Apostila de Química Farmacêutica

UNIDADE 3 - PLANEJAMENTO E DESENVOLVIMENTO DE DROGAS

Estratégias para o desenvolvimento de fármacos

As técnicas tradicionais de modificação molecular e REA são, ainda, importantes na descoberta

de novos fármacos, no entanto, são dispendiosas e requerem extenso período de investigação,
eventualmente bem sucedido. A disponibilidade de programas computacionais de química e os bancos de
dados em rede são, atualmente, ferramentas fundamentais para a descoberta e planejamento de fármacos
(CARVALHO et al., 2003).
Segundo Carvalho e colaboradores (2003) o planejamento de fármacos auxiliado por computador
(CADD “Computer-Assisted Drug Design”) possibilita explorar as bases químicas e moleculares
envolvidas na interação fármaco-receptor mais especificamente:
 proporcionar a visualização tridimensional e realizar a análise conformacional de
fármacos;
 analisar o tamanho e formato do grupo farmacofórico;
 verificar a importância da natureza e grau de substituição de grupos funcionais;
 observar os aspectos estereoquímicos dos fármacos e sua relação com a atividade
biológica;
 relacionar a estrutura e as propriedades físicas de uma mesma série de fármacos;
 predizer os mecanismos moleculares envolvidos na ação dos fármacos.

Para desenho e visualização tridimensional pode-se utilizar os programas Chemdraw e Chem3D

e a utilização da barra de ferramentas e “templates” para desenhar estruturas químicas. Há ainda um
manual prático do Chemsketch qualquer duvida (SANTOS; REGIANI, 2016).
Os aspectos estereoquímicos são particularmente explorados e, com exercícios, os alunos são
capazes de representar a estereoquímica correta dos carbonos assimétricos dos fármacos, como
benzilpenicilina e estramustina (Figura 43).

Figura 43. Desenho de fármacos com aspectos estereoquímicos relevantes (ChemDraw).

Questão 1) Desenhe os fármacos benzilpenicilina e estramustina (Figura 43). A partir do menu principal
do programa ChemDraw, usando o comando “Edit” e “Insert Name as Structure”,observe a nomenclatura
IUPAC. Identifique a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da
química orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis.

Questão 2) Estudar isomeria espacial a partir da visualização tridimensional de estruturas montadas no

ChemSketch. Monta a estrutura da figura 3 estereoquímica da Talidomida.
Identifique a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da química
orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis.
Obs.: (Tools > Generate > Stereo Descriptons Options...) ou (Tools > Generate > Stereo Descriptons).
ChemSketch, ao gerar os nomes para as estruturas, identifica se os isômeros são E ou Z (em caso de
isomeria geométrica) ou, R ou S (em caso de isomeria óptica). A presença de carbonos quirais serão
indicadas com um asterisco em azul (*).

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Questão 3)
Para a visualização tridimensional dos fármacos é feita primeiramente com o uso de ferramentas
de desenho, no ChemDraw a estrutura do sulfametoxazol (Figura 44) utilizando a ferramenta “Clean
Structure” seguido da “3D Optimization”. Em seguida converter para o modelo tridimensional em
Chem3D no item “3D Viewer”.
Identifique a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da
química orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis.

Figura 44. Conversão da estrutura de sulfametoxazol em 3D, na forma de ligações cilíndricas

(Chemdraw – Chem3D)

Questão 4) Desenha a estrutura partindo do SMILES (do inglês Simplified Molecular Input Line Entry
Specification)ou do Identificador Químico Internacional da IUPAC (InChI)Por exemplo: pesquise no
Google os termos “acetilcolina pubchem", encontra-se:
 InChI - “InChI=1S/C7H16NO2/c1-7(9)10-6-5-8(2,3)4/h5-6H2,1-4H3/q+1”
 SMILES - “CC(=O)OCC[N+](C)(C)C”
Identifique a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da
química orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis.

Questão 5) Artigo TAVARES, M. T. et al., 2015

O Protein Data Bank (PDB) consiste em um repositorio mundial de livre acesso para arquivos
sobre a disposicao tridimensional (3D) de macromoleculas, como proteinas, enzimas e cadeias de acidos
nucleicos. Estas macromoleculas podem estar isoladas ou complexadas a micromoleculas, como
substratos, cofatores enzimaticos e/ou farmacos.
A partir do PDB (http://www.rcsb.org), é possível pesquisas de estruturas proteicas, observando
o modo de registro de cada estrutura depositada no banco de dados, denominado código PDB, geralmente
composto por quatro algarismos alfanumericos.
No caso, tomando como exemplo os inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA),
uma classe terapêutica para o tratamento da hipertensão arterial sistemica (HAS). Amplamente estudada e
com Relação estrutura-atividade (REA) estabelecida, a classe dos iECA envolve serie de farmacos
utilizados na terapeutica, a exemplo tem-se o captopril (1), o enalapril (2) e o ramipril (3) (Figura 45).

Figura 45. Captopril, enalapril e ramipril, iECAs utilizados na terapêutica com seus respectivos
valores de concentração efetiva 50% (EC50). Fonte: (TAVARES et al., 2015)
a) Identifique da figura 45 (captopril, enalapril e ramipril) a formula molecular, massa molecular,
numero de carbonos quirais, grupos da química orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis.

O mecanismo de ação associado a esta classe de fármacos reside na habilidade destas moléculas
em se ligar ao sitio catalítico da enzima, impedindo, assim, a conversão de angiotensina I em angiotensina
II. A enzima conversora de angiotensina (ECA) e uma metaloproteinase responsável por hidrolisar a

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angiotensina I (um decapeptídeo inativo), convertendo-a em angiotensina II (um octopeptídeo ativo),
gerando como principais respostas fisiológicas o aumento da resistência vascular periférica, a secreção
renal de aldosterona e a redução dos níveis séricos de bradicinina, que culminam no aumento da pressão
arterial do individuo. A atividade catalítica da ECA e dependente de zinco II (Zn2+) e as bases químicas
necessárias ao reconhecimento molecular de seu substrato estão associadas a uma sequencia tripeptidica
especifica presente na angiotensina I. Esta sequencia tripeptidica e capaz de realizar coordenacao com o
ion Zn2+ e sofrer um ataque nucleofilico, que resulta na clivagem do substrato decapeptidico (Figura
46A).
O desenvolvimento dos iECAs, como enalapril (2) e ramipril (3), cada um a sua epoca, ilustra a
otimizacao estrutural efetuada na estrutura do captopril (1) e a capacidade de exploracao dos bolsoes
acessorios de interacao, o que se reflete nas EC50 reduzidas de ambos, bem como na reducao dos efeitos
adversos associados ao captopril (1).10,11,15 A Figura 2B apresenta a evolucao estrutural obtida no
planejamento destes farmacos, do ponto de vista molecular.

Figura 46. (A) Reconhecimento molecular da tríade peptídica Phe-His-Leu pela ECA. As linhas
tracejadas indicam regiões onde há interação entre o substrato e a enzima. (B) Interação dos fármacos
captopril, enalaprilato (forma ativa do enalapril) e ramiprilato (forma ativa do ramipril), respectivamente,
com o sítio ativo da ECA. Observa-se o aumento do número de interações em um dos bolsões da enzima,
exploradas em cada um dos fármacos.
Fonte: (TAVARES et al., 2015).

b) Desenhe com base na figura 46 os peptídeos da angionstensina I e angiostensina II. Identifique

ainda a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da química
orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis.

Utilizando os seguintes código no PDB: 1UZF (ECA complexada com o captopril, Figura 3);
1UZE (ECA complexada com o enalaprilato); e 2X92 (ECA complexada com o ramiprilato). Clique no
icone “Download Files” e, em seguida, sobre “PDB File (Text)”. Geralmente o arquivo e salvo com o
nome CODIGO.pdb, no caso dos arquivos utilizados neste estudo: 1UZF.pdb, 1UZE.pdb e 2X92.pdb.
A analise dos complexos inicia-se na propria pagina principal dos co-cristais no PDB. No campo
“Ligand Chemical Component”, em que identificam o subcodigo atribuido a cada micromolecula presente
no co-cristal, momento em que devem anotar a identificacao referente ao farmaco presente no complexo.
Os farmacos de cada complexo utilizado nesta metodologia sao identificados pelos subcodigos: MCO
(captopril), EAL (enalaprilato) e X92 (ramiprilato). Esta identificacao e importante para a analise do
bolsao de interacao do farmaco no PDBsum.

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 O PDBsum (http://www.ebi.ac.uk/pdbsum/) e um banco de dados ilustrado, que compila
informações de estruturas 3D depositadas no PDB, tornando mais intuitiva a visualização e a
interpretação das mesmas.
Neste e possível visualize de forma bidimensional (2D) quais aminoacidos da macromolécula
compõem o bolsão de ligação do fármaco (ou macromolécula), bem como os aminoácidos deste bolsão,
que efetivamente estabelecem as interações F-R com o ligante. Por meio do PDBsum pode-se observar a
natureza dos aminoacidos existentes, por exemplo, no bolsao catalitico da ECA e avaliar a
complementariedade existente entre macro e micromolecula.
Na pagina inicial do PDBsum, os estudantes sao orientados a inserir o codigo PDB do co-cristal
que desejam analisar, neste caso os códigos:
1UZF (Figura 4A), 1UZE e 2X92, e entao clicar em “Find”.
Com a abertura da nova pagina, contendo as informacoes graficas do complexo, clicar sobre o
subcodigo referente ao farmaco em questao, neste caso, MCO (captopril), EAL (enalaprilato) e X92
(ramiprilato). A proxima janela apresenta um diagrama 2D LIGPLOT,21 gerado automaticamente a partir
das informacoes coletadas do complexo proteina-ligante. No diagrama LIGPLOT sao indicados os pontos
de interacao entre a micromolecula e todos os aminoacidos do seu sitio de ligacao, a distancia
interatomica de cada interacao (apenas para ligacoes de hidrogenio) e o tipo de interacao realizada, sendo
representadas principalmente por:
 Ligacoes de hidrogenio: representadas por uma linha verde tracejada entre os atomos envolvidos
na interacao;
 Ligacoes covalentes, interacoes ionicas, interacoes ion-dipolo e coordenacao com ions
metalicos: todas representadas por uma linha lilas continua entre os atomos envolvidos na
interacao;
 Interacoes hidrofobicas: representadas por arcos com raios de coloracao vermelha, voltados para
o grupo que participa da interacao.
Com a visualização dos diagramas LIGPLOT de cada fármaco complexado a ECA, observar e
anotar o numero de cada aminoácido presente no diagrama, que juntos constituem o bolsão de interação.

Questão 6)
Agora utilizando os seguintes código no PDB:
2HA4 (acetilcolinesterase complexada com acetilcolina);
2HA6 (acetilcolinesterase complexada com succinilcolina);
Sendo os subcodigos: ACH (acetilcolina) e SCK (succinilcolina). Esta identificacao e importante
para a analise do bolsao de interacao do farmaco no PDBsum. Com a visualização dos diagramas
LIGPLOT de cada fármaco complexado a ECA, observar e anotar o numero de cada aminoácido presente
no diagrama, que juntos constituem o bolsão de interação.

REFERÊNCIAS
CARVALHO, Ivone; et al. Introdução a modelagem molecular de fármacos no curso
experimental de química farmacêutica. Quim. Nova, v. 26, n. 3, p. 428-438, 2003.

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 SANTOS, Alcides L.; REGIANI, Anelise.Guia prático de utilização do chemsketch. Produto
educacional do mestrado profissional, 2016. 93 f
TAVARES, M. T. et al. Interações fármaco-receptor: aplicações de técnicas computacionais em
aula prática sobre a evolução dos inibidores da enzima conversora de angiotensina. Quim. Nova, Vol. 38,
No. 8, 1117-1124, 2015.

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