Paciente femenina de 67 años con diagnóstico de EPOC diagnosticado hace 15
años en manejo farmacológico con bromuro de Ipatropio inhalador, uso: 2 puff cada 8 horas, Formoterol, uso: 2 puff cada 12 horas y Montelukast tabletas 10 mg, uso: 1 tableta día/noche; Hipertensión Arterial primaria diagnosticado hace 20 años en manejo farmacológico con Carvedilol tabletas de 25 mg. Uso: 1 tableta/día en ayunas. La paciente consulta por un cuadro gripal y el médico de consulta externa le prescribe un Docefal tabletas (antigripal) que contienen: Acetaminofén 500 mg + Cafeína 30 mg + Clorfeniramina 2 mg + Fenilefrina 10 mg, uso: 1 tableta vía oral cada 8 horas. Al día siguiente la paciente acude al servicio de urgencia por presentar una marcada somnolencia y al examen físico presión arterial: 160/90 mmHg. Teniendo en cuenta la información previa, responda las siguientes preguntas.
1) De cada fármaco (principio activo) indique grupo farmacológico al que
pertenece y su mecanismo de acción.
Bromuro de Ipatropio: Derivado sintético de la atropina que ejerce efecto
antagonista selectivo parasimpático a nivel bronquial. Tiene una acción local sobre las vías respiratorias, bloqueando competitivamente el estímulo colinérgico vagal, produciendo broncodilatación. Mecanismo de acción: el bromuro de ipratropio antagoniza los efectos de la acetilcolina al bloquear los receptores muscarínicos colinérgicos. Este bloqueo ocasiona una reducción en la síntesis de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP), sustancia que en las vías aéreas reduce la contractilidad de los músculos lisos, probablemente por sus efectos sobre el calcio intracelular. El ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones farmacológicas parecidas a las de la atropina sobre los músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el tracto digestivo y el corazón cuando se administra sistémicamente. Sin embargo, administrado por inhalación, sus efectos se limitan a al tracto respiratorio, siendo dos veces más potente que la atropina como broncodilatador. Por esta vía de administración sus efectos sistémicos son mínimos. El bromuro de ipratropio no posee efectos antiinflamatorios. La administración intranasal de ipratropio produce unos efectos parasimpáticolíticos locales que se traducen en una reducción de la hipersecreción de agua de las glándulas mucosas de la nariz. De esta manera, el Ipratropio alivia la rinorrea asociada al resfriado común y a las rinitis, ya sean alérgicas o no. Formoterol: Agonista selectivo de los receptores adrenérgicos beta-2. Mecanismo de acción: fumarato de formoterol es un agonista selectivo beta-2 adrenérgico de acción prolongada. El fumarato de formoterol inhalado actúa localmente en el pulmón como un broncodilatador. El formoterol tiene una actividad más de 200 veces mayor como agonista en los receptores beta-2 que en los receptores beta-1. Aunque los receptores beta 2- son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores beta-1 son los receptores predominantes en el corazón, también hay receptores beta 2 en el corazón humano (10-50% del total de los receptores beta-adrenérgicos). La función precisa de estos receptores no se ha establecido, pero plantean la posibilidad de que los agonistas beta-2, incluso los altamente selectivos pueden tener algún efecto sobre el sistema cardiovascular. Los efectos farmacológicos de los fármacos agonistas beta-2, incluyendo el formoterol, son al menos en parte atribuibles a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) a 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico causan la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos. Montelukast: Antagonista de los receptores de los leucotrienos. Mecanismo de acción: el montelukast es un potente antagonista del leucotrieno D4 en el receptor leucotriénico cisteinílico CysLT1 presente en las vías respiratorias. Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son derivados del ácido araquidónico que son producidos por diversas células incluyendo los mastocitos y eosinófilos. La unión de los cisteinil-leucotrienos a sus receptores ha sido asociada a la patofisiología el asma: aumenta la permeabilidad de la membrana endotraqueal produciendo edema, se produce una contracción de los músculos lisos de las vías respiratorias y un aumento de la secreción de mucus viscoso. La inhibición de estos receptores que se consigue con el montelukast mejora los síntomas del asma. Así, las broncoconstricciones precoz y tardía inducida por un antígeno son inhibidas en un 75% y 57% respectivamente por el montelukast. El montelukast actúa solamente sobre los receptores CysLT1 no antagonizando las contracciones del músculo liso producidas la acetilcolina, la histamina, la serotonina o las prostaglandinas. Carvedilol: Bloqueador no selectivo del receptor beta-adrenérgico. Mecanismo de acción: el carvedilol tiene diversas acciones farmacológicas que lo hacen especialmente útil en la farmacología cardiovascular. Igual que el labetalol, el carvedilol bloquea los receptores alfa-1 y beta, pero la iontensidad relativa de estos bloqueos es diferente. Mientras que para el labetalol el razón bloqueo a- 1/bloqueo b es de 1.5:1 en el caso del carvedilol, dicha razón es de 10 a 100:1. Se cree que el antagonismo de los receptores alfa es el responsable de los efectos vasodilatadores, si bien también es posible un efecto bloqueante de los canales de calcio. El carvedilol no provoca taquicardia refleja cuando reduce la presión arterial debido a los efectos beta-bloqueantes. Además, el bloqueo alfa evita los efectos vasosconstrictores periféricos que se ocasionan con los bloqueantes beta: Otros efectos farmacológicos del carvedilol son un efecto antioxidante superior al del pindolol y propranolol, una efecto bloqueante sobre los radicales libres y un efecto anti-mitogénico. El carvedilol no altera las pruebas de tolerancia a la glucosa ni afecta de forma significativa la velocidad de filtración glomerular. Adicionalmente, el tratamiento crónico con carvedilol reduce de forma significativa el colesterol asociado a las LDLs y los triglicéridos, aumentando al mismo tiempo el colesterol asociado a las HDLs Los efectos beneficiosos del carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva se deben al bloqueo de los receptores beta, contrarrestando su actividad alfa los efectos inotrópicos negativos del bloqueo beta: de esta manera, se restaura la respuesta los receptores b1 del miocardio a la estimulación simpática. En los tratamientos crónicos en estos pacientes, el carvedilol reduce de forma significativa el espesor de la pared ventricular izquierda. Acetaminofén: analgésico. Mecanismo de acción: se desconoce el mecanismo exacto de la acción del paracetamol aunque se sabe que actúa a nivel central. Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas. Sin embargo, el paracetamol no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria. El paracetamol también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los estímulos mecánicos o químicos. Los efectos antipiréticos el paracetamol tienen lugar bloqueando el pirógeno endógeno en el centro hipotalámico regulador de la temperatura inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. El calor es disipado por vasodilatación, aumento del flujo sanguíneo periférico y sudoración. Cafeína: alcaloide estimulante del SNC. Bloquea receptores de la adenosina de los subtipos A1, A2A y A2B. Este bloqueo es el responsable de su leve efecto excitante nervioso, ya que la absorción de la adenosina por las células del sistema nervioso es uno de los mecanismos que desencadenan el sueño y la sedación. Clorferinamina: bloqueante de los receptores H1 de histamina. Mecanismo de acción: los antagonistas de la histamina no inhiben la secreción de histamina por los mastocitos como hacen el cromoglicato o el nedocromil, sino que compiten con la histamina en los receptores H1 del tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculos lisos de los bronquios. El bloqueo de estos receptores suprime la formación de edema, constricción y prurito que resultan de la acción de la histamina. Un gran número de bloqueantes H1 de histamina también tienen efectos anticolinérgicos debidos a una acción antimuscarínica central. Sin embargo, los efectos anticolinérgicos de la clorfeniramina son moderados. Los efectos sedantes de la clorfeniramina se deben a una acción sobre los receptores histamínicos del sistema nervioso central. La administración crónica de la clorfeniramina puede ocasionar una cierta tolerancia. Fenilefrina: amina simpaticomimética. Mecanismo de acción: la fenilefrina es un potente vasoconstrictor que posee efectos simpaticomiméticos tanto directos como indirectos. El efecto dominante es el de agonista a-adrenérgico. A las dosis terapeúticas, este fármaco no tiene actividad sobre los receptores b-adrenérgicos cardíacos, aunque estos receptores pueden ser activados si se administran grandes dosis. La fenilefrina no estimula los receptores beta-adrenérgicos de los bronquios o de los vasos sangíneos periféricos (receptores b2). Los efectos a-adrenergicos resultan de la inhibición del AMP-cíclico a través de una inhibición de la adenilato-ciclasa, mientras que los efectos b- adrenérgicos son el resultado de la activación de esta enzima. Los efectos indirectos se deben a la liberación de norepinefrina de sus depósitos en las terminaciones nerviosas. Después de su administración intranasal, la fenilefrina estimula los receptores a-adrenérgicos de la mucosa nasal causando una vasoconstricción local que reduce el edema nasal y descongestiona la mucosa. La administración crónica de fenilefrina puede ocasionar taquifilaxia, con la correspondiente reducción de eficacia. En los ojos, la fenilefrina estimula los receptores a-adrenérgicos de los músculos dilatadores de la pupila y de las arteriolas de la conjuntiva ocasionando una profunda midriasis y vasoconstricción. 2) Si es el caso clasifique los fármacos (principio activo) según correspondan: Simpaticomiméticos, Simpaticolíticos, Parasimpaticomiméticos, Parasimpaticolíticos. Principio activo Clasificación Bromuro de Ipatropio Parasimpáticolítico Formoterol Simpaticomimetico Montelukast Simpaticomimetico Carvedilol Simpaticolitico Fenilefrina Simpaticomimetico
3) Presentó el paciente alguna RAM?, si es el caso clasifíquela según Rawling
y Thompson y según su gravedad (Indicandolo el o los medicamentos sospechosos) La paciente si presento una RAM, la cual se evidencia en el aumento de la presión arterial. Según Rawling y Thompson este tipo de reacciones adversa se clasifica como, tipo A “dosis-dependientes” o relacionadas a las características del medicamento. Y es de gravedad leve El formoterol y la fenilefrina aumentan los efectos simpáticos (adrenérgicos), incluidos el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Utilizar con precaución y monitorizar. Por lo cual se sospecha que estos sean los responsables de la RAM.
4) En toda la farmacoterapéutica recibida por el paciente existe alguna
interacción farmacológica fármaco-fármaco? Si es el caso clasifíquelas como farmacocinéticas o farmacodinamias. Explique.
El formoterol y la fenilefrina aumentan los efectos simpáticos (adrenérgicos),
incluidos el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Interacción farmacocinética, esta se producen cuando un fármaco modifica la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de otro, aumentando o reduciendo la cantidad de fármaco disponible para producir sus efectos. La cafeína y la fenilefrina disminuyen la sedación. Interacción de tipo farmacocinética. La clorfeniramina aumenta y la fenilefrina disminuye la sedación. El efecto de la interacción no está claro, tenga cuidado. Interacción de tipo farmacocinética. El carvedilol disminuye los efectos del formoterol por el antagonismo farmacodinámico. Utilice precaución, Interacción de tipo farmacocinética El carvedilol aumenta y el formoterol disminuye el potasio sérico. El efecto de la interacción no está claro, tenga cuidado. Utilice precaución, Interacción de tipo farmacocinética. El formoterol y la cafeína disminuyen la sedación. Interacción de tipo farmacocinética.
5) Como se afecta los fenómenos ADME teniendo en cuenta la edad y el sexo
de la paciente.
La edad avanzada se caracteriza por un deterioro en la función de los muchos
procesos de regulación que proporcionan la integración funcional entre las células y órganos. Por lo tanto, puede haber un fallo para mantener la homeostasis en condiciones de estrés fisiológico. La capacidad homeostática reducida afecta a diferentes sistemas de regulación en diferentes temas, lo que explica al menos en parte el aumento de la variabilidad interindividual que ocurre en las personas mayores. Cambios farmacodinámicos y farmacocinética se producen con la edad avanzada. Cambios farmacocinéticos incluyen una reducción en el aclaramiento renal y hepático y un aumento en el volumen de distribución de fármacos solubles en lípidos (por lo tanto la prolongación de la vida media de eliminación) mientras que los cambios farmacodinámicos implican alteraciones en (por lo general aumenta) la sensibilidad a varias clases de fármacos tales como los anticoagulantes, cardiovascular y fármacos psicotrópicos. Las diferencias en la biodisponibilidad de las drogas entre los sexos dependen de la ruta de administración, los órganos de absorción, el metabolismo durante el primer paso hepático o intestinal y los transportadores de drogas. La ruta más común para la administración de medicamentos es la vía oral. La absorción en la mayoría de los casos ocurre en el intestino, donde la enzima metabolizadora principal es el sistema citocromo P450 (CYP) 3A. La absorción total de drogas no parece estar significativamente afectada por el sexo, aunque los índices de absorción pueden ser levemente más lentos en las mujeres. Asimismo, en éstas la biodisponibilidad después de la ingesta oral parece ser más alta. En cambio, la siguiente a la administración transdérmica -como surge de los estudios con clonidina y fentanilo- no parece estar significativamente afectada por el sexo. Los informes sobre drogas de inhalación -como ribavirina o ciclosporina- sugieren que el pasaje al tracto respiratorio parece ser menor en las mujeres. No se sabe cuál es el impacto de estas observaciones en los fármacos utilizados por vía inhalatoria para el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva, pero los efectos de la enfermedad serán mayores que los de las diferencias entre sexos. En cuanto a la distribución, en promedio, los hombres son más pesados y tienen un contenido de agua corporal, volúmenes intravasculares y masa muscular mayores que las mujeres. Las diferencias en el tamaño corporal resultan en mayores volúmenes de distribución y aclaramientos totales más rápidos para la mayoría de las drogas en los hombres. La mayor cantidad de grasa corporal en las mujeres puede incrementar los volúmenes de distribución de las drogas lipofílicas. La unión a proteínas influye sobre los volúmenes de distribución de las drogas. La albúmina es la principal proteína plasmática y no es afectada por el sexo. Aunque las concentraciones de lipoproteínas y de las proteínas de transporte pueden variar entre los sexos, el impacto clínico de la unión a proteínas de las drogas no ha sido dilucidado. Actualmente se cree que el ajuste de las dosis de los fármacos mediante el índice de masa corporal es el factor más importante para evitar las diferencias entre hombres y mujeres. No obstante, aunque el tamaño corporal puede explicar una proporción de las diferencias en las concentraciones de drogas entre ambos sexos, hay desigualdades en el metabolismo que persisten aun después del ajuste. Considerados sobre la base de mg/kg o el peso corporal total, los procesos renales de filtración glomerular, secreción y reabsorción tubulares parecen estar más acelerados en los hombres respecto de las mujeres. Los algoritmos para estimar la filtración glomerular incorporan el sexo como un factor; algunos también incluyen el peso. Las investigaciones en grupos de pacientes han confirmado el menor aclaramiento renal de drogas tales como la digoxina, aminoglucósidos, cefalosporinas y fluoroquinolonas en las mujeres. En cuanto a los procesos hepáticos, las drogas sometidas al metabolismo de fase I (oxidación, reducción e hidrólisis por medio de las isoenzimas del CYP, CYP1A, 2D6, 2E1) -como paracetamol, fluoxetina y codeína-, de fase II conjugativo (glucuronidación, conjugación, glucuroniltransferasas, metiltransferasas, deshidrogenasas) -como propranolol y dopamina-, y combinados de oxidación y conjugación -como labetatolol- por lo general tienen un aclaramiento más rápido en los hombres que en las mujeres (sobre la base de mg/kg). El metabolismo por el CYP2C9, CYP2C19 y N-acetiltransferasa de fármacos tales como ibuprofeno, lansoprazol y omeprazol parece ser similar en ambos sexos (sobre la base de mg/kg). En cambio, el aclaramiento total de numerosos sustratos del CYP3A -entre ellos midazolam, alfentanilo, ciclosporina, diazepam, eritromicina, metilprednisolona, nifedipina y verapamilo- es leve a moderadamente más rápido en las mujeres. En cuanto a los transportadores de drogas como la P-glicoproteína, el aclaramiento de sus sustratos (verapamilo, nifedipina, digoxina, eritromicina, ciclosporina) parece ser similar en ambos sexos. 6) ¿Existe algún tipo de prescripción errónea en esta paciente? De ser afirmativa la respuesta explique. Basados en esta evidencia bibliográfica, podemos inferir que medicamentos tales como: Fenilefrina y Carvedilol pueden estar incluidos dentro de una prescripción errónea, dado que pueden generar reacciones adversas que afectan directamente al paciente. Incluso generarse un fallo terapéutico por el uso de carvedilol y formoterol e incluso agravar el cuadro clínico de la paciente. El formoterol y la fenilefrina aumentan los efectos simpáticos (adrenérgicos), incluidos el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Y el carvedilol disminuye los efectos del formoterol por el antagonismo farmacodinámico. Por lo que se recomienda al médico tratante buscar alternativas para tratar la HTA y el cuadro gripal. 7) ¿Qué cambiaría usted en la farmacoterapia de esta paciente, tenga en cuenta los principios de efectividad – seguridad y costos?
En relación al manejo farmacológico que lleva la paciente con la enfermedad EPOC
no se necesitaría ningún cambio en la farmacoterapia, sin embargo resultaría adecuado educar a la paciente para que cumpla adecuadamente las pautas de administración y evitar de esta manera interacciones que puedan presentarse con la administración concomitante de los medicamentos. Donde resultaría adecuado un cambio, es en el medicamento prescripto para tratar el cuadro gripal, debido a la existencia de otras alternativas que no pueden generar las reacciones adversas cuando se administran concomitantemente con la demás farmacoterapia, cabe aclarar que la gravedad de la RAM dada entre el componente del Docefal y el Formoterol es de tipo leve, sin embargo no se descarta que incidan profundamente sobre el estado de la salud de la paciente.