ESQUIZOFRENIA

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

O transtorno do espectro da esquizofrenia compreende a esquizofrenia propriamente dita, assim como outros
transtornos psicóticos e o transtorno esquizotípico de personalidade. São definidos pela presença de sintomas como
delírios, alucinações, transtorno do pensamento, conduta motora desorganizada, bem como pelos sintomas
negativos.

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave, complexo e muitas vezes debilitante cuja prevalência
aproximada é de 1% da população mundial e está em nono lugar entre as causas de incapacidade pela Organização
Mundial da Saúde (OMS).

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

A incidência e a prevalência da esquizofrenia variam entre os países e mesmo entre cidades de um mesmo país.
Dados de metanálise apontam para uma incidência de 15/100.000, prevalência de 1% da população mundial. Há
uma proporção maior de homens em relação às mulheres (1,4:1). Maior incidência no grupo de migrantes, bem
como predominância em áreas urbanas quando comparadas às rurais.

A chance de morrer é 2,6 maior que a mortalidade da população em geral. Entre as causas de mortalidade na
esquizofrenia, destaca-se o risco de suicídio, que na esquizofrenia é de 5%, enquanto na população geral é de
aproximadamente 1%.

Especificidades na infância/adolescência e na idade avançada

A esquizofrenia tem seu início na juventude, geralmente após os 18 anos. É mais rara na infância e nesta fase é
chamada de “esquizofrenia de início precoce” (“early onset schizophrenia”)q uando se inicia antes dos 18 anos (EIP),
e “esquizofrenia de início muito precoce” (“very early onset schizophrenia”) quando se inicia antes dos 12 anos,.
Quando os sintomas psicóticos se manifestam tardiamente (após os 40 anos), os quadros são denominados de
esquizofrenia de início tardio (EIT), parafrenia, parafrenia tardia ou reação psicótica de involução.

ETIOPATOGENIA

Fatores de risco

Quais são os fatores que predispõem à esquizofrenia? A Tabela 1 apresenta os principais fatores de risco para este
transtorno.

Risco genético e esquizofrenia

A prevalência de esquizofrenia na população em geral é de aproximadamente 1%; ele passa a ser de 10% para quem
tem um irmão com esquizofrenia, 18% para quem tem um gêmeo dizigótico afetado, quase 50% para quem tem um
gêmeo monozigótico (chegando a 80% quando se considera interação com o meio-ambiente) e 50% para quem tem
os dois pais afetados.

No entanto, 85% das pessoas com esquizofrenia não têm antecedentes familiares. Em gêmeos homozigotos
discordantes para esquizofrenia, o gêmeo afetado apresenta alterações estruturais cerebrais mais graves, sugerindo
que o ambiente exerce um papel na gênese da esquizofrenia.

Os genes candidatos mais frequentemente associados a esquizofrenia estão ligados ao neurodesenvolvimento (p.
ex.: neurorregulina 1, disbindina, DISC (disrupted in schizophrenia) ou ao sistema dopaminérgico e glutamatérgico
(p. ex.: gene da catecol orto metil transferase (COMT), gene do receptores de dopamina D1-D4, dos receptores
metabotrópicos de glutamato). Algumas alterações cromossômicas predispõem a esquizofrenia (p. ex.: deleção de
22q11, associada a síndrome velocardiofacial, translocação de 1q42/11q14 envolvendo cromossomo X).
Mecanismos fisiopatológicos

Para se compreender os mecanismos fisiopatológicos da esquizofrenia, é importante observar a evolução da doença.

As fases evolutivas da esquizofrenia dividem-se em pré-mórbida, prodrômica, progressiva e crônica.

A fase pré-mórbida é aquela que precede o início da doença. Nesta fase, podem ser observadas alterações como
atrasos no desenvolvimento motor ou retardo na aquisição da fala. Na fase denominada prodrômica, surgem alguns
sintomas como alterações de personalidade, de pensamento e do humor, muitas vezes não detectáveis. Este
período culmina, muitas vezes, com o primeiro episódio de psicose, e neste ponto inicia-se a chamada fase
progressiva do transtorno.

Finalmente, o transtorno evolui para fase de estabilidade ou crônica, ainda sujeita a recaídas, i. e., piora da
sintomatologia. Os principais aspectos associados a estas fases da esquizofrenia estão descritos na Tabela 2.

Inicialmente, a esquizofrenia era concebida como um transtorno do cérebro de curso progressivo e deteriorante
(“demência precoce” de Kraepelin), tendo como base um processo neurodegenerativo, porém várias evidências
mostram que a esquizofrenia tem como base uma alteração do neurodesenvolvimento. A partir da irrupção da
psicose, os processos neurodegenerativos passam a predominar e hoje se admite que as alterações da esquizofrenia
estejam associadas aos dois processos.

Os sintomas da esquizofrenia estão associados a uma alteração do balanço do sistema dopaminérgico. As teorias
mais aceitas são de que: Um excesso de dopamina, particularmente em receptores dopaminérgicos tipo 2 das
regiões límbicas, estaria associado às manifestações psicóticas. Diminuição da atividade dopaminérgica em
receptores dopaminérgicos D1 do lobo frontal estaria associada às manifestações deficitárias (sintomas negativos –
vide a seguir); O aumento da atividade dopaminérgica alteraria a percepção dos estímulos, promovendo uma
“saliência aberrante” de certos esquemas cognitivos preexistentes, gerando, p. ex., sintomas psicóticos.

Há evidências de que a esquizofrenia esteja associada a uma disfunção dos receptores NMDA glutamatérgicos: A
administração de substâncias antagonistas destes receptores como a fenciclidina (“pó de anjo”) e a ketamina podem
produzir sintomas psicóticos, negativos e cognitivos. Agentes moduladores do site glicinérgico dos receptores NMDA
podem melhorar sintomas cognitivos.

Particularidades na criança/adolescente e idosos

A EIP está associada a um pior comprometimento do funcionamento social do que a esquizofrenia que incide nos
adultos. Pacientes com esquizofrenia têm um baixo desempenho em tarefas cognitivas como memória de trabalho e
funções executivas associadas à redução da atividade do córtex pré-frontal, e que se correlacionam com baixo
desempenho em testes como o de Wisconsin.

Pacientes com EIT apresentam desempenho inferior em várias funções neuropsicológicas como aprendizado,
capacidade motora e capacidade verbal, porém mostram-se menos comprometidos em termos de funções
executivas. Os pacientes com início ainda mais tardio (acima dos 60 anos) mantêm sua capacidade de aprendizado
preservada, o que os distingue de pacientes com demência.

Principais achados de neuroimagem estrutural e funcional

Estrutural

Alargamento do sistema ventricular, principalmente dos ventrículos laterais e terceiro ventrículo, quando
comparados com controles saudáveis. Este alargamento ventricular já pode ser observado em crianças e
adolescentes, porém tal alteração não é específica da esquizofrenia, sendo observada em pacientes com transtornos
do humor. Reduções volumétricas em regiões como córtex frontal, amígdala, cíngulo, hipocampo e giro para-
hipocampal, regiões mesiais do lobo temporal e giro temporal. Alterações cerebrais, especialmente dilatação
ventricular, progridem em um subgrupo de pacientes.
Funcional

Vários estudos, inclusive corroborados por uma metanálise, demonstraram a presença de um menor fluxo sanguíneo
em regiões cerebrais frontais (“hipofrontalidade”). Evidenciou-se uma correlação entre alterações do fluxo
sanguíneo cerebral e as três principais síndromes da esquizofrenia, a saber:

— Diminuição do fluxo no córtex pré-frontal esquerdo e medial associada a sintomas negativos, síndrome negativa,
aumento do fluxo na região medial pré-frontal direita e diminuição na área de Broca associados a sintomas
desorganização.

— O aumento do fluxo em áreas límbicas apresentou correlação com a gravidade dos sintomas psicóticos

QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO

Principais achados clínicos

Do ponto de vista clínico, a psicose pode ser descrita como uma quebra de contato ou distorção da realidade sem
rebaixamento do nível de consciência. Essa quebra de contato com a realidade se torna observável apenas no
momento em que delírios, alucinações ou desorganização do pensamento são manifestados pelos comportamentos
do paciente, o que pode acontecer apenas quando uma franca psicose já está instalada.

Por esse motivo, a percepção de que a pessoa não está bem e o início do tratamento podem demorar vários meses
ou anos. Os quadros psicóticos, especialmente a esquizofrenia, iniciam-se em geral com sintomas inespecíficos ou
com sintomas negativos, o chamado pródromo da psicose. Os principais sinais e sintomas de suspeita de pródromo
são:

 Alterações no afeto: desconfiança, depressão, ansiedade, tensão, irritabilidade.

 Alterações na cognição: ideias bizarras, dificuldade de concentração, distraibilidade.
 Alterações na senso-percepção: alterações sensoriais, aumento das percepções usuais, aumento da
sensibilidade perceptiva.
 Queixas somáticas: distúrbios de sono e apetite, perda de energia e motivação.
 Mudanças no comportamento: isolamento social, queda no rendimento funcional, comportamento
peculiar.

Uma vez desenvolvida, a esquizofrenia se manifesta por uma série de sintomas que podem ser classificados de
acordo com as dimensões apresentadas na Tabela 3. O período de psicose não tratada, no entanto, acarreta
alterações neurofuncionais e neuroanatômicas e, por esse motivo, a maior duração de psicose não tratada está
relacionada a um pior prognóstico dos pacientes e a uma pior resposta ao tratamento medicamentoso.

Peculiaridades da esquizofrenia de início na infância:

Maior comprometimento do ajustamento pré-morbido, sendo comum a associação com atraso do desenvolvimento,
retardo mental, sintomas autísticos. As alucinações visuais são mais frequentes do que em adultos. As experiências
alucinatórias refletem o período de desenvolvimento da criança. Delírios estão também presentes, porém, são
menos frequentes, especialmente antes dos 10 anos. Pior evolução com taxas de refratariedade ao tratamento mais
altas.

Na criança, pode ser difícil diferenciar as fantasias próprias da infância e os delírios e alucinações. A seguir estão
algumas características que ajudam nessa diferenciação. As fantasias aparecem nos momentos lúdicos da criança; os
delírios e alucinações não costumam ter horários preferenciais.

As fantasias têm conteúdo predominantemente agradáveis (amigo imaginário), enquanto os delírios e alucinações
têm conteúdos predomin antemente negativos (estar sendo perseguido).
As fantasias não prejudicam o funcionamento global da criança; os delírios e alucinações são pervasivos e
prejudicam o funcionamento da criança em diversas esferas. As fantasias são congruentes com os desejos ou
sentimento (p. ex.: medo de monstro quando está escuro), enquanto os delírios e alucinações surgem
independentemente do contexto.

Peculiaridades da esquizofrenia de início tardio:

Menor gravidade de certos sintomas como afeto embotado ou transtornos formais do pensamento. Nos pacientes
com EIT, são mais comuns as alucinações visuais, táteis e olfatórias bem como delírios acompanhados de alucinações
de cunho persecutório. Nos casos de início após os 60 anos, transtornos formais do pensamento ou afeto embotado
são muito raros.

Exames complementares

Não há exames específicos para o diagnóstico da esquizofrenia e do ponto de vista clínico eles só estão indicados
para descartar condições clínicas subjacentes (veja acima no item “Diagnóstico diferencial”. Pacientes com
esquizofrenia durante o tratamento com antipsicóticos devem ser monitorados em termos de alteração da crase
sanguínea e do desenvolvimento de síndrome metabólica conforme será exposto no item “Tratamento”.

Critérios diagnósticos

Oficialmente, o diagnóstico da esquizofrenia é feito no Brasil de acordo com os critérios da 10 revisão da

Classificação Internacional das Doenças (CID-10). O mais novo critério diagnóstico é da 5 revisão da Classificação
Americana dos Transtornos Mentais (DSM-5) (Tabela 4). Não há critérios especiais para EIP ou a EIT não sendo,
portanto, consideradas ainda entidades clínicas distintas da esquizofrenia. Existem 13 possíveis diagnósticos para os
transtornos psicóticos englobando o que o DSM-5 denomina “espectro da esquizofrenia e outros transtornos
psicóticos” (Tabela 5).

A Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS]), que avalia os 18 sintomas mais
comuns encontrados nas psicoses, ou a Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa (Positive and Negative
Syndrome Scale [PANSS]), com 30 itens em cinco dimensões psicopatológicas (positiva, negativa, desorganizada,
excitação-ativação e ansiedade/depressão), têm sido extensamente utilizadas como fatores para avaliação da
resposta ao tratamento.

Diagnóstico diferencial

Várias doenças clínicas e neurológicas podem se apresentar com sintomas psicóticos e, por isso, o diagnóstico
diferencial é essencial.

TRATAMENTO

Farmacológico

Princípios gerais
A esquizofrenia é uma doença crônica com períodos de exacerbação e remissão, associada a grande prejuízo social e
funcional, porém 60% dos pacientes podem apresentar um bom desfecho, com remissão sintomatológica. O
tratamento da esquizofrenia deve incluir, além da abordagem medicamentosa, intervenções psicossociais, medidas
para melhorar a adesão ao tratamento e para evitar hospitalizações frequentes.

Os passos para o tratamento da esquizofrenia são definidos pelo algoritmo do IPAP (Figura 1) para o tratamento da
esquizofrenia, disponível na internet (www.ipap.org). Esse algoritmo tem como base a monoterapia antipsicótica, ou
seja, a politerapia antipsicótica deve ser evitada, dada a ausência de evidências de sua eficácia.

Basicamente, os princípios do tratamento medicamentos da esquizofrenia são: Início com um antipsicótico de

segunda geração ou, caso não esteja disponível, um antipsicótico de primeira geração, em doses adequadas, pelo
período de quatro a seis semanas.

Se o paciente responder a este primeiro é considerado responsivo e deverá permanecer tomando o antipsicótico
como tratamento de manutenção, mediante atimização da dose. Caso não responda ao primeiro tratamento, deverá
tentar um segundo tratamento antipsicótico por mais quatro a seis semanas.

Na ausência de resposta terapêutica adequada a essas duas tentativas, o paciente é considerado refratário e, neste
caso, o terceiro antipsicótico a ser administrado deve ser necessariamente a clozapina, que pode alcançar a dose
máxima de até 900 mg/dia, sempre em monoterapia. De acordo com o IPAP, se não houver resposta adequada à
clozapina, o paciente é considerado respondedor parcial, e estratégias de potencialização da clozapina podem ser
tentadas. Os respondedores parciais à clozapina são também conhecidos como super-refratários.

A cada passo do tratamento devem ser considerados aspectos como o risco de suicídio, sintomas catatônicos, risco
de agitação ou violência, não adesão ao tratamento, sintomas depressivos, abuso de substâncias e efeitos colaterais
dos antipsicóticos. Para cada um deles, medidas específicas podem ser tomadas, como a introdução de
medicamentos apropriados para o combate aos sintomas destas manifestações. Os principais antipsicóticos de
primeira e de segunda geração estão listados na Tabela 6.

Avaliação da resposta terapêutica

Ausência de resposta nas duas primeiras semanas pode ter valor preditivo de refratariedade ao antipsicótico.
Preconiza-se esperar quatro a seis semanas para se avaliar a resposta de um tratamento antipsicótico. Os sintomas
que mais respondem ao tratamento antipsicótico são os sintomas positivos; os sintomas negativos continuam sendo
um grande desafio ao tratamento.
Tratamento da esquizofrenia refratária

Estima-se que 30% dos pacientes com esquizofrenia sejam refratários, ou seja, apresentam uma resposta apenas
parcial a pelo menos dois antipsicóticos (típicos ou atípicos) usados em dose e por tempo adequados. Para estes
pacientes, o medicamento recomendado é a clozapina.

Recomendações para o uso de clozapina: Antes de se iniciar o tratamento com clozapina, deve-se fazer exame físico,
laboratorial (hemograma, avaliação de colesterol e triglicérides) e eletrocardiográfico. Não se deve iniciar o
tratamento em pacientes com nível de leucócitos < 3.500/mm ou neutrófilos < 2.000/mm.

A clozapina pode causar agranulocitose em até 1% dos pacientes, quando não se faz a monitoração hematológica.
Entretanto, a monitoração por meio da realização frequente de hemogramas diminui o risco de agranulocitose para
0,03%. Caso o paciente esteja utilizando outro antipsicótico, dois procedimentos podem ser adotados: a diminuição
gradual do mesmo, enquanto se introduz a clozapina, no decorrer de duas semanas, até sua retirada, ou a retirada
total do antipsicótico em uso antes da introdução da clozapina.

Os exames hematológicos devem ser semanais nas primeiras 18 semanas e quinzenais após esse período.

Aproximadamente 75% dos casos de agranulocitose ocorrem nas primeiras 18 semanas. Deve-se iniciar o
tratamento com dose baixa, não mais que um ou dois comprimidos de 25 mg no primeiro dia de tratamento.

A dose deve ser ajustada individualmente, e o aumento da dose deve ser bem lento, não mais que 25-50 mg a cada
dois dias. O aumento da dose deve ser lento para melhorar a tolerabilidade, minimizando-se a hipotensão e o risco
de convulsões.

A faixa terapêutica costuma se situar entre 300 e 600 mg/dia. Não se deve utilizar doses elevadas em pacientes que
apresentarem mioclonias, por causa do risco de convulsões.

É preciso ter cautela quando se ultrapassa a dose de 600 mg/dia, por causa do risco de convulsões. A dose máxima
de 900 mg/dia não deve ser ultrapassada. O cigarro, por ser indutor enzimático, pode reduzir em até 40% os níveis
séricos de clozapina, e isso deve ser levado em consideração no ajuste de dose.

O tratamento com clozapina deve ser descontinuado imediatamente se a contagem dos glóbulos brancos for inferior
a 3.000/mm ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1.500/mm durante as 18 primeiras semanas de
tratamento ou se a contagem de leucócitos for inferior a 2.500/mm ou a contagem de neutrófilos inferior a
1.000/mm , ou plaquetas inferior a 100.000/mm após as primeiras 18 semanas de tratamento.

Não farmacológico

Intervenções psicossociais

Intervenções psicossociais são indispensáveis para o adequado tratamento da esquizofrenia. Entre elas podemos
destacar as psicoterapias individuais, o treino de habilidade sociais, as intervenções familiares (psicoeducação), o
emprego protegido, o treino comunitário assertivo e a terapia ocupacional.

Entre as psicoterapias, a terapia cognitiva comportamental (TCC) mostrou ser superior ao placebo para o tratamento
de sintomas positivos persistentes, bem como em promover a melhora dos sintomas gerais da esquizofrenia,
inclusive em pacientes refratários à clozapina (superrefratários).