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aumentado.

La anemia es nor mocítica y relacionados en pacientes con enfermedades


normocrómica, sin embargo se ha observado crónicas se estableció que la vida media de sus
que un 30-50% de los pacientes presentan glóbulos rojos era de 80-90 días. Se cree que
hipocromía y microcitosis. este fenómeno está relacionado con factores
extracorpusculares, ya que al ser transfundidos
En la patogenia de la AEC participan algunas a un paciente normal, la sobrevida de los
citoquinas y la eritropoyetina. Las primeras glóbulos rojos es normal.
investigaciones de niveles de eritropoyetina en
AEC fueron efectuadas en pacientes con artritis Los pacientes con infecciones/inflamaciones
reumatoide. Aunque estos pacientes tienen un agudas, incluso leves, pueden presentar una
nivel de EPO aumentado como respuesta a su anemia transitoria con alteraciones de laboratorio
anemia, los niveles de EPO producidos son semejantes a las que se observan en la AEC.
menores que aquellos detectados en otros
pacientes con igual grado de anemia, pero no La clínica de la anemia secundaria a
relacionada con enfermedad crónica. Hallazgos enfermedades crónicas o enfermedades agudas
similares se han observado en pacientes con está comandada por el cuadro base. La anemia
cáncer y con SIDA. Si bien la menor producción es típicamente leve a moderada. Habitualmente
relativa de EPO pudiera contribuir a la reducción es asintomática y de evolución estable en el
de la eritropoyesis en la AEC, ésta no debe ser tiempo en el caso de la AEC. En las infecciones/
considerada como la causa principal, ya que los inflamaciones agudas es de curso autolimitado.
niveles de EPO se encuentran aumentados Los exámenes de laboratorio, además de la
comparados con individuos normales sin anemia muestran un VCM normal o disminuido,
anemia. hipoferremia, transferrina disminuida, saturación
de la transferrina disminuida o nor mal,
Por lo anterior una falla de la médula ósea para protoporfirina libre eritrocitaria aumentada y
responder al aumento de la EPO tiene un rol receptor de transferrina sérico normal y ferritina
fundamental en la génesis de la AEC. En esta sérica aumentada. Este cuadro de laboratorio
falla medular tienen una participación crucial es muy parecido a la anemia ferropriva con la
diversas citoquinas que van a inhibir la diferencia de que en la anemia ferropriva los
proliferación de las células progenitoras niveles séricos de receptor de transferrina están
eritroides y alterar el metabolismo del hierro. aumentados y la ferritina sérica está disminuida.
La interleuquina-1 (IL-1) es capaz de inhibir la Por otra parte, en la EAC o infección aguda existe
formación de unidades formadoras de colonias un aumento de la proteína de fase aguda y VHS
BFU-E y CFU-E (progenitores eritr oides lo que no ocurre en la anemia ferropriva.
tempranos). Se ha visto que el efecto sobre
CFU-E es indirecto estando mediado por el 6. ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS
interferón-a (IFN-a producido por linfocitos T
como consecuencia de la acción de IL-1. El Las anemias sideroblásticas son un grupo
factor de necrosis tumoral-_ (TNF-_) también heterogéneo de desórdenes que se caracterizan
es capaz de inhibir a las BFU-E y en forma por presentar una alteración en la síntesis del
indirecta a las CFU-E. En este último caso el grupo Hem y sideroblastos en anillo en la
efecto está mediado por el IFN-`, producido por medula ósea. El grupo Hem es importante para
las células del estroma medular bajo estímulo muchas enzimas mitocondriales, y también es
del TNF. un componente integral de la hemoglobina,
donde cumple funciones tanto estructurales
En la AEC existen profundas alteraciones del como funcionales. También modula la
metabolismo del hierro. Existe un bloqueo en transcripción de mRNA de la globina.
la entr ega de hierro por el sistema
retículoendotelial y una menor absorción El hierro es un importante elemento que integra
intestinal de este mineral lo que produciría una al grupo Hem tanto estructuralmente como
deficiencia de hierro funcional que limita la funcional (ver punto 2.5) y además participa
eritropoyesis. Estas alteraciones están mediadas como cofactor de diversas enzimas.
por algunas citoquinas Las citoquinas y
proteínas relacionadas con el metabolismo del En las anemias sideroblásticas se produce una
hierro como HFE, hepcidina, etc. acumulación de hierro amorfo en las mitocondrias
de los eritroblastos de la médula ósea, en forma
La vida media del glóbulo rojo en la AEC está de fosfato férrico e hidróxido de hierro, llamándose
leve a moderadamente disminuida. En estudios a estas células sideroblastos en anillo.

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Las anemias sideroblásticas se caracterizan por de hierro; sin embargo la causa de ésta es
presentar en la médula ósea, una eritropoyesis todavía confusa. Se ha establecido que la
inefectiva y una hiperplasia eritroide eritropoyesis inefectiva está asociada con un
acompañada con un recuento nor mal o aumento de la absorción intestinal de hierro, y
levemente aumentado de reticulocitos. En así contribuye a la sobrecarga.
sangre periférica, los glóbulos rojos son
mayoritariamente microcíticos hipocromos, Hay varios mecanismos que producen una
pero pueden presentarse como normocíticos síntesis defectuosa del Hem y se reflejan en
normocromos; el hecho de que puedan tener diversas formas de anemias sideroblásticas
un grado de hipocromia proporciona una (tabla 6-3). Estas se clasifican en dos grupos:
evidencia de una síntesis alterada de Anemias sideroblásticas hereditarias y anemias
hemoglobina. sideroblásticas adquiridas, siendo estas últimas
más comunes.
Otra característica importante es la sobrecarga

Tabla 6-3. Clasificación de Anemias Sideroblásticas

Anemia sideroblástica hereditaria


Ligada al cromosoma X
Forma autosómica dominante
Forma autosómica recesiva
Forma congénita
Aislada, herencia indeterminada
Asociada a citopatías mitocondriales (síndrome de Pearson)

Anemia sideroblástica adquirida


Idiopática
Asociada con mielodisplasia, desórdenes mieloproliferativos
Reversible, asociada con:
Alcoholismo
Ciertas drogas ( isoniazida, cloramfenicol)
Deficiencia de cobre (nutricional, toxicidad por Zinc)
Hipotermia

Desde el punto de vista clínico los pacientes se ubicado en el cromosoma X (región Xp11.21).
caracterizan por presentar síndrome anémico Por lo tanto, hay cuatro tipos de Anemia
y además visceromegalia y arritmia cardiaca y sideroblástica hereditaria (ASH): las ligadas al
en cuanto a parámetros de laboratorio, cromosoma X, herencia autosómica, casos
generalmente presentan: Hemoglobina aislados congénitos y citopatías mitocondriales:
disminuida (menor a 10 g/dL), CHCM
disminuida (hipocr omia), Hierr o sérico ASH por herencia ligada al cromosoma X. Las
aumentado, TIBC nor mal o disminuida, ASH ligada al cr omosoma X ocurre
Saturación de transferrina aumentada, principalmente en hombres (XY). Básicamente
Hemosiderina medular aumentada y Presencia se produce una mutación de la isoenzima
de sideroblastos en anillo. ALAS2 que está íntimamente relacionada con
células eritroides inmaduras ya que su expresión
6.1. Anemia sideroblástica hereditaria está modulada por la eritropoyesis. A
consecuencia de esto, la enzima tiene baja
Este tipo de anemia es infrecuente. Se afinidad por el fosfato de piridoxal, hay una
caracteriza por un defecto en el gen de la enzima inestabilidad estructural, y el sitio catalítico es
ALAS. Hay dos genes que codifican a ALAS, anormal. Cualquiera de estas anormalidades
por lo tanto tiene dos isoenzimas. Un gen disminuye la actividad de ALAS y obviamente la
codifica para ALAS1 en el cromosoma 3 (forma producción de Hem. Como consecuencia de esto,
autosómica) y está ubicada principalmente en la síntesis de hemoglobina también está disminuida.
el hígado. El otro gen codifica para ALAS2

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ASH por herencia autosómica. Se refiere a la mutaciones cromosómicas pueden ser
transmisión de la ASH por formas autosómicas múltiples: deleciones, trisonomía o inversión.
recesivas o dominantes. - Mutaciones puntuales del DNA mitocondrial
de precursores eritr oides tempranos
ASH, forma congénita. Representan casos en (síndrome de Pearson).
que los padres aunque sean normales, sus
hijos nacen con ASH. Es una anemia crónica, estable, con una falla
medular progresiva o una evolución leucémica.
ASH por mutaciones mitocondriales. Son Esta falla medular se refleja en sangre periférica
desórdenes producidos por deleciones del con citopenias en las tres líneas celulares.
genoma mitocondrial.
Cuadro clínico. Esplenomegalia leve y
Cuadro clínico sobrecarga de hierro. En el hemograma se
Este tipo de anemia aparece generalmente en la aprecia una anemia normocítica (algunas veces
niñez. Puede cursar con visceromegalia, puede cursar con macrocitosis), con hipocromía
sobrecarga de hierro. Como consecuencia de esta leve, pr esencia de punteado basófilo,
sobrecarga se presenta diabetes y arritmias leucopenia y trombocitopenia moderada. En el
cardíacas. La anemia puede ser altamente mielograma se observa hiperplasia eritroide,
variable; casos graves pueden presentarse como aumento considerable de sideroblastos en
anemia microcítica- hipocroma, con siderocitos anillo. La saturación de transferrina y ferritina
en sangre periférica. En médula ósea hay sérica están aumentadas.
hiperplasia eritroide, acompañada de
eritropoyesis inefectiva, producto de un Tratamiento. La mayoría de los pacientes son
desequilibrio entre la síntesis de Hem y formación refractarios al tratamiento con piridoxina. En
de hemoglobina, y sideroblastos en anillo. reemplazo se utilizan transfusiones periódicas
y otros tratamientos de sostén.
Tratamiento de ASH
Casi la mayoría de los pacientes con ASH Anemia Sideroblástica Adquirida Reversible
responden a la administración de piridoxina, (ASAR)
expresándose en el aumento del recuento de Es una anemia inducida por drogas y toxinas.
reticulocitos, pero los signos de anemia no Estas sustancias inhiben algún paso de la
desaparecen. Los pacientes que no responden biosíntesis del Hem. Frecuentemente, la anemia
a la piridoxina son transfundidos periódicamente sideroblástica es corregida con la eliminación
con concentrado de glóbulos rojos. En pacientes del agente causal.
con anemia moderada, la sobrecarga de hierro
es tratada con flebotomías. Para pacientes con ASAR inducida por drogas
anemia severa se utiliza el quelante de hierro
desferroxamina. • ASAR inducida por etanol. El etanol es la
causa más común de ASAR inducida por
6.2. Anemia Sideroblástica Adquirida toxinas. Se produce por el abuso de alcohol.
El mecanismo que produce anemia es la
La anemia sideroblástica adquirida (ASA) es más inhibición de la síntesis del grupo Hem, en
común que la ASH. Se manifiesta en adultos. Este varios de los pasos.
tipo de anemia se refiere a un defecto de la
enzima ALAS, secundaria a cualquier daño. En sangre periférica, la hemoglobina es
Existen las ASA idiopáticas y las ASA reversibles. normal y el volumen corpuscular medio
(VCM) es normal o levemente aumentado,
Anemia Sideroblástica Adquirida Idiopática hay presencia de siderocitos. En médula
(ASAI) ósea, se presentan eritroblastos con vacuolas
Está relacionada con los síndr omes como resultado de una injuria o estrés de
mieloproliferativos (SMP) y mielodisplásticos las células y también sideroblastos en anillo.
(SMD). Ocurre en personas de mediana edad.
Hay tres formas de ASAI: Al dejar de consumir alcohol, desaparecen
los sideroblastos en anillo dentro de pocos
- Anomalía del cromosoma 5 q- confinada a días a dos semanas.
la serie eritr oide, llamada anemia
sideroblástica pura. • ASAR inducida por agentes
- Anormalidad de las tres líneas celulares. Las antituberculosos. Algunas drogas que se

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usan para el tratamiento de la Tuberculosis ocurre normalmente entre 3 a 5 día. En la
como isoniazida, pirazinamida y cicloserina deficiencia de cobre existen niveles
entre otras, son causales de anemia disminuidos de ceruloplasmina, enzima que
sideroblástica. por su actividad ferr oxidasa La
ceruloplasmina, enzima dependiente de
Estas drogas pueden inter ferir en el cobre, facilita la transformación del hierro
metabolismo de la vitamina B 6, ferroso a férrico hecho indispensable para
disminuyendo el piridoxal fosfato (PLP) por que el hierro se una a la transferrina y sea
lo que la actividad de ALAS estará entregado a los eritroblastos para la
disminuida así como también la producción producción de hem. Al no existir una
del hem. La isoniazida puede inhibir la cantidad suficiente de ceruloplasmina se
enzima piridoxal fosfoquinasa (formación de producirá una síntesis alterada de Hem.
PLP).
La deficiencia de cobre produce anemia,
La anemia se acompaña de niveles séricos granulocitopenia, sideroblastos en anillo y
disminuidos de PLP y actividad enzimática eritroblastos con vacuolas.
dependiente de PLP disminuida.
La administración de cobre (sulfato de cobre)
En sangre periférica la anemia es revierte completamente estas anomalías.
microcítica- hipocroma. Esta anemia puede
revertirse administrando grandes dosis de • ASAR inducida por deficiencia de
piridoxal durante el tratamiento de la vitamina B6. Es secundaria a mala nutrición,
tuberculosis. sólo ocasionalmente causa anemia
sideroblástica.
• ASAR inducida por cloramfenicol. Su
mecanismo de acción es inhibir la síntesis ASAR inducida por tóxicos
proteica bacteriana fijándose en la unidad
50 S del ribosoma procarionte y a su vez, La ASAR inducida por zinc cae dentro de esta
puede inhibir la síntesis proteica en las clasificación. El mecanismo de acción se explicó
mitocondrias de los humanos. Es por esta en el punto 2.2.2.
inhibición que el cloramfenicol induce
anemia sideroblástica. La síntesis alterada ASAR inducida por intoxicación por plomo. Las
de hem es identificada por una disminución personas se pueden intoxicar con plomo por
de las actividades de ferroquelatasa y ALA aspiración de gasolina, inhalación de humos, o
sintetasa. absorción por la piel.

Se ha verificado que esta droga también Los heterocigotos de deficiencia hereditaria de


reduce la expresión del receptor de ALA deshidratasa son más susceptibles a la
transferrina y ferritina. En sangre periférica, exposición con plomo. En la intoxicación
se observa reticulocitopenia, anemia plúmbica se produce una anemia ya que el
microcítica – hipocroma. El hierro sérico plomo tiene efectos inhibitorios sobre la síntesis
está aumentado. Con la descontinuación del del hem. Todos los pasos de la síntesis del hem
uso del cloramfenicol desaparecen los son afectados, pero especialmente ALA
sideroblastos en anillos. deshidratasa y ferroquelatasa, entre otras. El
plomo también limita la entrega intracelular de
ASAR inducida por factores nutricionales hierro al sitio de acción de la ferroquelatasa y
sustituye el metal hierro por zinc en el sitio de
• ASAR por deficiencia de cobre. La la protoporfirina. El plomo también incrementa
deficiencia de cobre es consecuencia de una la destrucción de los glóbulos rojos, y disminuye
ingesta inadecuada en sujetos con la síntesis de hemoglobina. Cuando la
requerimientos aumentados. También exposición es muy prolongada puede causar
puede ser la consecuencia de una hipoplasia eritroide.
disminución de la absorción por patologías
digestivas o por la acción de una ingesta Las manifestaciones clínicas típicas de una
excesiva de zinc. El zinc induce la expresión toxicidad avanzada son: neuropatía autonómica,
de metalotioneína en el intestino la que disfunción renal. Los cambios hematológicos
atrapa al cobre perdiéndose este mineral al son más bien variables: la anemia tiende a ser
descamarse el enterocito, proceso que levemente microcítica hipocroma, la resistencia

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osmótica está disminuida por la injuria a la biosíntesis del hem.
membrana. El tratamiento consiste en remover
las concentraciones de plomo mediante la Las porfirias se pueden clasificar de acuerdo a
administración de un quelante (EDTA) por tres características: a) el sitio principal de
infusión intravenosa. Un nuevo agente quelante producción anormal de porfirinas, en hepáticas
más efectivo es el ácido 2,3 o eritropoyéticas (eritropoyesis es el mecanismo
dimercaptosuccinico (DMSA). por el que se for ma la sangr e), b) la
presentación: aguda (que tiene un curso breve
7. PORFIRIAS y relativamente grave) o crónica (que tiene un
curso prolongado por mucho tiempo) y c) el
La palabra por firia pr oviene del griego patrón de déficit enzimático en la producción
“porphyra”, que significa morado o púrpura. Las del hem.
por firias se consideran como un grupo
heterogéneo de enfermedades adquiridas o El grupo hem es sintetizado en grandes
hereditarias con carácter autosómico dominante cantidades en la médula ósea e hígado. El grupo
o recesivo, caracterizadas todas ellas por una hem libre es el que se incorpora a la
anomalía en la biosíntesis del hem. Cada tipo hemoglobina y a los citocromos, especialmente
de porfiria tiene un patrón característico de el p450.
sobreproducción y acumulación de precursores
hem, dependiendo de la disfunción enzimática El nivel en donde se encuentre la deficiencia
(enzima es una sustancia proteica capaz de enzimática determinará el tipo de porfiria que
activar una reacción química del organismo). El se produzca. Se han descrito alrededor de 7
déficit específico de una enzima en cada tipo tipos distintos de porfirias (tabla 6-4).
de porfiria resulta de un bloqueo parcial en la

Tabla 6-4. Anormalidades genéticas y metabólicas de las Porfirias

Tipo de Herencia Enzima Porfirina/ Ruta de Principal


Porfiria autosómica defectuosa precursor excreción tejido de
excretado origen

ALA Recesiva ALA ALA, Orina Hígado


deshidratasa deshidratasa coproporfirina

Intermitente Dominante PBG PBG,ALA Orina Hígado


aguda deaminasa

Eritropoyética Recesiva UFG III Uroporfirina I Orina Médula ósea


congénita sintetasa

Cutánea tarda Dominante UFG Uroporfirina I+III Orina Hígado


descarboxilasa

Coproporfiria Dominante CFG oxidasa Coproporfirina Heces Hígado


PBG, ALA Orina

Variegata Dominante PFG oxidasa Protoporfirina Heces Hígado


PBG,ALA Orina

Protoporfiria Indeterminada Ferroquelatasa Protoporfirina Heces Médula ósea

ALA Ácido aminolevulínico; PBG, porfobilinógeno; UFG, Uroporfirinógeno.; PFG, Protoporfirinógeno; CFG,
Coproporfirinógeno.

Las manifestaciones clínicas son producidas casi pueden clasificar en 2 grupos: (a) las que
en su totalidad por los efectos causados en la presentan fotosensibilidad cutánea, debido a la
piel y en el sistema nervioso, con lo cual se propiedad de fluorescencia de las porfirinas,

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