para a
síntese de vitamina B12 pelos microrganismos ruminais.

As preparações de vitamina B12 para uso terapêutico devem conter ou cianocobalamina ou hidroxicobalamina, pois apenas estes
dois derivados permanecem ativos após a sua estocagem no organismo.

Nos casos clínicos em que não há deficiência dietética, o tratamento mais utilizado na deficiência de vitamina B12 é a administração
desta vitamina na forma de cianocobalamina, por via intramuscular. Raramente são utilizadas as formulações contendo
hidroxicobalamina e metilcobalamina.

A toxicidade da vitamina B12 é mínima; as reações alérgicas são raras e podem ser do tipo anafilático. A hidroxicobalamina parece
ser mais alérgena que a cianocobalamina, mas podem ocorrer reações com todas as formas de cobalamina e por quaisquer vias de
administração.

Ácido fólico
Com a participação da vitamina B12, o ácido fólico (ou folato ou vitamina B9) é primordial para a síntese de purinas e pirimidinas
necessárias para a formação do RNA e DNA, essenciais na hematopoese normal. A vitamina B6 (piridoxina) também participa de
certos passos desta síntese de RNA e DNA, o que confere a esta vitamina um papel importante também no tratamento das anemias.

O ácido fólico pode ser encontrado nas folhagens verdes ou ser sintetizado por bactérias no intestino grosso.

Pacientes com doenças hepáticas ou uremia podem apresentar dificuldade de concentrar o ácido fólico ligado às proteínas
plasmáticas, o que pode gerar um quadro de deficiência deste nutriente. A carência de ácido fólico pode causar anemia megaloblástica
como na deficiência de vitamina B12. Entretanto, a deficiência de ácido fólico não provoca a síndrome neurológica observada na
carência de vitamina B12. Ainda, como os estoques de ácido fólico são limitados, o aparecimento da anemia megaloblástica após
uma privação de ácido fólico é muito mais rápido em comparação com a absorção deficiente de vitamina B12. Desta forma, o
tratamento ideal para a anemia megaloblástica é a associação de vitamina B12 e ácido fólico. Doses elevadas de ácido fólico podem
diminuir a concentração sanguínea de vitamina B12, daí a necessidade de se manter um equilíbrio entre estes dois nutrientes.

O ácido fólico está disponível em preparações orais ou injetáveis, sozinho ou em associação com outros nutrientes. Em função de
sua instabilidade química, as soluções contendo ácido fólico podem perder sua atividade em pouco tempo, razão pela qual as
preparações injetáveis devem ser utilizadas com a devida atenção para o fato.

Tratamento dos distúrbios da eritropoese

A redução do número de hemácias circulantes no sangue caracteriza o estado de anemia, que se manifesta frequentemente por sinais
e sintomas secundários próprios, além daqueles dependentes da doença principal que originou o processo anêmico. As anemias não
são doenças, mas representam um sinal de doença a ser investigada.

Diferentemente da anemia, a policitemia ou eritrocitose refere-se ao aumento relativo ou absoluto do número de hemácias circulantes
e, em geral, está associado com o aumento de hemoglobina.

Uma vez caracterizado clinicamente um processo anêmico (diminuição da produção de hemácias), deve-se proceder a uma avaliação
laboratorial, com determinações hematimétricas.

Esses índices apresentam correlação com a fisiopatologia da anemia e permitem uma classificação morfológica deste processo em 3
grupos:

Anemia normocítica normocrômica - VCM e HCM normais.

Anemia microcítica hipocrômica - VCM e HCM diminuídos.

Anemia macrocítica hipercrômica - VCM e HCM aumentados.

De modo geral, as anemias associadas com defeitos da produção de citoplasma das hemácias são do tipo microcítico e hipocrômico
e podem ter como agentes etiológicos a deficiência de ferro ou a doença renal crônica.

As anemias associadas a defeitos da maturação dos proeritroblastos ou progenitores eritroides são do tipo macrocítico e
normocrômico e podem ter como agentes etiológicos a deficiência de vitamina B12 ou deficiência de ácido fólico (vitamina B9) e são
chamadas de anemias megaloblásticas.

As anemias que resultam do aumento da destruição de hemácias (anemias hemolíticas) envolvem defeitos genéticos e manifestam-
se com a presença de hemácias fragmentadas e esferócitos. Aquelas que resultam de disfunções da medula óssea causadas por
irradiações, medicamentos, substâncias tóxicas, doenças infecciosas, infecções crônicas, neoplasias ou desequilíbrios endócrinos
podem apresentar-se com diminuição da quantidade de: hemácias, leucócitos, plaquetas, ou de todos os tipos celulares da medula
óssea (pancitopenia).

Em gatos, a ocorrência de doenças como aquelas produzidas pelo Fiv e Felv pode causar quadros anêmicos graves. Também podem
ocorrer casos de depleção sérica aguda de ferro e disfunção da medula óssea nestes animais, como resultado de neoplasias,
infecções bacterianas e deficiência crônica de ferro.

As anemias carenciais podem ocorrer principalmente por deficiência de vitamina B12 e ácido fólico, de oligoelementos como ferro,
cobre e cobalto, ou de proteínas. Estas deficiências podem ser causadas por ingestão, absorção ou utilização inadequadas, por
aumento das necessidades nutricionais do animal, por aumento da destruição e/ou da excreção destes nutrientes, embora as
situações de ingestão ou absorção inadequadas de componentes essenciais para a hematopoese (ou eritropoese) sejam as mais
comumente encontradas em animais.

Certas doenças gastrintestinais podem causar anemia por hemorragias, devido à ocorrência de úlceras e tumores gastrintestinais,
além de condições inflamatórias da mucosa intestinal. Também pode haver anemia por tumores ou metástases tumorais na medula
óssea, ou mesmo, anemia como manifestação sistêmica da presença de câncer.

Os processos anêmicos podem ser regenerativos (há resposta da medula óssea, com um aumento da eritropoese normal e o
aparecimento de macrorreticulócitos (hemácias com morfologia anormal), policromasia (aumento da quantidade de hemoglobina) e
hemácias nucleadas na circulação) ou arregenerativos (não há resposta da medula óssea e há diminuição da eritropoese normal e o
aparecimento de hemácias com morfologia normal ou anormal e quantidade de hemoglobina normal ou diminuída).

Princípios do tratamento antianêmico

Para o tratamento seguro e eficaz de um animal anêmico necessita-se do diagnóstico correto do tipo de anemia presente, a fim de se
adotar a terapêutica mais específica possível contra o agente etiológico envolvido no processo.

Transfusão de sangue ou reposição de hemácias. É o tratamento indicado nos casos de emergência após perda aguda de grandes
volumes de sangue ou no choque hemorrágico grave. Por essa razão, este tipo de tratamento deve ser prescrito e executado com
muito critério e ponderação.

Um dos problemas a ser enfrentado durante este procedimento são os possíveis efeitos adversos que podem ser observados, tais
como: reações febris, manifestações alérgicas, reações hemolíticas, sobrecarga circulatória e o risco de transmissão de doenças
infecciosas. Neste sentido, é importante a realização da tipagem e teste de compatibilidade sanguíneos para se evitarem os riscos
transfusionais, sobretudo em gatos.
Na hemoterapia é importante transfundir o hemocomponente (células sanguíneas ou plaquetas) apropriado para minimizar os riscos
para o animal; por isso, é importante repor apenas o que foi perdido. O sangue total é indicado para animais que necessitam de vários
elementos sanguíneos ou tenham perdido mais de 50% do volume de sangue total.

A administração do sangue e de hemocomponentes deve ser realizada pela via intravenosa através do procedimento gota a gota,
com acesso exclusivo e nenhum medicamento ou fluidos, a não ser o soro fisiológico, pode ser administrado simultaneamente com o
sangue.

Pode ser utilizada a solução de Ringer com lactato para repor o volume sanguíneo perdido, por exemplo, em uma situação de perda
rápida de sangue, cuja consequência clínica mais grave é a hipovolemia e não a anemia. Em casos de persistência da hemorragia
aguda torna-se imprescindível a transfusão de sangue total.

Correção das deficiências de ferro e vitaminas. As anemias por deficiência de ferro (anemias ferroprivas) devem ser corrigidas
rapidamente, por meio da administração de sais de ferro (por via oral), ou de complexo ferro-dextrana (por via intramuscular). Esta
correção pode ser incrementada e agilizada pela administração oral de vitamina C associada ao ferro.

Este tratamento deve ser mantido até a recuperação hematológica do animal e depois mantido em dose mais reduzida por mais algum
tempo, para a repleção dos depósitos de ferro. Também pode ser feita uma correção alimentar ou, em certas espécies animais, uma
superalimentação com carne e fígado bovinos, que apresentam alto teor de ferro.

Parece que todas as preparações contendo ferro são tóxicas, mas o uso oral de ferro torna o tratamento mais seguro, desde que não
seja excessivo e intenso.

O tratamento oral depende da mucosa gastrintestinal íntegra para que haja absorção adequada do ferro administrado.

Na intoxicação pelo ferro podem ocorrer: diarreia sanguinolenta, taquicardia, hipotensão arterial, dispneia e choque. O uso de ferro
pela via oral poderá ser substituído pela sua administração parenteral, principalmente quando houver doenças do trato gastrintestinal
que impedem a absorção deste elemento, ou mesmo em caso de intolerância gastrintestinal ao ferro. O uso do complexo ferro-
dextrana, por via intramuscular, é a opção mais comum e segura para o tratamento injetável, uma vez que a via intravenosa pode
desencadear efeitos colaterais muito indesejáveis.

Os efeitos colaterais relacionados à administração parenteral de ferro estão associados ao peso molecular do agente administrado.
Esses efeitos podem incluir: náuseas, vômitos, broncospasmo, anafilaxia, nefrotoxicidade, aumento de infecções, arteriosclerose e
danos teciduais.

Tratamento de suporte. Até que o diagnóstico final da etiologia da anemia seja estabelecido, é aconselhável uma terapêutica geral
sintomática e de suporte e adequação da dieta à situação clínica presente, que pode estar associada, inclusive, a distúrbios da
hemostasia.

Eliminação da etiologia primária da anemia. Existem muitas doenças ou condições que podem ser responsáveis pelo quadro
anêmico no animal e que devem ser tratadas de maneira específica, sendo as causas eliminadas de maneira eficaz para a correção
da anemia.

Mecanismo geral da hemostasia e da coagulação sanguínea

A hemostasia é a interrupção da perda de sangue de um vaso lesado, que se inicia com a adesão plaquetária às macromoléculas nas
regiões subendoteliais do vaso sanguíneo lesado até a ativação dos fatores de coagulação, que desencadeiam a transformação do
fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel, ou seja, em coágulo sanguíneo. Esse processo impede a saída do sangue pela lesão vascular
e tem valor inquestionável do ponto de vista clínico e cirúrgico.

Primária → estanca o sangramento → ação das plaquetas para a formação do tampão plaquetário
HEMOSTASIA
Secundária → evita o ressangramento →ação dos fat. de coagulação p/ formação da rede de fibrina

O processo de hemostasia é dividido em 4 diferentes fases:

Fase vascular: inicia-se o processo de hemostasia, dentro de segundos após um traumatismo ou rompimento de vasos, com
consequente contração ou espasmo da parede vascular, a fim de retardar a saída de sangue do vaso lesado. Este processo
vasoconstritor local é rápido, durando cerca de 20 a 30 min.

Fase plaquetária: concomitantemente à contração da parede vascular ocorre a adesão de plaquetas no local da lesão, formando um
tampão ou um trombo de plaquetas. A manutenção deste processo é estimulada pela liberação e agregação de constituintes
plaquetários.
Fase da coagulação sanguínea: participam diferentes fatores de coagulação presentes no plasma e nos trombócitos (plaquetas)
que, no final, transformam o fibrinogênio (substância solúvel) em fibrina (substância insolúvel).

O sistema de coagulação sanguínea envolve a sequência regulatória da ativação em “cascata” (a chamada “cascata de coagulação
sanguínea”) de uma série de enzimas proteolíticas e cofatores que restabelecem a hemostasia diante de uma lesão vascular.

Os fatores de coagulação sanguínea são sintetizados principalmente no fígado e esta produção é dependente da vitamina K
(conhecida como vitamina anti-hemorrágica).

Fase da fibrinólise: em 1 ou 2 dias após a formação do coágulo de fibrina, este sofre lise por ação da enzima fibrinolisina (ou
plasmina) presente no soro sanguíneo e liberada a partir do plasminogênio. Esta enzima provoca a dissolução do coágulo e reduz o
mecanismo de coagulação por inibir os fatores de coagulação sanguínea. A fibrinólise é o mecanismo fisiológico inverso da
coagulação, servindo como defesa contra a manutenção de coágulos sanguíneos no organismo.

Tratamento dos distúrbios da hemostasia

As hemorragias podem ocorrer por alterações ou deficiências de plaquetas, deficiência de fatores de coagulação sanguínea,
deficiência de vitamina K (que participa da formação de quase todos os fatores de coagulação), doenças hepáticas (local da síntese
dos fatores de coagulação), intoxicações por agentes anticoagulantes, além dos casos de acidentes ou procedimentos cirúrgicos, que
também podem levar a hemorragias.

Também, é importante ressaltar que a disfunção plaquetária produzida em condições de uremia pode alterar a hemostasia e causar
sangramentos em animais.

Para o tratamento destas alterações podem ser utilizados os chamados agentes hemostáticos tópicos (ou locais) ou sistêmicos
(ou gerais), que incluem medicamentos e/ou procedimentos úteis para o estancamento da hemorragia.

Os hemostáticos sistêmicos são mais comumente utilizados em Medicina Veterinária, especialmente por sua maior eficácia
terapêutica. Dentre estes, os mais conhecidos são: o próprio sangue e seus derivados (usados em casos de emergências
hemorrágicas graves) e a vitamina K (usada na grande maioria dos distúrbios hemostáticos dos animais).

Clinicamente, a vitamina K é empregada em casos de hemorragias causadas por intoxicações animais por agentes cumarínicos
(raticidas anticoagulantes), certas plantas tóxicas (como a samambaia do campo – Pteridium aquilinum), em distúrbios intestinais que
diminuem a absorção desta vitamina, ou em distúrbios hepáticos que diminuem a utilização da vitamina K na síntese dos fatores de
coagulação, dentre outros.

As causas mais comuns de deficiência adquirida de fatores de coagulação provêm de disfunções hepáticas ou da falta de aporte
desta vitamina ao fígado.

Além disso, em casos de doença renal crônica pode haver deficiência de vitamina K, em geral subclínica, o que pode levar não só a
alterações na hemostasia, como também a um maior risco de fraturas ósseas, visto que esta vitamina também é importante na
prevenção da perda de massa óssea.

Os hemostáticos tópicos (ou locais) são substâncias aplicadas localmente para o controle de hemorragias persistentes em
capilares, mas estes só devem ser utilizados quando o mecanismo de coagulação sanguínea estiver em condição de normalidade.
Dentre os medicamentos de uso tópico, podem ser citados: a tromboplastina (na forma de spray ou aplicação através de esponja,
para uso em cirurgias); a trombina (em pó para ser solubilizada em água ou salina e aplicada através de esponja); fibrinogênio (em
pó para ser solubilizado em salina); espuma de fibrina, esponjas de gelatina e celulose e outros.

Tratamento dos distúrbios da coagulação sanguínea

As substâncias ou agentes anticoagulantes podem ter ação sistêmica in vivo ou ação local in vitro.

Os anticoagulantes com ação in vitro são utilizados para a coleta de amostras de sangue ou para a conservação do sangue a ser
usado em transfusões. Dentre eles, destacam-se: a heparina sódica, o oxalato de sódio, o citrato de sódio e o EDTA (ácido
etilenodiaminotetracético).

Os anticoagulantes sistêmicos são utilizados para impedir a formação e o desenvolvimento de trombos ou coágulos sanguíneos no
organismo. O principal deles é a heparina sódica usada em diversas situações como agente anticoagulante e antitrombótico. A
heparina liga-se à superfície das células endoteliais e a uma variedade de proteínas plasmáticas; sua atividade biológica depende da
antitrombina, um inibidor de proteases plasmáticas, entre elas, as proteases dos fatores de coagulação.

Contudo, a ação terapêutica da heparina é reduzida na presença de tetraciclinas, anti-histamínicos e digitálicos. Pelo risco de induzir
hemorragias, o seu uso clínico torna-se relativamente perigoso. Além disso, o uso de heparina pode induzir trombocitopenia.
Diferentemente de outras substâncias químicas que também causam este efeito adverso, a trombocitopenia induzida pela heparina
não causa hemorragia, e sim trombose, que pode, eventualmente, até evoluir para uma gangrena, com consequências eventualmente
mais graves.

Quando isso acontece, o tratamento com heparina deve ser suspenso e um novo medicamento anticoagulante, como, por exemplo,
varfarina, deve ser escolhido como alternativa.

O tratamento de escolha para o tromboembolismo agudo inclui a terapia com agentes anticoagulantes de ação rápida, a fim de
prevenir a extensão do trombo e suas sequelas, além daqueles com meia-vida mais longa, para evitar a recorrência do quadro. Os
agentes mais utilizados são a heparina não fracionada ou a heparina de baixo peso molecular e os pentassacarídios sintéticos. A
heparina de baixo peso molecular (LMWH) é composta de frações de heparina com cadeias menores. Comparada à heparina não
fracionada, a LMWH apresenta mais vantagens por possuir boa disponibilidade e meia-vida maior (3 a 6 h), além disso, pode causar,
com menor frequência, trombocitopenias e sangramentos, além de ser mais seletiva para o fator X de coagulação sanguínea.

Ainda, alterações como a trombose, tromboembolismo arterial, vasospasmo coronariano e lesões ateroscleróticas devem ser tratadas
com medicamentos ou agentes antiagregantes plaquetários, os quais impedem a adesão e agregação das plaquetas ao endotélio
dos vasos. Estes medicamentos também podem ser usados na prevenção do infarto agudo do miocárdio e dos acidentes vasculares
isquêmicos cerebrais.

Dos medicamentos antiagregantes plaquetários podem ser citados:

Os bloqueadores adrenérgicos (como propranolol, fentolamina, dihidroergotamina)

Os antiinflamatórios não esteroidais (como ácido acetilsalicílico, indometacina, fenilbutazona e outros)
Os antagonistas de serotonina (como metissergida)
Os inibidores da fosfodiesterase (como teofilina)
Os antihistamínicos (como difenidramina)
Os bloqueadores de canais de cálcio (como verapamil).

Destes agentes, o ácido acetilsalicílico (Aspirina®), medicamento anti-inflamatório não esteroide, é um dos mais usados nos distúrbios
tromboembólicos, pois inibe a enzima ciclo-oxigenase e impede a síntese dos eicosanoides, dentre os quais, o tromboxano A2, que
é um indutor da agregação plaquetária e um potente vasoconstritor. Este medicamento é especialmente utilizado para a prevenção e
tratamento de tromboses e, em gatos com cardiomiopatias, para diminuir a formação de trombos no endocárdio. Também pode ser
útil, em cães, para os transtornos vasculares causados pela dirofilariose.

Para o tratamento dos distúrbios da coagulação sanguínea, são usados medicamentos ou agentes trombolíticos ou fibrinolíticos,
os quais ativam direta ou indiretamente a conversão do plasminogênio em plasmina. Dentre eles, os mais conhecidos são a
estreptoquinase (ativador indireto) e a uroquinase (ativador direto).

A estreptoquinase é uma proteína, sem atividade enzimática, capaz de ativar indiretamente o plasminogênio e, ainda, catalisar a
degradação de fibrinogênio e dos fatores de coagulação V e VII. É indicada para uso terapêutico principalmente nos casos de
embolismo pulmonar, trombose venosa profunda e infarto agudo do miocárdio; este agente pode desencadear reações de
hipersensibilidade, dentre outros efeitos colaterais.

A uroquinase é uma enzima ativadora direta do plasminogênio, podendo ser usada para degradar fibrina e fibrinogênio, sobretudo
naqueles pacientes sensíveis a estreptoquinase, pois não induz hipersensibilidade. Entretanto, o seu custo mais elevado pode
restringir sua utilização em determinadas situações clínicas.

O tratamento com medicamentos anticoagulantes, antiagregantes plaquetários e trombolíticos deve ser realizado com muito cuidado,
em razão dos eventuais sangramentos que podem ocasionar. Por isso, quando for necessário um tratamento mais longo com tais
medicamentos, deve-se realizar o monitoramento laboratorial dos animais, por meio dos testes rotineiros para avaliação da coagulação
sanguínea (coagulograma).

RESPOSTAS TÓXICAS DO SANGUE

Transporte de oxigênio
Quando a pressão parcial do oxigênio (PO2) é diferente em duas partes de um sistema, estabelece-se um gradiente de difusão, ou
seja, o gás se difunde do local em que a pressão parcial é maior para aquele em que ela é menor. Caso o sistema permanecer sem
perturbações, a pressão parcial de um gás se torna a mesma em todas as suas partes. O oxigênio difunde do ar alveolar para o
sangue porque o sangue venoso que flui pelos pulmões tem uma PO2 inferior à do ar alveolar. A difusão do oxigênio para o sangue
venoso converte-o em sangue arterial.

O sangue passa rapidamente pelos pulmões com uma demora de 0,75 segundos, quando o homem está em um estado de repouso.
Em uma atividade física, em função da demanda de oxigênio, o tempo pode cair para um valor de 0,3 segundos, visto que as funções
metabólicas como um todo trabalham em um ritmo acelerado, necessitando por consequência de uma demanda maior de gás oxigênio
para realizar suas reações.

A membrana alveolar é uma barreira à difusão do oxigênio e, por isso, o oxigênio do sangue que passa através dos pulmões não
chega a atingir o equilíbrio completo com o ar alveolar.

O oxigênio contido no sangue arterial é transportado de duas maneiras: como oxigênio dissolvido em solução física e na forma
conjugada com a hemoglobina presentes nos eritrócitos. No entanto, quaisquer alterações nos eritrócitos interferem no transporte
de O2.

A quantidade de oxigênio dissolvida e a quantidade combinada com a hemoglobina dependem ambas da PO2 do sangue arterial.
Este sangue arterial flui através de tecidos em que a PO2 é inferior a do sangue. Em alguns tecidos de grande fluxo sanguíneo, como
o cérebro, por exemplo, a PO2 pode ser apenas alguns milímetros de mercúrio (mmHg) inferior à arterial.

Pelo fato da PO2 dos tecidos ser inferior à do sangue arterial, o oxigênio difunde-se do sangue para os tecidos. A perda de oxigênio
pelo sangue arterial, juntamente do ganho simultâneo de dióxido de carbono, converte o sangue arterial em venoso. O sangue venoso
é coletado pelas veias, misturando-se no ventrículo direito e novamente circulando pelos pulmões.

Um transportador de O2 é necessário no sangue porque O2 não é suficiente solúvel no plasma sanguíneo para atender às
necessidades do corpo. À 38°C, 1L de plasma dissolve apenas 2,3 mL de O2. O sangue total, em virtude de sua hemoglobina, tem
uma capacidade muito maior de transporte do oxigênio.

Um litro de sangue normalmente contém cerca de 150g de hemoglobina (contida dentro dos eritrócitos) e cada grama de hemoglobina
é capaz de combinar-se aproximadamente 1,46 mL de O2. A hemoglobina de 1L de sangue é capaz de transportar 220 mL de O2,
cerca de 87 vezes mais rápido para fornecer a mesma quantidade de O2.

Um fluxo 87 vezes mais rápido de sangue, caso não existisse a hemoglobina, exigiria uma bomba fabulosa de alta pressão, a qual
produziria um fluxo tremendamente turbulento, o que resultaria em sangramento descontrolado após ferimentos e não deixaria o
sangue nos pulmões tempo suficiente para captar o O2.

Hemoglobina
A hemoglobina nada mais é do que uma proteína que carrega consigo complexos inorgânicos tendo como átomo central um íon de
Ferro, complexo esse denominado "Heme". Diferentemente da mioglobina, que também exerce papel no transporte de oxigênio e
possui apenas um grupo 'heme', a hemoglobina possui quatro grupos 'heme'.

Este complexo "heme" irá ser responsável pela fixação e transporte do oxigênio, uma vez que o complexo está ligado à estrutura
proteica da hemoglobina e esta, por sua vez, promove o transporte de toda a estrutura. Cada hemoglobina carrega 4 moléculas de
gás oxigênio por vez, visto que existem 4 complexos "heme" ligados a hemoglobina.

A ligação do complexo "heme" com o oxigênio é fraca e instável, dependendo de uma série de fatores, como pH, temperatura e da
pressão parcial dos gases dissolvidos no sangue. Já a ligação da hemoglobina com a molécula de CO2 é menos instável.

O equilíbrio ácido - base é um dos fatores fundamentais para que o processo de transporte do oxigênio seja efetuado de maneira
satisfatória. Basicamente, a manutenção do equilíbrio ácido - base envolve os pulmões, os eritrócitos e os rins. Os pulmões, controlam
as trocas de dióxido de carbono e oxigênio entre o sangue e a atmosfera externa. Os eritrócitos, por sua vez, transportam os gases
entre os pulmões e tecidos de nosso corpo. Os rins controlam a concentração de bicarbonato, o qual possui ação de tamponamento,
excretando os íons hidrogênio e regulam a produção de eritrócitos através da secreção da eritropoetina, um hormônio que estimula a
síntese de eritrócitos.

Alterações no suprimento de Oxigênio aos tecidos

HIPÓXIA ANÓXICA = redução de PO2 (agentes irritantes pulmonares ou drogas que causam depressão respiratória);

HIPÓXIA ANÊMICA = PO2 normal ou aumentado, ausência de transporte de O2 pela hemoglobina.

A hipóxia anêmica pode ser resultado de:

Carboxihemoglobina – intoxicação por monóxido de carbono, o que evita a ligação do oxigênio à hemoglobina pela redução da
capacidade de transporte de oxigênio pelo sangue.
Metahemoglobina – causa anemia e hipóxia, pois é incapaz de ligar-se e transportar O2.

Sulfohemoglobina – alteração da hemoglobina pelas sulfonamidas, a fenacetina e a acetanilida, a partir da adição de um radical
sulfuroso à sua molécula, afetando a capacidade de transportar O2.

Corpúsculo de Heinz - inclusões dentro das hemácias compostas de hemoglobina desnaturada que dificulta a fluidez das hemácias
pela microcirculação do baço, sendo fagocitadas por macrófagos e ocasionando hemólise.

HIPÓXIA HIPOCINÉTICA = redução do fluxo sanguíneo.

HIPÓXIA HISTOTÓXICA (Cianeto e Sulfeto de hidrogênio) - incapacidade dos tecidos corporais em utilizar o oxigênio disponível. O
envenenamento por cianeto e monóxido de carbono (que reduz a capacidade da hemoglobina em se combinar com oxigênio),
ingestão de álcool e narcóticos podem resultar em hipóxia histotóxica.

**O cérebro não funciona sem glicose e O2.

Meta-hemoglobinemia
Condição clínica originada pela conversão excessiva da hemoglobina em meta-hemoglobina, que é incapaz de ligar-se e transportar
Oxigênio. A meta-hemoglobina é formada quando o Ferro da molécula heme é oxidado do estado ferroso (Fe2+) para o estado férrico
(Fe3+). A meta-hemoglobinemia ocorre quando a hemoglobina é oxidada em uma velocidade maior que a capacidade enzimática
normal para a redução da hemoglobina.

No sangue humano uma pequena quantidade de meta-hemoglobina é normalmente produzida espontaneamente. Mas, quando ela
está presente em excesso no sangue torna-se marrom azulada anormalmente escura, podendo ocorrer uma anemia funcional
e hipóxia em tecido. A meta-hemoglobinemia decorre de alterações congênitas e de exposição a agentes químicos diversos,
resultando em quadro com múltiplos diagnósticos diferenciais, que se não tratado pode levar ao óbito.

Certos indivíduos com capacidade enzimática prejudicada para a redução da hemoglobina podem ser susceptíveis a um stress
oxidativo leve.

Numerosos agentes podem ser responsáveis por esta oxidação:

•Anilina, Benzocaína, Cloratos, Cloroquina, Dapsona

•Solo e superfície aquática contaminados por nitratos, Nitratos, Nitritos, Nitrofenol
•Fenazopiridina, Primaquina, Nitroprussiato de sódio, 4-dimetilaminofenol
•Causas não tóxicas: Deficiências enzimáticas congênitas.

É uma manifestação de grande importância para os gatos, uma vez que estes são bastante sensíveis a certos tipos de medicamentos,
como o paracetamol e ibuprofeno, que são passíveis de promover uma intoxicação, resultando em excesso de meta-hemoglobina na
circulação.

Manifestações clínicas
A meta-hemoglobinemia é caracterizada por cianose na ausência de doenças cardíacas ou pulmonares, refratária (imune) à
administração de Oxigênio. O uso de máscara de O2 não resolve o quadro, uma vez que o problema está no carreamento, e não na
falta de oxigênio.

Uma cianose acinzentada característica é observada quando os níveis de meta-hemoglobina excedem 1,5 g/dL, 10% do total de
hemoglobina de um indivíduo normal. Neste nível, o paciente pode estar assintomático.

Os sintomas estão relacionados com a diminuição da oxigenação e incluem cefaléia, fraqueza, taquicardia e dificuldade respiratória,
evoluem progressivamente com concentrações de meta-hemoglobina superiores à 20%.

Concentrações > 50% resultam em hipóxia grave e depressão do SNC.

Concentrações > 70% podem ser incompatíveis com a vida.

A presença de anemia, insuficiência cardíaca e doenças respiratórias podem produzir sintomas de hipóxia em porcentagens mais
baixas de meta-hemoglobina.

Amostras de sangue de pacientes com mais que 15% de meta-hemoglobinemia apresentam uma cor marrom-chocolate que não se
modifica quando exposta ao ar.

Diagnóstico diferencial
•Sulfahemoglobinemia (alteração na forma da hemoglobina, que afeta no transporte de O2

•Cianose por outras causas (hipóxia)

Investigações relevantes
•Gasometria arterial. O pO2 está normal enquanto a saturação de O2 está diminuída.

•Concentrações de meta-hemoglobina no sangue.

•A avaliação com oxímetro de pulso não é precisa na presença de meta-hemoglobinemia.

Tratamento
•Oxigênio. Alto fluxo de oxigênio deve ser administrado. (Não é indicado pela literatura, pois não tem efeito).

• Identificação do agente para prevenção de nova exposição.

•Descontaminação gastrintestinal e cutânea podem ser necessárias.

• Azul de Metileno. Este antídoto específico está indicado em qualquer paciente com sintomas e/ou sinais de hipóxia (mudanças
mentais, taquicardia, dispneia, dor torácica).

•Dose inicial de Azul de Metileno: 1 a 2 mg/Kg, não execendo a 4 mg/Kg (máximo de 7 mg/Kg) à 1% intravenosamente em 5 minutos.

•Nos casos que não há resposta ao Azul de Metileno ou quando o Azul de Metileno está contra-indicado (deficiência G6PD em gatos),
as seguintes medidas podem ser consideradas:

- Exsanguineotransfusão: é a substituição do sangue do RN, através da retirada de múltiplas alíquotas, pela mesma quantidade de
sangue de um doador homólogo.

- Oxigenação hiperbárica: modalidade terapêutica na qual um paciente é submetido à inalação de oxigênio puro em uma pressão
maior que a pressão atmosférica, dentro de uma câmara hermeticamente fechada com paredes rígidas.

Evolução clínica e monitorização

•Melhora clínica deve ser observada em 1 hora como resultado do tratamento com Azul de Metileno.

•Os níveis de meta-hemoglobina devem ser monitorizados subsequentemente para avaliar a resposta ao tratamento e/ou meta-
hemoglobinemia recorrente. Nestes casos, doses adicionais de Azul de Metileno podem estar indicadas.

TOXOCOLOGIA RENAL

A intoxicação renal não se dá unicamente por uso de uma substância exógena, visto que, qualquer condição que possa acarretar
acúmulo de resíduos do metabolismo, são tóxicos ao organismo (ureia).

FUNÇÃO RENAL

Excreção
Regulação da homeostase
Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico
Produção de hormônios (eritropoietina; 1,25 diidroxicalciferol (vitamina D), renina)
Produção de prostaglandinas vasoativas e cininas

MARCADORES DA FUNÇÃO RENAL

Os rins filtram o sangue e excretam dejetos metabólicos enquanto, ao mesmo tempo, retém as substâncias filtradas necessárias ao
organismo, incluindo proteínas de baixo peso molecular, água e eletrólitos. Os rins respondem a distúrbios hídricos, eletrolíticos e
ácido-básicos, alterando especificamente a taxa de reabsorção ou secreção destas substâncias, regulando a volume de líquido
corporal.

Creatinina: a creatinina plasmática é derivada, praticamente na sua totalidade, do catabolismo da creatina presente no tecido
muscular. É um metabólito utilizado para armazenar energia no músculo, na forma de fosfocreatina, e sua degradação para creatinina
ocorre de maneira constante, ao redor de 2% do total diariamente. A conversão de fosfocreatina em creatinina é uma reação não
enzimática e irreversível, na qual participam as enzimas arginina:glicina amidinotransferase (AGAT), guanidinoacetato
metiltransferase (GAMT) e creatina-quinase (CK).

A concentração sanguínea de creatinina é proporcional à massa muscular. A excreção de creatinina só se realiza por via renal, uma
vez que ela não é reabsorvida nem reaproveitada pelo organismo.

Por isso, os níveis de creatinina plasmáticos refletem a taxa de filtração glomerular, de forma que níveis altos de creatinina indicam
uma deficiência na funcionalidade renal. Além disso, ela não é afetada pela dieta nem pelo catabolismo proteico e aumenta pouco em
casos de desidratação ou falha cardíaca, a não ser em casos severos. Entretanto, aumenta de forma significativa e rápida na
insuficiência renal.

Ureia: é formada no metabolismo do nitrogênio, filtrada pelo glomérulo e reabsorvida passivamente pelo túbulo proximal. A
concentração da ureia aumenta junto com a absorção de água e retorna ao lúmen tubular por transporte a favor do seu gradiente de
concentração para o interstício e vasos retos, sendo excretada pelo ducto coletor junto com água e ácidos. O acúmulo de ureia no
interstício tubular contribui para a pressão osmótica, sendo um componente importante da regulação renal do equilíbrio hídrico.

É excretada principalmente pela urina, e em menor grau, pelo intestino e leite, sendo filtrada no glomérulo e parcialmente reabsorvida
de forma passiva nos túbulos. A reabsorção da ureia no túbulo está relacionada de forma inversa com o fluxo da urina. Assim, em
condições de alto fluxo, cerca de 40% da ureia da urina se absorve, enquanto em casos de pouco fluxo (desidratação e outros
problemas pré-renais ou pós-renais) pode reabsorver até 70% da ureia. Na maioria dos animais, exceto aves que secretam ácido
úrico, o nível de ureia é indicador de funcionamento renal.

A concentração de ureia pode estar aumentada em alimentação com excesso de proteína ou dietas que possuem fontes de nitrogênio
não proteico, como a própria ureia, que é usada em ruminantes em até 3% da dieta. No entanto, também são encontrados níveis
aumentados de ureia quando ocorre deficiência de energia devido à diminuição da capacidade da microbiota ruminal em utilizar os
compostos nitrogenados para a síntese de proteínas, aumentando a quantidade de amônia absorvida no rúmen.

O jejum prolongado pode causar aumento da proteólise endógena para utilizar aminoácidos como fonte energética, o que causa
aumento na concentração de ureia. Isso é frequente em terneiros com diarreia, quando o consumo de alimentos chega a ser nulo.
Nesse caso, o quadro é exacerbado pela desidratação, pois o fluxo de urina diminui e inibe a excreção renal de ureia podendo causar
uremia.

Ácido para-aminohipúrico – não é usado no exame de rotina normalmente. A depuração do PAH estima o fluxo plasmático renal
(FPR). Se certa substância for completamente depurada do plasma, sua depuração é igual ao FPR.

ESTRUTURA E FISIOLOGIA RENAL

A unidade funcional do rim é o néfron. Ele é composto

pelos glomérulos, no qual o sangue é filtrado e por seus
segmentos renais associados, que absorvem as
substâncias filtradas e contem os compostos
plasmáticos que serão excretados, o fluido tubular. No
córtex renal, os néfrons intercalam o sistema de ductos
coletores, que atravessa o rim e desemboca na pelve
renal.

O rim possui dois tipos principais de néfron, identificados

pela localização dos seus glomérulos e profundidade da
penetração das alças de Henle dentro da medular. Os
néfrons com glomérulos no córtex externo e médio são
denominados de néfrons corticais, estando associados
com uma alça de Henle que se estende até a junção do
córtex e da medular, ou para dentro da zona externa medular. Os néfrons com os glomérulos no córtex próximos à medular são
conhecidos como néfrons justaglomerulares, sendo associados às alças de Henle que se estendem mais profundamente para dentro
da medular. Outros componentes do néfron são a cápsula glomerular ou cápsula de Bowman, glomérulo, túbulos, artérias e veias.

A primeira etapa da função renal é a filtração do sangue que ocorre no glomérulo. O glomérulo consiste em uma rede de capilares
que retém os componentes celulares e as proteínas de peso molecular médio a elevado, enquanto expele um fluido quase idêntico
ao plasma em sua composição hídrica e eletrolítica. Esse fluido é o filtrado glomerular. A maior parte do filtrado formado no glomérulo
deve ser reabsorvida pelos túbulos renais. O túbulo proximal reabsorve pelo menos 60% das substâncias filtradas. A reabsorção de
solutos ocorre por inúmeros mecanismos de transporte, incluindo difusão passiva, transporte ativo primário e transporte ativo
secundário mediado por transportador.
No túbulo proximal, o transporte é orientado pela reabsorção ativa de sódio (Na+) pela bomba de sódio-potássio-adenosina trifosfato
(Na+K+ATPase) localizada na membrana plasmática.

A glicose, os aminoácidos, assim como vários outros solutos, entram na célula por transporte ativo secundário com Na+, impulsionados
pela baixa concentração intracelular de Na+, resultante do transporte ativo de Na+ para fora da célula. O cloro (Cl-) difunde-se através
da zônula de oclusão, para os espaços intercelulares laterais, abaixo de seu gradiente eletroquímico.

No ramo ascendente espesso da alça de Henle, o Na+ é reabsorvido ativamente através da bomba Na+K+ATPase. Na+, K+ e Cl.

EFEITOS TÓXICOS NOS RINS (relacionados às substâncias exógena e endógena)

Os rins apresentam excelente capacidade de regeneração;

O grau da lesão é dose e tempo de exposição dependente;
Uma lesão tóxica no rim pode interferir em qualquer uma das suas funções;
Não necessariamente um efeito deletério na função renal é decorrente de uma ação tóxica na estrutura renal;
Alterações de pressão sanguínea, volume sanguíneo, função neurológica e hormonal se refletem na função renal;
As substâncias podem ser tóxicas devido a uma ação do próprio agente ou de seus metabólitos.

LOCAIS DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS NEFROTÓXICAS

Raramente ocorre lesão devido à interação com receptor específico;

São observadas lesões teciduais e celulares não inespecíficas;
Ocorre interrupção de ação de eventos celulares vitais a estrutura renal;
As células renais são mais expostas a diversas substâncias devido ao elevado fluxo sanguíneo renal;
A maioria das lesões são observadas a nível glomerular e de túbulo proximal.

SUBSTÂNCIAS NEFROTÓXICAS

Metais Pesados: maioria dos metais pesados são potencialmente nefrotóxicos.

As principais propriedades dos metais pesados, também denominados elementos traço, são os elevados níveis de reatividade e
bioacumulação. Isto quer dizer que tais elementos, além de serem capazes de desencadear diversas reações químicas, não
metabolizáveis (organismos vivos não podem degradá-los), o que faz com que permaneçam em caráter cumulativo ao longo da cadeia
alimentar;

Pequenas doses são suficientes para causar glicosúria, aminoaduria e poliúria;

Doses elevadas causam necrose tubular, anuria, aumento de ureia e creatinina sérica, morte;
O perfil histológico da lesão é caracterizado por necrose tubular proximal com acúmulo de material proteináceo;
Ocorre oclusão tubular, com consequente aumento de pressão intraluminal e diminuição da taxa de filtração glomerular;
Ocorre comprometimento vascular isquêmico que altera o fluxo glomerular e a permeabilidade seletiva;
A lesão celular é mediada pela formação de complexos com proteínas, que posteriormente são endocitados por estruturas lisossomais,
com consequente autofagia de organelas contaminadas.

Mercúrio: Doses nefrotóxicas induzem alterações histopatológicas e funcionais em túbulo proximal;

Ocorre excreção alterada de glicose e PAH;

Induz perda de integridade de membrana celular e necrose tecidual;
Alterações bioquímicas e metabólicas nas células são decorrentes da ligação do mercúrio com radicais sulfidrila;
Ocorre inibição enzimática, principalmente mitocondrial e inibição das vias oxidativas.

Platina: Nefrotoxicidade frequente após o uso de Cisplatina;

Compromete função de túbulos proximais e distais, assim como ductos coletores;

Lesão aguda em túbulo proximal com enzimúria, proteinúria, alteração no transporte iônico;
Induz falência renal poliúrica, com deficiência em concentrar a urina e perda excessiva de magnésio;
Inibe a liberação hipofisária de hormônio antidiurético (ADH).

Cádmio: Ocorre formação hepática de cádmio-metalotioneína, com potencial nefrotóxico;

Lesão em glomérulo e túbulo proximal, com proteinúria, aminoaciduria, glicosúria e déficit de reabsorção de fosfato.

Cromo: Doses baixas causam necrose isquêmica em túbulo contorcido proximal e glicosúria;
Doses altas comprometem toda a estrutura renal.

Clorofórmio: No fígado é biotransformado em Fosgene (COCl2);

Ação direta ou por metabólitos produzidos no fígado ou no próprio rim;

Lesões renais induzidas por dose aguda são: elevada perda de massa renal, destruição de epitélio tubular, degeneração gordurosa e
necrose tubular;
Ausência de lesão glomerular e discreta lesão distal.

Analgésicos: Nefrite intersticial medular, lesão papilar, falência renal crônica com déficit de concentração urinária;

A nível histológico observa-se resposta inflamatória intersticial, fibrose e atrofia de néfron.

Anestésicos: Compostos halogenados são nefrotóxicos;

Metoxifluorano causa insuficiência renal;

Lesão em alça de Henle e ducto coletor;
Inabilidade em concentrar urina, balanço hídrico negativo, hipernatremia, uremia.

Antibióticos

Aminoglicosídeos: 10% dos casos de falência renal aguda estão associados ao uso de aminoglicosídeos;
O potencial nefrotóxico dos aminoglicosídeos está relacionado com número de radicais amino ionizáveis na molécula;
Causa disfunção da ultraestrutura e função glomerular;
Após a filtração, frações catiônicas se ligam a ânions da borda em escova tubular, e este complexo é endocitado;
Alterações bioquímicas e de permeabilidade celular são observadas.

Cefalosporina:

Cefaloridina
Lesão aguda em túbulo proximal;
Acumula-se intensamente nas células renais;
Compete com transportadores iônicos de PAH;
Possui intermediário reativo tóxico.

Tetraciclinas causam lesão em túbulo proximal com glicosúria, poliúria e aminoáciduria.

Penicilinas e Sulfonamidas causam nefrite inflamatória intersticial devido a formação e depósito de imunocomplexos.

OUTROS NEFROTÓXICOS

Hidrocarbonetos Halogenados; Hexaclorobutadieno; Bromobenzeno; Pesticidas; Herbicidas; Micotoxinas.

FARMACOLOGIA DOS AGENTES IMUNOMODULADORES

Os avanços na metodologia diagnóstica de vários distúrbios imunes, aliados ao aumento da longevidade dos animais de companhia
e, consequentemente, maiores ocorrências de neoplasias, fizeram com que o uso de agentes imunossupressores e
imunoestimulantes, anteriormente pouco utilizados na Medicina Veterinária, se tornassem mais comum na terapêutica.

As reações de hipersensibilidade são as principais ocorrências na clínica de pequenos animais, em que o uso de imunossupressores
é de grande valia terapêutica.

Várias são as linhas de pesquisa que investigam as formas de modular o sistema imune, tanto para tratar pacientes imunossuprimidos
(como aqueles portadores de imunodeficiências), como, especialmente, para tratar pacientes portadores de neoplasias, haja vista que
o sistema imune é capaz de reconhecer e destruir células neoplásicas em desenvolvimento. Contudo, múltiplos são os mecanismos
de escape que estas células possuem para “driblar” este sistema; neste sentido, o uso de medicamentos imunoestimulantes tem como
estratégia aumentar a atividade das células imunes para que estas possam desempenhar sua ação efetora contra células neoplásicas.

Ainda, nos transplantes de órgãos em animais de companhia, principalmente os gatos, é necessário ao clínico o conhecimento dos
mecanismos de ação de medicamentos utilizados para evitar a rejeição de transplantes e as associações existentes, que evitam a
supressão demasiada do sistema imunológico.
SISTEMA IMUNE

Tem como função principal proteger o organismo contra a invasão de microrganismos e outros antígenos exógenos e também
reconhecer e destruir células neoplásicas em desenvolvimento por meio de respostas efetoras celulares ou humorais orquestradas
por diferentes mediadores químicos.

A resposta imune inata ou inespecífica quando ativada, promove resposta efetora contra determinado patógeno de forma sempre
idêntica (por isso a denominação de inespecífica).

O sistema imune inato também é constituído por barreiras físicas que impedem a entrada e a adesão de microrganismos invasores,
como a pele, o muco, o trato ciliado respiratório, e algumas barreiras químicas, como o ácido clorídrico estomacal, as proteínas do
sistema complemento e outras substâncias produzidas por células não pertencentes diretamente ao sistema imunológico.

Quando as células PMN (polimorfonucleares) não são capazes de debelar a presença do patógeno, os monócitos saem da circulação
sanguínea, diferenciando-se nos tecidos em macrófagos que apresentam capacidade fagocítica muito maior que a dos PMN, e ainda
liberam citocinas pró-inflamatórias (IL1) e o fator de crescimento tumoral alfa (TNFα), que atuam de forma parácrina e autócrina, com
o objetivo de aumentar a atividade efetora destas células.

A resposta imune inata funciona como mediadora na ativação da resposta imune adquirida.

A resposta imune adquirida ou adaptativa é caracterizada pelo desenvolvimento da memória imunológica frente a um desafio
imune, ou seja, em um segundo contato com o antígeno, o sistema imune adquirido responde de forma mais rápida, específica e
eficiente.

Pode-se dizer que o sistema imune adquirido é ativado quando os componentes da resposta imune inata não foram suficientes para
destruir ou isolar o antígeno invasor. Esta ativação, no entanto, pode ocorrer de forma concomitante.

Os linfócitos são as principais células do sistema imune adquirido (excetuando-se os linfócitos NK). Cerca de 70% dos linfócitos
circulantes no sangue são denominados linfócitos T; estas células são, ainda, subdivididas:

-Linfócitos T CD4+ ou T auxiliar ou T helper: podem ainda se diferenciar em Th1 (produzem principalmente as citocinas IL2, IFNγ e
TNFβ, responsáveis por ativar e amplificar a resposta imune celular) e Th2 (produzem principalmente as citocinas IL4, IL5 e IL10,
responsáveis pela ativação da resposta imune humoral).

-Linfócitos T CD8+ ou T citotóxico:

Os linfócitos B perfazem de 10 a 20% dos linfócitos circulantes, quando ativadas, proliferam-se e diferenciam-se em células produtoras
de anticorpos, os plasmócitos.

O reconhecimento antigênico ocorre, normalmente, por meio de células especializadas nesta função, as APC, tanto os macrófagos
quanto as células dendríticas, e os linfócitos B também apresentam a capacidade de processar partículas antigênicas solúveis e de
apresentar os peptídios destas partículas ligadas ao contexto do MHC-II a linfócitos, principalmente o linfócito Th, que montará a
resposta celular ou a humoral.

Todas as células nucleadas têm em sua membrana plasmática o MHCI. Quando uma partícula viral ou uma mutação gênica induz a
síntese de proteínas não próprias, estas passam a ser ligadas ao MHC-I, permitindo que o sistema imune, especificamente, os
linfócitos T CD8+, reconheça esta célula como portadora de uma infecção viral ou câncer; promovendo a vigilância imunológica.

Reações de hipersensibilidade ou reações alérgicas

Todas elas necessitam de uma exposição prévia ao antígeno (sensibilização) para que, somente em uma segunda exposição ao
mesmo antígeno, ocorram tais reações alérgicas.

Reações de hipersensibilidade do tipo I

Após a fase de sensibilização a um determinado antígeno, os epítopos destes são apresentados por APC aos linfócitos Th2, que
passam a produzir as citocinas, as quais estimulam linfócitos B a se diferenciarem em plasmócitos produtores de IgE específicas, que
na circulação, encontram receptores em mastócitos e basófilos e aí se ligam. Numa segunda exposição a este mesmo antígeno, ele
se liga às IgE presentes na superfície dos mastócitos e basófilos, promovendo a degranulação destas células com consequente
liberação de mediadores inflamatórios (aminas vasoativas (histamina e serotonina) e agentes quimiotáticos, leucotrienos,
prostaglandinas e citocinas). Todos estes agentes têm potente ação farmacológica sobre diferentes sistemas orgânicos, levando o
indivíduo a desenvolver uma anafilaxia local ou, em casos mais graves, um choque anafilático sistêmico.

Reações de hipersensibilidade do tipo II

É mediada pelas imunoglobulinas IgM ou IgG, que se ligam a epítopos presentes na superfície das células, os quais podem ser
intrínsecos às mesmas, ou, ainda, quando ocorre a ligação de moléculas exógenas de baixo peso molecular (haptenos). Um exemplo
clássico é aquela mediada pelo hapteno penicilina, um antibiótico de baixo peso molecular, que pode se ligar às proteínas presentes
nos eritrócitos, formando um novo complexo proteico; este poderá ser reconhecido pelo sistema imune como não próprio e, desta
forma, promover a destruição destas células, o que caracteriza a anemia hemolítica imunomediada.

Reações de hipersensibilidade do tipo III

São mediadas por IgM ou IgG, porém, os antígenos não se ligam às proteínas de membranas celulares, mas aos antígenos solúveis
na circulação, resultando na formação de imunocomplexos (antígenos-anticorpos).

Estes complexos, ao se depositarem nos vasos sanguíneos, levam à ativação do sistema complemento e liberação dos componentes
C3a e C5a, também conhecidos como anafilaxinas, que apresentam importante efeito quimiotático para neutrófilos, os quais, ao
chegarem no local, são ativados e dão início a um processo inflamatório.

Reações de hipersensibilidade do tipo IV

Também conhecida como hipersensibilidade tardia ou DTH. É a única reação alérgica mediada por células e não por anticorpos,
especificamente por linfócitos T, que após uma sensibilização primária e um segundo contato, geralmente tópico, com o antígeno,
promovem no local o desenvolvimento de um tumor resultante da liberação de IL2 e IFNγ e de infiltrado celular na derme e epiderme
e, assim, ocorre lesão inflamatória deste tecido (dermatites de contato).

AGENTES IMUNOMODULADORES DE INTERESSE TERAPÊUTICO

Os imunomoduladores são substâncias que modificam as reações imunológicas de modo positivo ou negativo, ou seja, regulam ou
estimulam a resposta imunológica. Assim, estes agentes podem ter aplicação terapêutica como imunoestimulantes importantes no
tratamento preventivo ou curativo de doenças que debilitam o sistema imunológico direta ou indiretamente, e os imunossupressores
indicados no tratamento de doenças manifestadas por uma resposta imunológica exacerbada.

Originam-se de substâncias farmacológicas sintéticas, produtos microbianos ou plantas medicinais.

Indicações

Neoplasias Doenças autoimunes

Imunossupressão de causas variadas Transplantes
Artrite Incremento da resistência às infecções
Asma Tratamento de enfermidades infecciosas de origem
Doenças inflamatórias multifatorial

Os imunomoduladores podem ser: ativos específicos, ativos inespecíficos ou passivos. No entanto, a maior parte dos agentes
proporciona um incremento ativo e não-específico da resposta imune dos indivíduos.

IMUNOSSUPRESSORES
São fármacos que inibem a resposta celular / humoral, e são utilizados clinicamente para tratamento de doenças autoimunes e nos
casos de transplantes.

CLASSIFICAÇÃO QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO:

• INIBIDORES ESPECÍFICOS DA CÉLULA T

Inibidores da calcineurina: ciclosporina e tacrolimo

Mecanismo de ação: inibem a sinalização da transcrição gênica de linfócitos T, a partir da ligação a proteína citoplasmática ciclofilina,
formando um complexo que, por sua vez, liga-se à calcineurina, impedindo-a de desfosforilar o fator de transcrição gênica NFAT, o
qual fica impedido de se translocar do citoplasma para o núcleo, onde seria responsável por induzir a transcrição gênica de várias
citocinas, entre elas a IL-2. Porém, a imunidade humoral é mantida.

A ciclosporina é um medicamento com ação extremamente potente e seletivo sobre linfócitos T, levando ao efeito imunossupressor,
especialmente na terapia contra a rejeição de transplantes de órgãos, podendo também ser utilizado em associação com outros
imunossupressores no tratamento de algumas autoimunidades. A ciclosporina ativa genes de citocinas (IL2, GM-CSF, TNF-a,
Interferon, etc), inativa a calcineurina, aumentando a inibição de IL-2, que resulta em redução de linfócitos TCD4 e linfócitos
natural killer.

A ciclosporina é muito utilizada para o tratamento da ceratoconjutivite seca em cães, pois promove a imunomodulação local e também
induz a produção de lágrimas. Porém, o crescente uso da ciclosporina tem ocorrido para o tratamento de animais portadores de
autoimunidades não responsivos a outros tratamentos com imunossupressores. Também utilizada em artrites reumatoides.

Outro frequente uso da ciclosporina está relacionado ao tratamento para rejeição de órgãos transplantados, sendo que os gatos são
mais responsivos ao tratamento que os cães, quando este medicamento for associado à prednisolona (7,5 mg/kg de ciclosporina +
0,125 a 0,25 mg/kg de prednisolona).

A ciclosporina pode ser administrada por via oral ou intravenosa, sendo necessário cautela, já que é irritante aos tecidos moles. Pode
também desencadear vários efeitos colaterais, sendo a nefrotoxicidade o mais grave destes, além de comprometimento da função
hepática, infecções virais e o desenvolvimento de neoplasias. Entretanto, não promovem depleção de células-tronco da medula óssea,
não provocando, desta forma, citopenias.

• AGENTES CITOTÓXICOS

Podem destruir células capazes de autorreplicação, como os linfócitos imunologicamente competentes. Sua ação não é seletiva para
estas células e, portanto, são capazes de destruir células como os precursores hematopoéticos, células da mucosa gastrintestinal e
células germinativas das gônadas; tal ação pode induzir, como efeitos colaterais, pancitopenia, toxicidade gastrintestinal e redução
da fertilidade. São agentes imunossupressores citotóxicos: ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina e clorambucila.

São usados na terapia do câncer, promovem ação imunossupressora ao impedir expansão clonal de linfócitos T e B.

A ciclosfosfamida tem atividade alquilante no DNA (estabelece ligações cruzadas com o DNA) levando as células-alvo imediatamente
à morte, ou induzindo lesão letal expressa durante a divisão mitótica subsequente. Esta ação parece causar supressão mais
acentuada das respostas imunes humorais do que das celulares, isto é, sua ação imunossupressora preferencial ocorre sobre
linfócitos B. Os efeitos deste agente nas respostas imunes celulares são extremamente variáveis. A ciclofosfamida pode ser
administrada por via oral ou intravenosa, em associação ou não com corticosteroides. Pode causar efeitos colaterais graves, tais
como a supressão da hematopoese, alterações gastrintestinais, alopecia, infertilidade, cistite hemorrágica, teratogênese, maior
suscetibilidade a infecções oportunistas e maior incidência de neoplasias malignas. Utilizações Clínicas: Artrite reumatoide; Doenças
Autoimunes.

O metotrexato é inibidor específico da enzima responsável pela conversão do ácido fólico em sua forma ativa, o tetraidrofolato,
responsável pela síntese de purinas e pirimidinas e, consequentemente, pela síntese de DNA e RNA (é um antifolato). Também, é
capaz de diminuir a resposta inflamatória, por induzir apoptose de linfócitos T ativados. Foi um dos primeiros agentes antineoplásicos
introduzidos na terapêutica. O metotrexato é utilizado por via oral para doenças autoimunes de 1ª linha, e pode causar efeitos
colaterais graves, como: reações de hipersensibilidade, anemia megaloblástica (toxicidade sobre a medula óssea), distúrbios
gastrintestinais, pneumonite, fibrose hepática e diminuição da fertilidade.

A azatioprina é inibidor da síntese de várias enzimas responsáveis pela síntese de purinas e pela formação do DNA, o que induz a
menor taxa de replicação celular. Também diminui a síntese de RNA. Esta ação é mais proeminente em linfócitos T, do que em
linfócitos B, mas, afeta tanto as respostas imunes celulares como humorais. Os efeitos imunossupressores da azatioprina são mais
evidentes nas células em ativa replicação. Ainda, pode causar redução no número de neutrófilos e monócitos circulantes, devido sua
toxicidade sobre precursores hematopoéticos. Este agente é utilizado por via oral e pode causar como efeitos colaterais: irritação
gastrintestinal, alterações hepáticas, depressão da medula óssea, maior suscetibilidade às infecções e às neoplasias malignas.
Utilizações Clínicas: Prevenção da rejeição do enxerto; Artrite reumatoide; Doenças Autoimunes.

• GLICOCORTICÓIDES

Os glicocorticoides são hormônios esteroides sintetizados pelo córtex adrenal (corticosteroides), amplamente utilizados para suprimir
as manifestações de inúmeras reações inflamatórias e imunológicas. Muitas vezes, o uso destes como medicamentos anti-
inflamatórios potentes induz efeitos colaterais graves, dentre os quais, a imunossupressão.

Um dos efeitos mais importantes destes agentes é a mudança transitória do número de leucócitos circulantes, ou seja, são
capazes de elevar o número destas células e de reduzir o número total de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos. Esta
neutrofilia parece ser causada pela liberação de neutrófilos maduros das reservas medulares e pela redução da saída de neutrófilos
para exsudatos inflamatórios. A redução de linfócitos (principalmente linfócitos T CD4) pode resultar do sequestro das células
linfoides recirculantes para os tecidos linfoides.

Os glicocorticoides alteram as atividades funcionais dos linfócitos e monócitos. Inibem a expressão de genes para IL2 e,
consequentemente, reduzem a síntese e secreção desta citocina, dentre outros mediadores, essencial para a expansão
clonal de linfócitos T ativados.
Em altas doses, a corticoterapia é capaz de reduzir de forma moderada as concentrações séricas de IgG e IgA, apontando para
um efeito também sobre linfócitos B. Alteram as funções de monócitos-macrófagos, com supressão da atividade bactericida
destas células fagocíticas e diminuindo, assim, a resistência do hospedeiro à infecção. Reduzem a função de apresentação de
antígenos destas células, além de reduzirem outras funções celulares específicas, tais como a inflamação.

Inibem ainda a expressão de MHC-II e suprimem as células NK.

O medicamento mais indicado para a terapia imunossupressora tem sido a prednisona, por induzir menos efeito metabólico e causar
maior impacto na atividade imunológica. Pode ser utilizado em diferentes situações clínicas em animais: na anemia hemolítica
autoimune, na trombocitopenia autoimune, no lúpus eritematoso sistêmico. Porém, as complicações em longo prazo constituem as
maiores limitações no uso de esteróides. Outros corticoides: prednisolona, metilprednisolona.

MECANISMO DE AÇÃO:

São agonistas de receptores ligados à transcrição gênica, controlando síntese de proteínas, entre elas as envolvidas na resposta
imune.

• ANTICORPOS IMUNOSSUPRESSORES

MUROMONAB-CD3 é um anticorpo monoclonal contra a glicoproteína CD3 nas células T auxiliares. Atua impedindo a ligação MHC-
II - antígeno ao Receptor da célula T. altera a resposta imune celular ao ligar-se à molécula CD3 (grupo de antígeno de diferenciação,
T3), glicoproteína encontrada nos linfócitos T. Essa ligação inibe a ativação dos linfócitos, de modo que as células T afetadas são
incapazes de reconhecer antígenos estranhos, e portanto, não podem participar na rejeição de enxertos de órgãos.

É utilizado na prevenção da rejeição aguda de aloenxerto em transplantes de rim e de fígado e como profilaxia no transplante cardíaco.

IMUNOGLOBULINA ANTI-D é uma IgG humana anti Rh que contém altos títulos de anticorpos contra o antígeno eritrocitário Rh(D).
A imunoglobulina atua ao impedir a sensibilização da mãe ao antígeno Rh através de sua ligação aos eritrócitos fetais que passam
para a corrente sanguínea materna, destruindo-os. Utilizada nos casos de Eritroblastose Fetal.

É administrada com 28 semanas de gestação e dentro de 72 hs após o parto. Pode-se identificar a incompatibilidade Rh com testes
sanguíneos de rotina.

Efeitos adversos: Risco aumentado a infecções virais e desenvolvimento de Linfomas e neoplasias malignas relacionadas.

IMUNOESTIMULANTES

MECANISMO GERAL DE AÇÃO: Os imunoestimuladores possuem ações específicas, que inibem ou estimulam a produção de
proteínas; induzem receptores para IgG e Fixadores de Complemento (FC) em monócitos e macrófagos além, de estimularem os
macrófagos.

As interleucinas possuem ação mitógena dos timócitos (células precursoras das células T), estimulando a resposta na fase aguda e
a proliferação e ativação de linfócitos T e B e, assim como interferons e indutores de interferon, estimulam os macrófagos e as células
NK.

LEVAMIZOL é um fármaco anti-helmíntico de amplo espectro utilizado no tratamento de parasitoses intestinais.

Mecanismo de ação: Atua no sistema imunológico de maneira semelhante ao hormônio timopoietina, produzido no timo que influi na
maturação dos linfócitos T; Estimula a ação de células T e a resposta aos antígenos; Potencializa a produção de interferons e aumenta
a atividade fagocitária de macrófagos e neutrófilos, sobretudo em animais idosos ou, ainda, naqueles imunologicamente deprimidos
e que apresentam infecções crônicas, doenças inflamatórias e algumas neoplasias malignas; Estimula a citotoxicidade mediada por
células e a produção de linfócitos; Apresenta propriedades na restauração de neutrófilos defeituosos e na fagocitose.

Ressalta-se que em animais o levamisol pode ser administrado por meio de bolos, beberagem, aditivo alimentar e outras vias, como
a injeção subcutânea e a aplicação transcutânea.

PROBIÓTICOS

São microrganismos vivos que melhoram o estado de saúde dos animais por estimularem o desenvolvimento da microflora intestinal.
Podem ser utilizados como aditivos ou suplementos alimentares microbianos, e sua ação benéfica se deve ao fato de melhorarem o
balanço microbiano intestinal. Esta ação dos probióticos pode explicar o seu efeito imunoestimulante, favorecendo tanto a imunidade
celular como a humoral.

INDICAÇÃO: Prevenção e tratamento doenças; Promotores de crescimento; Imunoestimulantes; Efeito anticarcinogênico.

Mecanismo de ação

Vários processos que podem atuar independentemente ou associados.

“Exclusão competitiva” - competição com os patógenos por sítios de fixação e nutrientes, impedindo sua ação transitoriamente.

Podem afetar patógenos através da síntese de bacteriocinas, de ácidos orgânicos voláteis e de peróxido de hidrogênio.

Podem atuar sobre o metabolismo celular, reduzindo a concentração de amônia no organismo e liberando enzimas como a lactase.

Seus efeitos anticarcinogênicos podem ser atribuídos à inibição de enzimas pro-carcinogênicas ou a estimulação do sistema imunitário
do hospedeiro.

A administração de Lactobacillus casei foi relacionada com a indução de uma resposta antitumoral mediada por células T e a ativação
de macrófagos, assim como a supressão da formação de tumores de cólon em camundongos e a inibição de metástases pulmonares.

Pré-bióticos

São definidos como fibras ou ingredientes nutricionais não digeríveis que são benéficos à microbiota bacteriana do sistema digestório.
Acredita-se que os benefícios deste pré-bióticos ao hospedeiro estejam relacionados aos produtos fermentativos das bactérias
comensais (probióticos) que utilizaram estes pré-bióticos como fonte de energia e também a efeitos diretos na resposta imune local.

ADJUVANTES

A resposta a um determinado imunógeno pode ser aumentada se este for administrado na forma de mistura com substâncias
adjuvantes. A função imunoestimulante dos adjuvantes pode estar associada a uma ou mais de uma das suas propriedades, que os
tornam capazes de: prolongar a retenção do imunógeno; aumentar o tamanho efetivo do imunógeno, promovendo, assim, a sua
fagocitose e apresentação pelos macrófagos; estimular o fluxo de macrófagos ou outros tipos de células imunológicas para o local da
injeção; estimular a produção e secreção local de várias citocinas, e aumentar a síntese de anticorpos.

O Bacilo de Calmett-Guerrin - BCG (cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis) e seus derivados ativam células T e B, liberando
linfocinas e recrutando macrófagos, resultando em ação granulomatosa. É um dos adjuvantes mais conhecidos e utilizados pela sua
capacidade de induzir imunidade contra a tuberculose e de estimular toda a resposta imune do organismo; por esta razão, é
amplamente empregado no tratamento de certos tipos de neoplasias, como o carcinoma de bexiga; seu efeito primário é sobre
linfócitos T e, aparentemente, pode estimular linfócitos NK.

A Propionibacterium acnes (P. acnes) como todas as bacterinas promove a formação de anticorpos quando administrada como
uma suspensão inativada, sendo rapidamente fagocitada pelos macrófagos, estimulando a síntese de citocinas.

Suspensão de Parapoxvírus ovino inativado

PIND-ORF – Baypamun®
Estirpe viral D1701 do Parapoxvírus

Mecanismo de ação: Ativa os mecanismos imunes antígeno-independentes; ↑ a produção de interferon pelas células mononucleares
infectadas por vírus; ↑ diferenciação de células imaturas em células maduras; ↑ proliferação dos linfócitos.

CITOCINAS
As citocinas, subdivididas em interferonas (IFNs), interleucinas (ILs), fatores de estimulação de colônias e fatores de diferenciação e
de crescimento generalizados, possuem enorme potencial para uso clínico como imunoestimulantes. As interferonas, especialmente
IFNγ e IFNα, apresentam grande atividade sobre infecções virais e em certas doenças neoplásicas.

Interferons são citocinas liberadas por células poucas horas após a infecção.

Interleucinas:
IL-1 = efeito imunoestimulante como adjuvante vacinal
IL-2 = antineoplásico
IL-4 = ↑ produção de IgE
IL-10 = tratamento de doenças autoimune e outros distúrbios inflamatórios.
TNF = induz a síntese de outras citocinas.

Mecanismo de ação

O interferon secretado se liga a célula vizinha, resultando no desenvolvimento de uma resistência à infecção viral dentro de poucos
minutos a algumas horas. Os interferons estimulam a produção de muitas proteínas, algumas delas possuem atividade antiviral.
Embora os vírus vivos e inativados sejam os principais estimuladores da produção de interferons, estes também podem ser induzidos
por meio de endotoxinas bacterianas.

Administração exógena de interferons regula a replicação viral e estimula as funções das células do sistema imunológico.

Altas doses de interferons são tóxicas e causam efeitos colaterais indesejáveis, além de demonstrarem ser agentes antivirais pouco
eficientes.

ACENAMANA é um carboidrato complexo, derivado da planta Aloe vera.

Mecanismo de ação: É um potencializador da síntese de citocinas com atividades antivirais e antitumorais. É ativador de macrófagos
e da imunidade celular.

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
São aqueles que visam tratar as neoplasias sistêmicas, localizadas, as metástases e aliviar os sintomas das síndromes
paraneoplásicas.

Doenças neoplásicas localizadas e/ou disseminadas podem ser tratadas por meio de terapias sistêmicas como a quimioterapia, a
imunoterapia e, mais recentemente, por meio de terapias moleculares ou dirigidas a alvos específicos. Neoplasias de importância em
Medicina Veterinária, como o linfoma do cão e do gato, o tumor venéreo transmissível, o mastocitoma e o mieloma múltiplo, têm
demonstrado serem responsivas à quimioterapia. Sabe-se que o uso de agentes antineoplásicos associados a práticas cirúrgicas
pode ser benéfico, reduzindo o volume da massa tumoral e a quantidade de células resistentes aos agentes antineoplásicos. O uso
de antineoplásicos é importante também para a eliminação de eventuais micrometástases, após os procedimentos de excisão cirúrgica
de neoplasias malignas.

“Um tumor é um tecido que prolifera ativamente, composto por células derivadas de um tecido normal, que experimentou, porém, um
tipo anormal de diferenciação irreversível; seu crescimento é progressivo devido a um persistente atraso na maturação de suas
célulastronco.”

Para qualquer tratamento de uma neoplasia, é necessário realizar uma avaliação completa do paciente portador do câncer,
inicialmente deve-se proceder a um diagnostico confiável do tipo de neoplasia associados a outros métodos.

As neoplasias podem ser malignas ou benignas, suas características são de acordo com a velocidade de crescimento, grau de
diferenciação e de anaplasia, invasão dos tecidos adjacentes e gênese de matástases (à medida que o neoplasma se expande, pode
invadir tecidos adjacentes, adentrar a corrente sanguínea ou linfática e disseminar-se, gerando focos secundários de crescimento).

As malignas: crescimento mais rápido, menos diferenciadas, mais anaplásicas, invadem tecidos adjacentes adentrando a corrente
sanguínea ou linfática disseminando-se gerando metástases.

As benignas: crescimento lento, menos anaplásicas, não invadem tecidos adjacentes nem sofrem metástases.

Biologia do crescimento neoplásico

Uma neoplasia formada é ocasionada através de agentes etiológicos incidindo sobre células normais, causando alterações
genômicas.

Proto-oncogenes(oncogenes) e genes supressores: genes quando alterados provocam a formação de tumores.

Recomenda-se quando o diagnóstico de uma neoplasia maligna tenha sido confirmado por exame hitopatólogico, são utilizados em
lifomas, mieloma múltiplo, tumor venéreo transmissível, dentre outros.

De maneira geral os medicamentos utilizados, interferem com a síntese de DNA, RNA ou com a replicação celular, levando a cessão
da divisão ou da morte celular.

Ocasiona efeitos tóxicos: alopecia, alterações gastrointestinais, mielosupressão e supressão da resposta imune e necrose tecidual.

Os medicamentos antineoplásicos mais utilizados para quimioterapia estão incluídos nos seguintes grupos: Antimetabólitos,
Antimicrotúbulos, Antibióticos, Hormônios, Outros Agentes (derivados de platina, enzimas, etc.).

ALQUILANTES

São fármacos que atuam independentemente da fase do ciclo celular e que contêm grupos alquil que se combinam prontamente com
outras moléculas.
Ação dirigida ao DNA, portanto não tem ação seletiva sobre as células neoplásicas. São particularmente efetivos quando as células
estão se dividindo ativamente, mas são capazes de atuar em células em repouso.
Existem semelhanças entre os efeitos dos agentes alquilantes e os das radiações ionizantes e, por isso, alguns autores os denominam
“radiomiméticos”. Estes efeitos podem resultar em morte celular, mutagênese ou até mesmo em carcinogênese.
Divididos nas seguintes classes:
Mostardas nitrogenadas (ciclofosfamida, isofosfamida, clorambucil e melfalano).
Aziridinas (tiotepa e mitomicina C).
Alquilsulfonatos (busulfan).
Nitrosúreias (carmustina e lomustina).
Derivados hidrazínicos (procarbazina e dacarbazina).

Ciclofosfamida

Alquilante mais frequente utilizado, indicado para o tratamento de neoplasias linfóides, sarcomas de tecidos moles e TVT (tumor
venéreo transmissível), em combinação com a doxorrubicina.
O fármaco inativo é biotransformado no fígado pelas enzimas do citocromo P-450 a metabólitos ativos.
A aldofosfamida, composto produzido que elimina espontaneamente a acroleína, originando a fosforamida (composto ativo).
70% eliminada na urina sob a forma de metabólitos inativos.
O efeito mielotóxico produzido pela ciclofosfamida é considerado grave.

Clorambucil

É utilizada para o tratamento de linfomas, leucemias linfocíticas crônicas e mastocitoma.

Rapidamente biotransformada à sua forma ativa, em seguida eliminado na forma de metabólitos inativos na urina e fezes.
É bem tolerada pela maioria dos pacientes, com efeitos tóxicos mínimos (mielossupressão e vômitos ocasionais)
Substituto da ciclofosfamida em animais com cistite hemorrágica.

Carmustina

Apresenta ação diferente dos alquilantes clássicos por interferir com a ligação no O6 da guanina.Tem como característica a
lipossolubilidade e sua manutenção na forma essencialmente não ionizada em pH fisiológico, fisiológico, o que permite que esses
medicamentos cruzem a barreira hematencefálica.
Indicada em tumores cerebrais (gliomas e astrocitomas), metástases cerebrais, linfomas e mastocitomas.
Agente moderadamente tóxico em animais como o cão.
A excreção é predominantemente renal, não sendo o seu uso indicado em nefropatas.
Não deve ser administrada com fenobarbital, pois aumenta a depuração e diminui seus efeitos terapêuticos. A cimetidinina também
interfere na ação do medicamento.
Pode causar necrose tecidual se o extravasamento ocorrer durante a aplicação (IV). O uso em gatos não é relatado.

Lomustina

É utilizada VO. Mecanismo de ação similiar à carmustina.

Indicada em tumores cerebrais, mastocitomas, linfomas.
É notada mielossupressão grave.
ANTIMETABÓLITOS

São fármacos que atuam na dependência da fase do ciclo celular, sua ação geralmente fase-específica, ou seja, no período de síntese
de DNA (fase S do ciclo celular), interferindo na utilização de metabólitos essenciais.
Interferem também na função do DNA e do RNA, incorporando-se a eles em lugar dos nucleotídios (causando, portanto, alterações
de transcrição e tradução) ou bloqueando mecanismos de biossíntese.
Os comumente utilizados são os análogos do ácido fólico, pirimidinas ou purinas.

Metotrexato

Inibe a enzima di-hidrofolato redutase, impedindo a formação de tetra-hidrofolato, que é necessário para síntese de timina e de certos
aminoácidos. O agente entra na célula tumoral por transporte ativo utilizado pelo folato reduzido.
A eliminação ocorre por excreção renal, tal fármaco é filtrado pelos glomérulos e secretado ativamente nos TCP (túbulos contorcidos
proximais).
Na Medicina Veterinária é usado frequentemente em doses baixas, como parte de um protocolo terapêutico combinado para o
tratamento de linfomas caninos e felinos.
Animais com disfunção renal devem ser avaliados cuidadosamente e, se não houver possibilidade de substituição, a dose do
medicamento deve ser reduzida.
Seus efeitos tóxicos: mielosupressão e toxicidade gastrointestinal, alopecia temporária, febre e lesões em mucosas orais.

5-Fluorouracil

É inativo e depende de ativação intracelular para exercer os efeitos citotóxicos.

Sua forma ativa é a fluoroudina trifosfato, que é incorporada ao RNA nuclear e citoplasmático e, por fim, ao DNA resultando em
alterações de síntese e funções.
Indicado ao tratamento de carcinoma e sarcomas.
Efeitos tóxicos ocorrem na médula óssea e trato gastrointestinal, dependendo da dose e via de administração
Importante!!! É neurotóxico para gatos.

Citarabina

A citarabina entra na célula usando os receptores de nucleosídeos, sendo biotransformada, formando ara-citidina trifosfasto, que
quando incorporada ao DNA se torna um potente inibidor da DNA polimerase, interferindo com o alongamento da cadeia de DNA.
Aplicação IM ou SC, atingindo níveis terapêuticos no liquor, e sua eliminação se da por via renal, em altas doses promove toxicidade
neurológica.
Efeitos tóxicos: mielosupressão, toxicidade gatintestinal, neurológicas e reações anafiláticas.

ANTIMICROTÚBULOS

São fármacos que interrompem a divisão celular na mitose (metáfase), interferindo com os microtúbulos que formam os fusos,
responsáveis pela mobilização dos cromossomos.
Divididos em três classes:
- Alcalóides da vinca (vincristina, vimblastina, vindesina e vinorelbina)
- Taxanos (docetaxel e placlitaxel)
- Derivados de epipodofilotoxina (etoposide e tenoposide)

Vincristina

É o agente antineoplásico mais utilizado em Medicina Veterinária. Sua ação é ligar-se a proteínas e a outros elementos sanguíneos,
como plaquetas, o que impede que ocorra a passagem pela barreira hematoencefálica.
Biotransformada pelas enzimas do citocromo P-450 e excretada pelas vias biliares, logo, doenças hepáticas graves contraindicam
seu uso.
Efeitos tóxicos: induz mielotoxicidade não cumulativa e neurotoxicidade, alopecia, alterações gastrintestinais (constipação e dor
abdominal), diarréias, náuseas e vômitos.
Fármaco atuante sobre os megacariócitos aumentando a fragmentação citoplasmática e elevando o número de plaquetas circulantes.
Tem sido usada em monoterapia ou protocolos combinados em neoplasias linfóides, leucemias, TVT, sarcomas de tecidos moles e
também trombocitopenias de causa não determinada.

Vibrastina

Famacologia similiar à vincristina, biotransformada pelo fígado e excretada nas fezes.

Pode induzir uma neutropenia mais grave.
É indicada no tratamento de mastocitomas e linfomas.
Substitui a vincristina em animais com neuropatia periférica.

Paclitaxel

Não muito utilizado, eles bloqueiam a formação do fuso mitótico e tem atividade antiangiogênica.
Indicados em carcinomas
Em cães e gatos pode levar a reações de hipersensibilidade passíveis de serem graves, com quadros neurológicos e cardiovasculares.

ANTIBIÓTICO

Os utilizados como agentes antineoplásicos, são produtos da fermentação natural de várias espécies do gênero Streptomyces.
Tem atuação citocidas e citostáticos.
São divididos em:
Antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina)
Actinomicina D
Mitoxantrone
Bleomicina

Antraciclinas

Fármacos que atuam independentemente da fase do ciclo celular.

Apresentam anel de antraciclina em sua estrutura e intercalam-se entre pares de nucleotídeos da dupla fita do DNA, tendo interferência
com a transcrição e replicação da mólecula.
Produzem radicais livres altamente reativos, capazes de lesar menbranas celulares e o DNA.
Ligam-se a proteínas plasmáticas e entram por difusão passiva.
Biotranformação hepático e excreção biliar, renal muito baixa.

Actinomicina-D

Primeiro antibiótico isolado das espécies de Streptomyces.

Atua formando complexos estáveis com o DNA, intercalando-se entre bases adjacentes de guanina e citosina, em consequência há
interferência com a transcrição do DNA.
Age especificamente nas fases G1 e S do ciclo celular.

Mitoxantrona

Fármaco produzido com o intuito de ser similiar as antraciclinas, porém sem a potencial cardiotoxicidade.
Seu efeito colateral é a mielotoxicidade,mas, embora seja menos toxicas que a doxorrubicina, o aspecto antitumoral se torna mas
limitado.

Bleomicina

Liga-se ao DNA, resultando na quebra de uma ou ambas as fitas desta mólecula, com consequência ocorrência de fragmentação
cromossômica, deleções e fendas.
Atua nas fases G2 e M do ciclo celular.
Eliminação por via renal.
Tem a vantagem de não ser tóxica a medula óssea.

HORMÔNIOS
Os hormônios podem produzir remissão de certas neoplasias, aliviando as sindromes paraneoplásicas consequentes a elas.
Esteroidais, incluindo os glicocorticóides são os mais utilizados, mostrando bons resultados no tratamento de neoplasia
hematopoiéticas, linfóides e mastocitomas.

Prednisona

Ligam-se a receptores citoplasmáticos e inibem a síntese de DNA.

Biotransformada no fígado, gerando seu metabólito ativo, a prednisolona.
Não devem ser associados com antiinflamatórios não-esteroidais.

USO DE IMUNOMODULADORES COMO AGENTE ANTINEOPLÁSICO

Consiste no uso de agentes que modificam a relação entre o hospedeiro e a neoplasia, com os resultantes efeitos terapêuticos.
Células NK, células T citotóxicas e macrófagos.
Imunonoestimuladores e Imunossupressores (podem existir normalmente no organismo animal).

Imunoestimulante

Substâncias capazes de aumentar a resposta imune tanto no homem quanto nos animais.
Ativos específicos, ativos inespecíficos e passivos
Interferons e indutores de interferon, interleucinas, bacilo de Calmet-Guérin (BCG) e seus derivados, Propionibacterium acnes (ou
Corynebacterium parvum) e o levamisol.
Vacinas constituídas de antígenos tumorais.

Imunossupressores

Interesse também em tratar doenças não-neoplásica, como doenças auto-imunes e reações de hipersensibilidade.
Glicocorticóides (naturais ou sintéticos): efeito antiinflamatório como imunomodulador, atuando sobre as funções de linfócitos,
monócitos, macrófagos e neutrófilos.