Metformina

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Metformina
Metformin.svg
Metformin3d.png
Nombre (IUPAC) sistem�tico
3-(diaminometiliden)-1,1-dimetilguanidina1?
Identificadores
N�mero CAS 657-24-9
C�digo ATC A10BA02
PubChem 4091
DrugBank DB00331
Datos qu�micos
F�rmula C4H11N5
Peso mol. 129,164 g/mol
165,63 g/mol (hidrocloruro)
Datos f�sicos
Densidad 1,41 g/cm�
P. de ebullici�n 97 �C (207 �F)
Solubilidad en agua 0,285 mg/mL (20 �C)
Farmacocin�tica
Biodisponibilidad 50 a 60% en ayunas
Uni�n proteica No
Metabolismo Ninguno
Vida media 6,2 horas
Excreci�n Excreci�n renal activa
Datos cl�nicos
Cat. embarazo C (AU) Los estudios en animales no han demostrado efectos
adversos sobre el feto, pero no hay estudios cl�nicos adecuados y bien controlados
hechos en embarazadas. Puede emplearse con vigilancia m�dica. (EUA)
Estado legal POM (UK) ?-only (EUA)
V�as de adm. Oral
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La metformina, o el preparado comercial clorhidrato de metformina, es un f�rmaco
antidiab�tico de aplicaci�n oral del tipo biguanida. Se utiliza com�nmente en el
tratamiento y la prevenci�n de la diabetes mellitus tipo 2, antes conocida como
diabetes no insulinodependiente, particularmente en pacientes con sobrepeso, as�
como en ni�os y personas que presentan una funci�n renal normal. Se indica por s�
sola como adyuvante del ejercicio f�sico y la dieta en pacientes cuya hiperglucemia
no puede ser controlada s�lo con modificaciones en la dieta.2?

La metformina es tan efectiva reduciendo los niveles elevados de glucosa en sangre

como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y la insulina. A diferencia de muchos
otros antidiab�ticos, por s� sola, la metformina no produce hipoglucemia. La
metformina tambi�n reduce los niveles de LDL y triglic�ridos circulantes en la
sangre y puede ayudar a perder peso. 3? Para el a�o 2009, la metformina era uno de
dos antiglicemiantes orales que pertenecen a la lista modelo de medicamentos
esenciales de la Organizaci�n Mundial de la Salud, junto con la glibenclamida,4? y
es el �nico medicamento conocido capaz de prevenir las enfermedades
cardiovasculares asociadas a la diabetes.5?

No se recomienda sobrepasar los 2 g de metformina al d�a. Para evitar al m�ximo las

reacciones adversas se indica la metformina a dosis bajas y consumirla durante las
comidas. Algunos preparados comerciales combinan la metformina con clorpropamida o
nateglinida.

�ndice
1 Historia
2 Descripci�n
3 Farmacocin�tica
4 Farmacodin�mica
4.1 Mecanismo de acci�n
4.1.1 En el tracto digestivo
4.1.2 En el torrente sangu�neo
4.2 Interacciones
5 Uso cl�nico
5.1 Terapia combinada
5.2 Efectos adversos
5.2.1 Gastrointestinales
5.2.2 Acidosis l�ctica
5.2.3 Sobredosis
5.3 Contraindicaciones
5.3.1 Efectividad y seguridad de la metformina en el embarazo
5.4 Presentaciones
6 V�ase tambi�n
7 Bibliograf�a
8 Referencias
9 Enlaces externos
Historia
Las biguanidas, como la metformina, la fenformina y la buformina, estas dos �ltimas
ya retiradas del mercado, tienen su origen hist�rico en la planta Galega
officinalis (ruda cabruna o galega) que se empleaba en la �poca medieval para
reducir la micci�n exagerada de los diab�ticos; tambi�n se empleaba en enfermos de
peste para aumentar la sudoraci�n y como galactogogo en vacas. El principio activo
que contiene dicha planta es galegina o isoamilenguanidina.6?

Galega officinalis, una fuente natural de galegina.

En 1918 se redescubri� la utilidad de la planta como tratamiento
antihiperglicemiante (que no hipoglicemiante), identific�ndose tres derivados de la
guanidina: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (sintalina) y biguanidas,
formadas por la uni�n de dos mol�culas de guanidina y la eliminaci�n de un radical
amino.7?

En el a�o 1922, la metformina (dimetildiguanida) fue sintetizada por Emil Werner y

James Bell como el resultado de la reacci�n entre hidrocloruro de dimetilamina y 2-
cianoguanidina.8?9?10?11?12?

En 1929 Slotta y Tschesche13? descubrieron su acci�n de disminuci�n de los niveles

de glucosa en sangre de conejos, se�alando que era el m�s potente de los an�logos
de la biguanida hasta entonces estudiado. Como ocurri� con otros an�logos de la
biguanida, los resultados de Slotta y Tschesche pasaron al olvido, eclipsados
fundamentalmente por la insulina.14?

Con el tiempo, el inter�s en la metformina reapareci� al final de la d�cada de

1940. Luego, en 1950 se demostr� que la metformina, a diferencia de otros
compuestos similares, no causaba una disminuci�n en la presi�n arterial y la
frecuencia card�aca en los animales de experimentaci�n.15? Ese mismo a�o, un
prominente m�dico filipino, Eusebio Y. Garc�a,16? utiliz� la metformina, que llam�
�fluamina�, para tratar la gripe y se�al� que el medicamento lograba bajar los
niveles de az�car en sangre hasta l�mites fisiol�gicos en los pacientes tratados y
sin toxicidad. Garc�a tambi�n le atribuy� a la metformina acciones
bacteriost�ticas, antivirales, antipal�dicas, antipir�ticas y analg�sicas.17?

Mientras entrenaba en el Hospital de la Piti�-Salp�tri�re, el diabet�logo franc�s

Jean Sterne, estudi� las propiedades antihipergluc�micas de la galegina, un
alcaloide aislado de la misma planta Galega officinalis, estructuralmente
relacionada con la metformina, y que hab�a sido usado como antidiab�tico previo a
la aparici�n de las sintalinas.7? Posteriormente, mientras trabajaba en
Laboratorios Aron en Suresnes (un suburbio de Paris, en Francia), Sterne encontr�
motivaci�n en el informe de Garc�a y trabaj� sobre la base de las bondades de la
metformina sobre el az�car en la sangre. Sterne fue el primero en usar la
metformina en seres humanos como terapia para el tratamiento de la diabetes y acu��
el nombre de �'glucophage'� (comedor de glucosa) con el que nombr� al f�rmaco y
finalmente public� sus resultados en 1957.

A principios de la d�cada de los 70, la fenformina y la buformina fueron retiradas

del mercado debido a la producci�n de acidosis l�ctica y una mayor mortalidad
cardiovascular por lo que el inter�s cient�fico se centr� en la metformina.6?

La metformina fue aprobada en Canad� en 1972, pero no recibi� la aprobaci�n por las
autoridades pertinentes en los Estados Unidos sino hasta 1995. Recientemente se ha
estudiado el uso de la metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, as�
como los beneficios sobre la salud de personas sin diabetes.18? 19?

Descripci�n
La s�ntesis qu�mica de la metformina, descrita originalmente en 1922 y reproducida
posteriormente en varios estudios y publicaciones, consta de la reacci�n de
clorhidrato de dimetilamina con la 2-cianoguanidina (diciandiamida) y calor.20?

Metformin synthesis.svg
De acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de 1975,21? as� como la
Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,22? se disuelven cantidades equimolares
de dimetilamina con 2-cianoguanidina en tolueno, enfri�ndolo con el fin de producir
una soluci�n concentrada a lo cual se le a�ade una cantidad equimolar de cloruro de
hidr�geno. La mezcla comienza a hervir por s� sola, lo cual, despu�s de enfriarse,
precipita hidrocloruro de metformina con un rendimiento de 96%.

Farmacocin�tica
Despu�s de la administraci�n de metformina por v�a oral un 70% se absorbe en el
intestino delgado. Tiene una biodisponibilidad del 50 al 60% y la concentraci�n
m�xima en el plasma sangu�neo (Cmax) se observa entre 2 y 4 horas despu�s de su
administraci�n. Despu�s de su absorci�n gastrointestinal, se distribuye en los
tejidos corporales perif�ricos (300�1000 L despu�s de una sola dosis oral)
alcanzando el estado estacionario al cabo de uno o dos d�as. Pr�cticamente no se
une a las prote�nas plasm�ticas. No es metabolizada en el h�gado ni en el tracto
gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a trav�s del ri��n (el 90% en
aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminaci�n promedio de 5 horas
(1,5 a 6,2 horas). La principal ruta de eliminaci�n de la metformina es la
secreci�n tubular renal.23?24?25?26?