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UNIVERSIDADE DO CONTESTADO - UnC

AMANDA DO VALE BELLI, ANA FLÁVIA VIEIRA DO ESPÍRITO SANTO, LARISSA


GRANDO GIACOMIN, LETICIA FERNANDA GONTARZ, LUCAS PILATTI
KOLOSSOVSKI

CERIVASTATINA - FÁRMACO PROIBÍDO

MAFRA
2019
AMANDA DO VALE BELLI, ANA FLÁVIA VIEIRA DO ESPÍRITO SANTO, LARISSA
GRANDO GIACOMIN, LETICIA FERNANDA GONTARZ, LUCAS PILATTI
KOLOSSOVSKI

CERIVASTATINA - FÁRMACO PROIBÍDO

Trabalho Acadêmico apresentado como exigência para


obtenção de nota na disciplina de Farmacologia I, do
curso de Medicina, ministrado pela Universidade do
Contestado – UnC, Campus Mafra, sob Orientação do
Professor Antonio Munhoz.

MAFRA
2019
RESUMO

Uma das principais causas de morte no Brasil e no mundo são as doenças


cardiovasculares, assim, para controlar essas enfermidades são criados farmácos que
ajudam a reduzir o colesterol do corpo humano. A Cerivastatina foi um farmáco
comercializado nos anos 90 pela empresa farmacêutica BAYER, o qual possuia a
finalidade de reduzir os níveis de LDL, triglicerídeos e lipoproteína total, aumentando a
produção de HDL no ser humano. Todavia, foi retirada do mercado mundial, em 2001,
devido aos seus efeitos adversos relatados, como os casos de rabdomiólise (necrose
muscular).

Palavras-Chave: Farmacologia, Estatinas, Cerivastatina, Lipobay, Colesterol, LDL.

ABSTRACT

One of the main causes of death in Brazil and in the world are cardiovascular
diseases, so to control these diseases are created pharmacists that help reduce
cholesterol in the human body. Cerivastatin is a pharmacokinetic marketed in the 1990s by
the pharmaceutical company BAYER, in which it aims to reduce the reduction of LDL,
triglycerides and total lipoprotein, increasing the production of HDL in humans. However it
was withdrawn from the world market in 2001 due to its adverse effects, the most frequent
reports were cases of rhabdomyolysis (muscular necrosis).

Keywords: Pharmacology, Statins, Cerivastatin, Lipobay, Cholesterol, LDL.


SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 5
1.1 OBJETIVOS .......................................................................................................... 6
1.1.1Objetivo Geral ..................................................................................................... 6
1.1.2 Objetivos Específicos......................................................................................... 6
2 MATERIAL E MÉTODOS ........................................................................................ 7
3 DESENVOLVIMENTO ............................................................................................. 8
4 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 13
REFERÊNCIAS ........................................................................................................ 14
1 INTRODUÇÃO

No Brasil, de acordo com dados de uma pesquisa realizada pela Sociedade Brasileira
de Cardiologia (SBC) – 2018, as alterações dislipedêmicas atigem cerca de 4 em 10
brasileiros adultos, isso significa 60 milhões de pessoas ou 40% da população.

As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo, a dislipidemia


é um dos principais fatores de risco relacionado as doenças cardiovasculares; e nada
mais é do que um descontrole do perfil lipídico, que leva ao desenvolvimento da
aterosclerose. O tratamento da dislipidemia é realizado principalmente com mudanças no
estilo de vida associado ou não com fármacos hipolipemiantes - estatinas.

.
1.1 OBJETIVOS

1.1.1Objetivo Geral

Este trabalho tem como objetivo analisar desde a criação, o desenvolvimento à


retirado do mercado do farmáco conhecido como Cerivastatina, inglobando a história, o
efeito terapêutico esperado, posolagia, indicações, contraindicações, precauções, efeitos
colaterais e interações medicamentosas.

1.1.2 Objetivos Específicos

O objetivo específico do trabalho é relatar a história do desenvolvimento do


farmáco, o efeito terapêutico esperado e sua retirada do mercado.
2 MATERIAL E MÉTODOS

Para o desenvolvimento desta pesquisa foram utilizados as seguintes platarformas


de busca acadêmica: Pubmed, Scielo e BVS.
3 DESENVOLVIMENTO

3.1 HISTÓRIA DO DESENVOLVIMENTO DO FÁRMACO

A Cerivastatina é um fármaco da classe das estatinas, que compõe um grupo de


fármacos potentes e eficazes para reduzir o LDL colesterol. As estatinas impedem a
conversão da HMG-CoA para mevalonato e como consequência, a síntese celular do
colesterol. As primeiras estatinas criadas lovastatina, sinvastatina e a pravastatina são
compostas por metabólitos fúngicos com estrutura química semelhante. Já em uma
atualização ou segunda geração foram incluídos a atorvastatina, a cerivastatina e a
fluvastatina que são compostos sintéticos e possuem estrutura diferenciada. O intuito
principal do desenvolvimento da cerivastatina era a redução do colesterol LDL que como
objetivo de tratamento era reduzir os riscos cardiovasculares. O medicamento foi
comercializado pela empresa farmacêutica BAYER no final dos anos 1990 competindo
com a altamente bem sucedida atorvastatina (Lipitor) da Pfizer, no Brasil teve sua
aprovação para comercialização em 1998 com o nome comercial Lipobay e após relatos
de casos fatais de rabdomiolise foi retirado voluntariamente do mercado em 2001. Em
outros países foi comercializado com o nome Baycol. O motivo principal da retirada do
Lipobay do mercado foi sua associação com outros fármacos contendo gemfibrozila. A
contra-indição da associação entre as duas drogas constava na bula do Lipobay, que não
foi retirado do mercado Japonês pois a gemfibrozila não é comercializada lá. Os relatos
de efeito colateral da droga foram registrados pelos órgãos de saúde dos Estados Unidos,
Europa e America Latina.

3.2 CARACTERÍSTICAS

É uma estatina que atua como inibidor competitivo da enzima HMG-CoA


(hidroximetilglutaril-coenzima A) redutase. Esta enzima catalisa a reação determinante da
velocidade da síntese de colesterol, já que intervém na conversão de HGM-CoA a ácido
mevalônico. O sítio de ação principal da cerivastatina é o fígado, sendo que este
medicamento é absorvido de maneira rápida e completa no trato gastrointestinal.
3.3 POSOLOGIA

De acordo com as propriedades farmacológicas, a dose inicial de cerivastatina,


recomendada, fazia-se em torno de 0,4 mg, via oral, uma vez ao dia, durante a noite.
Caso a resposta terapêutica fosse inadequada (baseada em uma dieta hipogordurosa) a
dose poderia ser aumentada para 0,8 mg/dia em pacientes com ausência de
comprometimento renal.

3.4 EFEITO TERAPÊUTICO ESPERADO

A cerivastatina sódica pertence à classe das estatinas, as quais possuem como


objetivo inibir a formação da HMG-CoA redutase (ou 3-hidroxi-3-methyl-glutaril-CoA
redutase ou HMGR), enzima da via do mevalonato, relacionada à biossíntese do
colesterol, evitando a propagação de novas fontes hipercolesterolêmicas. Desse modo, foi
observado o grande potencial da cerivastatina para reduzir a produção de lipoproteína
total, LDL e triglicerídeos, aumentando a produção de HDL.
Em estudo publicado na revista Drugs, a cerivastatina foi capaz de reduzir, em
relação aos níveis basais, 26,3 % de lipoproteína e 36,6% de LDL, em torno de sete dias
de tratamento, em pacientes saudáveis, com administração de 0,1 a 0,4 mg/ dia do
medicamento (PLOSKER, G.L; et al; 2000). Além disso, foram constatados, também,
efeitos anti-aterogênicos, exemplificados pela inibição da adesão de monócitos ao
endotélio vascular, somado à estabilização de placas estenóticas (material fibroso) e
melhora da função endotelial.
Em relação as suas propriedades, a cerivastatina é rapidamente absorvida pelo
trato gastrointestinal (98%), tendo concentrações plasmáticas atingindo um pico de duas
a três horas, após a administração, com o decaimento de meia vida de duas a três horas.
Sua farmacocinética é linear, ou seja, a concentração plasmática (C. máx) e a área sob a
curva (AUC) aumentam proporcionalmente à dose nos limites posológicos de 0,05 a 0,8
mg. A depuração ocorre exclusivamente no sistema hepático, sendo essa cerca de 70%
excretada pelas fezes e 30% pela urina.

3.5 INDICAÇÕES

As indicações para o uso de Cerivastatinas incluem:


 Dislipedemias.
 Hipercolesterolemias.
 Hipercolesterolemia primária (tipos llb e llb).
 Hipercolesterolemia em pacientes que não respondem adequadamente a
uma dieta apropriada.

3.6 POR QUE FOI RETIRADO DO MERCADO


Cerivastatina é um fármaco usado para tratar a hipercolesterolemia e prevenir
doenças cardiovasculares mas foi voluntariamente retirada do mercado mundial devido a
relatos de casos fatais de rabdomiólise.
O Food and Drug Administration (FDA) avaliou mais de 3000 casos de
rabdomiólise relacionada ao uso de estatina entre a década de 90 e 2000. A cerivastatina
foi a estatina mais implicada com esta situação, porém, só com mais estudos e com a
morte de mais de 50 pessoas é que a Bayer se pronunciou: Temos conhecimento de uma
centena de mortes, causadas por graves lesões musculares em pacientes tratados com
cerivastatina, o princípio ativo do Lipobay/Baycol (BAYER,2001). Essa foi a fala da
empresa ao anunciar a retirada de venda do fármaco no ano de 2001, inclusive no Brasil.
A rabdomiólise se caracteriza por necrose muscular, que resulta na liberação para
a circulação de constituintes do músculo, entre eles a mioglobina. Tipicamente, a
rabdomiólise se apresenta com mialgia, fraqueza muscular e urina escura. Entretanto, as
manifestações clínicas podem variar desde uma doença assintomática até uma condição
de risco à vida com enzimas muito elevadas, insuficiência renal aguda (IRA) e distúrbios
eletrolíticos. A rabdomiólise pode ser confirmada através de biópsia muscular, onde será
encontrado o aspecto histopatológico com perda de núcleos e das estrias musculares do
miócito sem a presença de infiltração de células inflamatórias.
O mecanismo exato pelo qual as estatinas podem causar a rabdomiólise não se
encontra ainda completamente esclarecido. Diversas hipóteses são possíveis: as
estatinas causam depleção de metabólitos intermediários da síntese do colesterol;
induzem a apoptose celular e podem causar alterações nos canais de condutância ao
cloro dentro dos miócitos.

3.7 CONTRAINDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

Contraindicações
As contraindicações da cerivastatina são em casos de insuficiência hepática ou
elevações persistentes não explicáveis das transaminases séricas. O uso em crianças
não é recomendado devido à ausência de experiências clínicas comprovadas. Não há
dados disponíveis sobre o uso da cerivastatina em mulheres grávidas. Os inibidores da
HMG-CoA-redutase são contraindicados durante a gestação e em mulheres em idade
fértil, que não estejam adotando precauções contraceptivas adequadas não hormonais. A
cerivastatina não deve ser prescrita para mulheres durante a amamentação.

Precauções

Os agentes hipolipemiantes podem levar a elevação nas enzimas hepáticas,


causando alterações da função hepática, que na maioria dos casos são assintomáticas.
Recomenda-se que sejam realizadas provas de função hepática antes de iniciar o
tratamento e, periodicamente, após seu início. Devem ser observados os pacientes que
desenvolvem níveis elevados de transaminases e o tratamento deve ser interrompido se a
elevação de ALT e AST exceder em 3 vezes o limite normal máximo. A Cerivastatina
deve ser administrado com cuidado a pacientes com história de ingestão elevada de
álcool ou de doença hepática pregressa.

3.8 REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS

As reações adversas, clínica ou laboratorial são leves e transitórias.


Elas podem ser:
 Gerais, como astenia, cefaleia, dor abdominal, dor lombar.
 Digestivas: flatulência, constipação e náusea, dispepsia, dor gastrintestinal,
hemorragia gengival, testes anormais da função hepática, descoloração das
fezes.
 Alterações nutricionais e metabólicas: aumento da creatina fosfoquinase.
 Sistema musculoesquelético: artralgia.
 Sistema nervoso: pesadelo, insônia, sudorese aumentada.
 Pele e anexos: erupção da pele.
 Sentidos: alteração ocular.

3.9 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS SUBSTÂNCIAS


Estudos sobre a interação dos inibidores da HMG-CoA redutase com a ciclosporina
A (droga imunossupressora) em ratos, apresentaram dados sugestivos de que a
toxicidade para o músculo esquelético é um efeito de classe dos inibidores da HMG-CoA
redutase e que a ciclosporina A e algumas outras drogas hipocolesterolêmicas como
varfarina, digoxina, antiácidos, cimetidina, podem alterar a depuração dos inibidores da
HMG-CoA redutase, aumentando a exposição tecidual a esses compostos e desse modo,
potencializando sua toxicidade.
A miopatia ocorre mais frequentemente quando as estatinas são administradas
junto com outros fármacos, também potencialmente miotóxicos ou que permitam a
elevação da concentração sérica das estatinas. Assim, pelas razões apontadas, deve-se
ter cuidado com a utilização das estatinas em indivíduos portadores de patologias que
comprometam a função hepática ou quando houver utilização simultânea das estatinas
com outros fármacos que competem com a mesma via metabólica, particularmente com
os fibratos, usados na prevenção da aterosclerose.

3.10 OBSERVAÇÕES

Notificações

Até 8 de agosto de 2001, o Departamento Global Drug Safety da Bayer recebeu um


total de 5667 notificações contendo 11637 reações adversas ao fármaco suspeitas de
estarem associadas ao uso de cerivastatina. A maioria das reações notificadas (78%) dos
pertencentes aos sistemas:
 Músculo esquelético – 3417 notificações (29%)
 Organismo como um todo – 1814 notificações (16%)
 Sistema Digestivo – 1663 notificações (14%)
 Metabólico e Nutricional – 1354 notificações (12%)
 Sistema Nervoso – 914 notificações (8%)
 Sistema Urogenital – 768 notificações (7%)
Os efeitos relacionados ao músculo esquelético, sistema urogenital e avaliações
metabólicas e nutricionais eram graves e refletiam as notificações de rabdomiólise.
4 CONCLUSÃO

Dado o exposto, na segunda geração das estatinas, a Cerivastatina, teria como efeito
terapêutico a diminuição do alto colesterol LDL e aumento do HDL, com a finalidade de
previnir doenças cardiovasculares. Entretanto, em decorrência do uso do Lipobay
associado a gemfibrozila, foram relatados casos graves de rabdomiólise, somado a
eventos fatais. Por deliberação voluntária da empresa Bayer o medicamento foi retirado
no ano de 2001, ficando no mercado brasileiro de 1998 a 2001. Deste modo, fica
evidente que a associação de fármacos tende a mostrar efeitos colaterais que não
tiveram abrangência durante sua fase de testes.
REFERÊNCIAS

PLOSKER. G. L; DUNN. C. J; FIGGITT. D. P. Cerivastatin: A Review of its


Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of
Hypercholesterolaemia. Drugs, v. 60, n.3, o. 1179-1206, nov. 2000.

- com as estatinas, Arquivos Brasileiros


de Cardiologia - Volume 85, Suplemento V, Outubro 2005

OLIVEIRA. F.L; Rabdomiólise: revisão bibliográfica com base num caso clínico de
etiologia rara. Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, 2016.

FERREIRA. F.G. et. al; Fármacos: do desenvolvimento à retirada do mercado. Revista


Eletrônica de Farmácia - Vol. VI (1), 14 - 24, 2009.

MONIZ. M. S. et. al; Rabdomiólise como manifestação de uma doença metabólica: relato
de caso. Revista Brasileira de Terapia Intensiva. Vol 29(1):111-114, 2017.