Resumen

FONDO
El hierro intravenoso es un tratamiento estándar para los pacientes sometidos a hemodiálisis, pero
los datos comparativos con respecto a los regímenes clínicamente eficaces son limitados.
MÉTODOS
En un ensayo abierto multicéntrico con evaluación de punto final cegado, asignamos aleatoriamente
a adultos sometidos a hemodiálisis de mantenimiento para recibir una dosis alta de sacarosa de
hierro, administrada por vía intravenosa de forma proactiva (400 mg al mes, a menos que la
concentración de ferritina fuera> 700 μg por litro o la saturación de transferrina fue ≥40%), o dosis
bajas de sacarosa de hierro, administrada por vía intravenosa de manera reactiva (0 a 400 mg
mensuales, con una concentración de ferritina de <200 μg por litro o una saturación de transferrina
de <20% siendo un disparador para la administración de hierro). El punto final primario fue el
compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, hospitalización por
insuficiencia cardíaca o muerte, evaluado en un análisis de tiempo hasta el primer evento. Estos
puntos finales también fueron analizados como eventos recurrentes. Otros puntos finales
secundarios incluyen la muerte, tasa de infección y dosis de un agente estimulante de la
eritropoyesis. La no inferioridad del grupo de dosis alta con respecto al grupo de dosis baja se
establecería si el límite superior del intervalo de confianza del 95% para la relación de riesgo para el
punto final primario no se cruzara 1.25.
RESULTADOS
Un total de 2141 pacientes fueron aleatorizados (1093 pacientes para el grupo de dosis alta y 1048
para el grupo de dosis baja). La mediana de seguimiento fue de 2,1 años. Los pacientes en el grupo
de dosis alta recibieron una dosis mensual media de hierro de 264 mg (rango intercuartil [percentil
25 a 75], 200 a 336), en comparación con 145 mg (rango intercuartil, 100 a 190) en el grupo de
dosis baja . La dosis media mensual de un agente estimulante de la eritropoyesis fue de 29.757 UI
en el grupo de dosis alta y de 38.805 UI en el grupo de dosis baja (diferencia de mediana, −7539 UI;
intervalo de confianza [IC] del 95%, −9485 a -5582) . Un total de 320 pacientes (29,3%) en el
grupo de dosis alta tuvieron un evento de punto final primario, en comparación con 338 (32,3%) en
el grupo de dosis baja (índice de riesgo, 0,85; IC del 95%, 0,73 a 1,00). ; P <0,001 para la no
inferioridad; P = 0,04 para la superioridad). En un análisis que utilizó un enfoque de eventos
recurrentes, hubo 429 eventos en el grupo de dosis alta y 507 en el grupo de dosis baja (relación de
tasa, 0,77; IC del 95%, 0,66 a 0,92). La tasa de infección fue la misma en los dos grupos.
CONCLUSIONES
Entre los pacientes sometidos a hemodiálisis, un régimen de hierro intravenoso en dosis altas
administrado de manera proactiva fue superior a un régimen de dosis baja administrado de manera
reactiva y dio lugar a dosis más bajas de agente estimulante de la eritropoyesis. (Financiado por
Kidney Research UK; número PIVOTAL EudraCT, 2013-002267-25 .)
Los pacientes sometidos a hemodiálisis de mantenimiento generalmente tienen un balance de hierro
negativo debido a la absorción reducida y al aumento de la pérdida de sangre. 1 La administración
intravenosa de hierro se ha convertido en una atención estándar en el tratamiento de la anemia, y se
utilizan cada vez más dosis elevadas para reducir la exposición a los agentes estimulantes de la
eritropoyesis 2,3 para reducir los costos y mitigar las preocupaciones sobre los riesgos potenciales,
particularmente debido a la toxicidad cardiovascular. Efectos que se han observado en los
ensayos. 4-8 Sin embargo, la terapia de hierro por vía intravenosa puede causar daño al aumentar los
riesgos de infección, estrés oxidativo, calcificación vascular y aterotrombosis. 9-13
La evaluación científica rigurosa del uso de altas dosis de hierro en pacientes sometidos a
hemodiálisis ha sido limitada, lo que ha provocado una marcada variación en su uso entre los
profesionales individuales y en todos los países. 3 Primero evaluamos la no inferioridad, y luego la
seguridad y eficacia, de un régimen de dosis altas de hierro intravenoso administrado de manera
proactiva, en comparación con un régimen de dosis bajas de hierro intravenoso administrado de
manera reactiva, en pacientes sometidos a hemodiálisis en la Terapia de Hierro Proactiva IV.
Ensayo en pacientes con hemodiálisis (PIVOTAL).
Métodos
DISEÑO DE PRUEBA Y SUPERVISIÓN
Realizamos este ensayo prospectivo, aleatorizado, de etiqueta abierta, punto ciego, 14 ensayos
controlados en 50 sitios en el Reino Unido. El protocolo del ensayo 15 (disponible con el texto
completo de este artículo en NEJM.org) fue aprobado por las autoridades sanitarias pertinentes y las
juntas de revisión institucional, y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por
escrito. Un comité independiente de monitoreo de seguridad y datos realizó una vigilancia de
seguridad regular. Los investigadores ingresaron los datos en un formulario electrónico de reporte
de caso (ver el Apéndice suplementario , disponible en NEJM.org) y fueron analizados en el Centro
Robertson de Bioestadística, Universidad de Glasgow, en el Reino Unido.
Este fue un ensayo dirigido por un investigador académico. El ensayo fue financiado por Kidney
Research UK, que fue apoyado por una subvención no restringida de Renal Pharma de Vifor
Fresenius Medical Care (que también proporcionó sacarosa de hierro para el ensayo, de forma
gratuita). Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma no participó en el diseño del ensayo ni en la
recopilación o análisis de datos. Sin embargo, la compañía se mantuvo al tanto del progreso del
ensayo mediante informes de estudio regulares y boletines informativos. No hubo acuerdos de
confidencialidad con respecto a los datos.
El borrador inicial del manuscrito fue escrito por el primer autor y revisado por todos los
autores. La asistencia médica por escrito fue proporcionada por un escritor médico profesional,
financiado por Kidney Research UK (con el respaldo de Vifor Fresenius Medical Care Renal
Pharma). Los autores tuvieron acceso a los resultados finales del ensayo y se responsabilizaron de la
exactitud e integridad de los datos, de la fidelidad del ensayo al protocolo y de la decisión de enviar
el manuscrito para su publicación.
PARTICIPANTES
Adultos con enfermedad renal en etapa terminal en quienes se inició hemodiálisis de mantenimiento
no más de 12 meses antes de la visita de selección inicial, que tenían una concentración de ferritina
de menos de 400 μg por litro y una saturación de transferrina de menos del 30%, y que estaban
recibir un agente estimulante de la eritropoyesis fue elegible para participar. Cualquier terapia de
hierro que se haya prescrito previamente se suspendió en la visita de selección. Los criterios de
elegibilidad completos se proporcionan en el protocolo.
ASIGNACIÓN ALEATORIA, TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO
Utilizando un sistema de aleatorización basado en la Web, asignamos aleatoriamente a los
participantes, en una proporción de 1: 1, a recibir un régimen de dosis altas de hierro intravenoso
administrado de forma proactiva o un régimen de dosis bajas de hierro intravenoso administrado de
forma reactiva; Los pacientes fueron evaluados mensualmente. La asignación al azar se estratificó
según el acceso vascular (catéter de diálisis frente a fístula o injerto arteriovenoso), diagnóstico de
diabetes (sí frente a no) y duración del tratamiento de hemodiálisis (<5 meses frente a ≥5 meses).
La concentración de ferritina y la saturación de transferrina se midieron mensualmente
(generalmente durante la primera semana del mes), y estos valores determinaron la dosis mensual
de hierro sacarosa que se administrará por vía intravenosa durante la siguiente semana de
hemodiálisis (generalmente la segunda semana del mes). En el grupo de dosis alta, se prescribieron
a los pacientes 400 mg de sacarosa de hierro por mes, para ser administrados por vía intravenosa,
con límites de corte de seguridad (concentración de ferritina de 700 μg por litro o una saturación de
transferrina del 40%) por encima de la cual se administra una administración intravenosa adicional.
La administración de hierro fue retenida hasta que se repita la prueba un mes después. Los pacientes
en el grupo de dosis bajas recibieron una dosis mensual de 0 mg a 400 mg de sacarosa de hierro
según se requiera para mantener una concentración objetivo mínima de ferritina de 200 μg por litro
y una saturación de transferrina del 20%.Apéndice complementario ). La terapia con hierro se
suspendió temporalmente si el equipo del ensayo identificó una infección activa que el investigador
consideró suficiente para contraindicar el uso de hierro intravenoso. La terapia se reinició cuando el
investigador juzgó que era seguro hacerlo.
Los médicos seleccionaron la dosis de agente estimulante de la eritropoyesis que sería suficiente
para mantener un nivel de hemoglobina de 10 a 12 g por decilitro. 16 Aparte de la dosis de agente
estimulante de la eritropoyesis, los equipos del ensayo trataron a los pacientes de acuerdo con la
práctica estándar.
PUNTOS FINALES DE PRUEBA
El punto final primario fue el compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular
no fatal, hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte por cualquier causa, evaluada en un
análisis de tiempo hasta el primer evento; Las definiciones de los eventos de punto final se
proporcionan en el Apéndice complementario.. El primer punto final secundario consistió en los
componentes del punto final primario, incluidos los eventos primero y repetido, que se analizaron
como eventos recurrentes. Otros puntos finales de eficacia secundarios incluyeron la muerte por
cualquier causa; el compuesto de infarto de miocardio fatal o no fatal, accidente cerebrovascular
fatal o no fatal, u hospitalización por insuficiencia cardíaca; y cada uno de los tres subcomponentes
de ese punto final, todos evaluados en los análisis de tiempo hasta el primer evento. Un comité
independiente cuyos miembros desconocían las asignaciones del grupo de prueba adjudicó estos
eventos según criterios preespecificados. Los puntos finales de eficacia secundarios adicionales
incluyeron la dosis de agente estimulante de la eritropoyesis, la incidencia de transfusión de sangre,
Los puntos finales de seguridad incluyeron trombosis de acceso vascular, hospitalización por
cualquier causa y hospitalización por infección, cada uno evaluado en un análisis desde el primer
momento del evento y la tasa de episodios de infección. Las pruebas de laboratorio, que incluyen el
nivel de hemoglobina, la concentración de ferritina sérica y la saturación de transferrina, se
evaluaron mensualmente. Los datos sobre eventos adversos graves se recopilaron de forma
prospectiva y los eventos se codificaron con el uso del Diccionario médico para actividades
reglamentarias (MedDRA), versión 15.1. No se recopilaron datos sobre eventos adversos no serios,
aparte de infección y trombosis de acceso vascular.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
En los cálculos iniciales del tamaño de la muestra, asumimos una tasa de eventos de 3 años de 40%
en el grupo de dosis baja y una pérdida de seguimiento del 10% (incluida la pérdida de seguimiento
debido al trasplante de riñón). Por lo tanto, estimamos que una muestra de 2080 pacientes que
tuvieron 631 eventos de punto final primario proporcionaría al ensayo un poder del 80% para
evaluar la no inferioridad de las dosis altas de hierro a las dosis bajas de hierro, con un límite de no
inferioridad para la relación de riesgo de 1.25.
Las estadísticas de resumen se proporcionan como números y porcentajes, como valores medios con
desviaciones estándar y como valores medianos con rangos intercuartílicos (percentiles 25 a
75). Los efectos del tratamiento se estimaron como el efecto en el grupo de dosis alta en
comparación con (o menos) el efecto en el grupo de dosis baja, con el ajuste de las variables de
estratificación en la aleatorización. El punto final primario se analizó primero en términos de no
inferioridad en la población por intención de tratar, que incluyó a todos los pacientes que se habían
sometido a la asignación al azar de forma válida, con un análisis de apoyo en una población por
protocolo que excluyó a los pacientes con una violación de protocolo importante. Los análisis se
censuraron en la fecha del trasplante de riñón, el retiro del consentimiento, la pérdida de
seguimiento o la transferencia a diálisis domiciliaria o peritoneal, lo que ocurriera primero. La no
inferioridad también se evaluó en un análisis de sensibilidad que incluyó solo a los pacientes que
actualmente estaban recibiendo tratamiento, con datos censurados después de que los pacientes
suspendieron el fármaco del ensayo. Los análisis del tiempo hasta el primer evento se realizaron con
el uso de modelos de riesgos proporcionales de Cox de causa específica, incluidas las variables de
estratificación y la variable de tratamiento. El análisis de no inferioridad probó la hipótesis nula de
que la relación de riesgo para el efecto del tratamiento fue de al menos 1,25 en comparación con la
alternativa de que la relación de riesgo era inferior a 1,25, con un nivel de significación unilateral
requerido de 0,025. Si se estableció la no inferioridad, se llevó a cabo una prueba de superioridad
bilateral (estadística de Wald) sin penalización con respecto al valor de P. con datos censurados
después de que los pacientes suspendieron el fármaco de prueba. Los análisis del tiempo hasta el
primer evento se realizaron con el uso de modelos de riesgos proporcionales de Cox de causa
específica, incluidas las variables de estratificación y la variable de tratamiento. El análisis de no
inferioridad probó la hipótesis nula de que la relación de riesgo para el efecto del tratamiento fue de
al menos 1,25 en comparación con la alternativa de que la relación de riesgo era inferior a 1,25, con
un nivel de significación unilateral requerido de 0,025. Si se estableció la no inferioridad, se llevó a
cabo una prueba de superioridad bilateral (estadística de Wald) sin penalización con respecto al
valor de P. con datos censurados después de que los pacientes suspendieron el fármaco de
prueba. Los análisis del tiempo hasta el primer evento se realizaron con el uso de modelos de
riesgos proporcionales de Cox de causa específica, incluidas las variables de estratificación y la
variable de tratamiento. El análisis de no inferioridad probó la hipótesis nula de que la relación de
riesgo para el efecto del tratamiento fue de al menos 1,25 en comparación con la alternativa de que
la relación de riesgo era inferior a 1,25, con un nivel de significación unilateral requerido de
0,025. Si se estableció la no inferioridad, se llevó a cabo una prueba de superioridad bilateral
(estadística de Wald) sin penalización con respecto al valor de P. El análisis de no inferioridad
probó la hipótesis nula de que la relación de riesgo para el efecto del tratamiento fue de al menos
1,25 en comparación con la alternativa de que la relación de riesgo era inferior a 1,25, con un nivel
de significación unilateral requerido de 0,025. Si se estableció la no inferioridad, se llevó a cabo una
prueba de superioridad bilateral (estadística de Wald) sin penalización con respecto al valor de P. El
análisis de no inferioridad probó la hipótesis nula de que la relación de riesgo para el efecto del
tratamiento fue de al menos 1,25 en comparación con la alternativa de que la relación de riesgo era
inferior a 1,25, con un nivel de significación unilateral requerido de 0,025. Si se estableció la no
inferioridad, se llevó a cabo una prueba de superioridad bilateral (estadística de Wald) sin
penalización con respecto al valor de P.
La incidencia de muerte por cualquier causa y un compuesto de infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca como eventos recurrentes se analizaron
con el uso del modelo de medios proporcionales de Lin et al. 17 y se describe en forma de funciones
de frecuencia media (método de Ghosh y Lin). 18 Otros métodos estadísticos y detalles relacionados
con los supuestos estadísticos se describen en el Apéndice Suplementario.. Los resultados para los
puntos finales secundarios se informan como estimaciones puntuales e intervalos de confianza del
95% sin ajustes para comparaciones múltiples, por lo que los intervalos de confianza no deben
utilizarse para inferir efectos de tratamiento definitivos. Las dosis acumuladas de hierro intravenoso
se compararon entre los grupos de tratamiento con el uso de las pruebas de suma de rangos de
Wilcoxon. El plan de análisis estadístico está disponible con el protocolo en NEJM.org.
Resultados
PACIENTES
El ensayo se realizó entre noviembre de 2013 y junio de 2018. De los 2589 pacientes que fueron
evaluados para ingresar al ensayo, 448 no cumplieron con los criterios de asignación al azar. Un
total de 2141 pacientes fueron asignados al azar a un grupo de tratamiento (1093 pacientes al grupo
de dosis alta y 1048 al grupo de dosis baja) y constituyeron la población por intención de tratar (Fig.
S1 en el Apéndice Suplementario ). El seguimiento continuó hasta el 6 de junio de 2018.
Tabla 1.Características de los pacientes al inicio del estudio.
Las características de los pacientes al inicio del estudio generalmente estaban bien equilibradas
entre los dos grupos de tratamiento, excepto por el estado de fumador (P = 0.03) y el nivel de
hemoglobina (P = 0.04) ( Tabla 1 ). La prevalencia de enfermedad cardiovascular (antecedentes de
uno o más de los siguientes: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca,
fibrilación auricular o enfermedad vascular periférica) fue del 29,6% en el grupo de dosis altas y del
28,2% en el grupo de dosis bajas . Con la excepción de los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina o los bloqueadores del receptor de la angiotensina y los aglutinantes de fosfato, el uso
de medicamentos al inicio del estudio fue similar en los dos grupos (Tabla S1 en el Apéndice
Suplementario ).
Excluyendo a los pacientes que murieron o se sometieron a un trasplante de riñón, el seguimiento
fue incompleto para 162 pacientes (14.8%) en el grupo de dosis alta y para 175 (16.7%) en el grupo
de dosis baja (Fig. S1 en el Apéndice Suplementario ). La mediana de seguimiento fue de 2,1 años,
con un seguimiento máximo de 4,4 años.
LAS DOSIS DE HIERRO Y AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS
Figura 1.Administración de hierro a lo largo del tiempo.

Las dosis acumuladas de hierro intravenoso fueron mayores en el grupo de dosis alta que en el
grupo de dosis baja ( Figura 1 ). En el mes 12, los pacientes en el grupo de dosis alta habían
recibido una mediana de 2000 mg (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1900 a 2100) más hierro
que los pacientes en el grupo de dosis baja. La dosis media mensual de hierro fue de 264 mg (rango
intercuartil, 200 a 336) en el grupo de dosis alta y 145 mg (rango intercuartil, 100 a 190) en el grupo
de dosis baja; la diferencia media en la dosis mensual de hierro fue de 121 mg (IC del 95%, 114 a
129). Las concentraciones de ferritina y la saturación de transferrina aumentaron rápidamente desde
el inicio con el régimen de dosis altas, en comparación con el régimen de dosis baja (Figs. S2 y S3
en el Apéndice Suplementario ).

Tabla 2Puntos finales primarios y secundarios.

La dosis acumulada de agente estimulante de la eritropoyesis fue menor en el grupo de dosis alta
que en el grupo de dosis baja en todos los puntos de tiempo posteriores a la línea de base
examinados hasta los 36 meses (Fig. S4 en el Apéndice Suplementario ). La dosis media mensual de
agente estimulante de la eritropoyesis fue un 19,4% menor en los pacientes que recibieron el
régimen de dosis alta (29,757 UI por mes; rango intercuartil, 18,673 a 48,833) que en los pacientes
que recibieron el régimen de dosis baja (38,805 UI por mes; intercuartil rango, 24,377 a 60,620)
(diferencia de mediana, −7539 UI por mes; IC del 95%, −9485 a −5582) ( Tabla 2 ). Aunque los
pacientes en los dos grupos de tratamiento tuvieron incrementos desde el inicio en el nivel de
hemoglobina a lo largo del tiempo, se observaron aumentos más rápidos en el grupo de dosis alta
que en el grupo de dosis baja (Fig. S5 en el grupo de dosis altas).Apéndice complementario ). Las
gráficas de los valores medianos y los rangos intercuartílicos de las pruebas de laboratorio
mencionadas anteriormente se muestran en las Figuras S6 a S10 en el Apéndice Suplementario .
VARIABLE PRINCIPAL
Figura 2.Incidencia acumulada del punto final de eficacia primaria, muerte por cualquier causa y
muerte por cualquier causa y un compuesto de eventos cardiovasculares como eventos recurrentes.
Se produjo un evento de punto final primario en 320 pacientes (29,3%) en el grupo de dosis alta, en
comparación con 338 (32,3%) en el grupo de dosis baja (índice de riesgo, 0,85; IC del 95%, 0,73 a
1,00; P <0,001 para la no inferioridad; P = 0,04 para la superioridad) ( Figura 2A y Tabla 2 ). Los
resultados fueron similares en la población por protocolo (índice de riesgo, 0,85; IC del 95%, 0,73 a
0,99; P <0,001 para la no inferioridad; P = 0,04 para la superioridad). El efecto de la terapia con
altas dosis de hierro en el punto final primario fue consistente en todos los subgrupos
preespecificados (acceso vascular, estado de la diabetes y duración del tratamiento de diálisis), sin
que se observaran interacciones significativas (Fig. S11 en el Apéndice Suplementario ).
PUNTOS FINALES DE EFICACIA SECUNDARIA
Hubo 246 muertes (22,5% de los pacientes) en el grupo de dosis alta y 269 (25,7%) en el grupo de
dosis baja (índice de riesgo, 0,84; IC del 95%, 0,71 a 1,00) ( Figura 2B y Tabla 2 ). , con resultados
consistentes observados en los subgrupos preespecificados (Fig. S11 en el Apéndice
Suplementario ). La tasa del compuesto de infarto de miocardio fatal o no fatal, accidente
cerebrovascular fatal o no fatal, u hospitalización por insuficiencia cardíaca fue menor en el grupo
de dosis alta que en el grupo de dosis baja (índice de riesgo, 0,80; IC del 95%, 0,64 a 1,00 ). De
manera similar, las tasas de los componentes individuales de infarto de miocardio fatal o no fatal y
la hospitalización por insuficiencia cardíaca fueron menores entre los pacientes que recibieron dosis
altas de hierro que entre los que recibieron dosis bajas de hierro ( Tabla 2). La tasa de accidente
cerebrovascular fue similar en los dos grupos de tratamiento.
La muerte y un compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por
insuficiencia cardíaca como eventos recurrentes ocurrieron a una tasa de 19,4 eventos por 100
pacientes-año en el grupo de dosis alta, en comparación con 24,6 eventos por cada 100 pacientes-
año en el nivel bajo. grupo de dosis (relación de tasa, 0,77; IC del 95%, 0,66 a 0,92) ( Figura
2C y Tabla 2 ). Los pacientes en el grupo de dosis alta tuvieron menos probabilidades de recibir
transfusiones de sangre que los del grupo de dosis baja (cociente de riesgo, 0,79; IC del 95%, 0,65 a
0,95). No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a los cambios desde el inicio
ni en el índice de calidad de vida EQ-5D ni en el puntaje general de Calidad de vida de la
enfermedad renal.
LA SEGURIDAD
La trombosis de acceso vascular se produjo en 262 pacientes (24,0%) en el grupo de dosis alta y en
218 (20,8%) en el grupo de dosis baja. Las tasas de hospitalización por cualquier causa y por
infección fueron similares en los dos grupos de tratamiento ( Tabla 2 ). La tasa de todos los
episodios de infección en el grupo de dosis alta fue de 63,3 eventos por cada 100 pacientes-año, en
comparación con 69,4 eventos por cada 100 pacientes-año en el grupo de dosis baja (relación de
tasas, 0,91; IC del 95%, 0,79 a 1.05).
Tabla 3.Eventos adversos graves.
Se produjeron eventos adversos graves en 709 pacientes (64,9%) en el grupo de dosis alta y en 671
(64,0%) en el grupo de dosis baja. Las tasas de los eventos adversos graves más comunes,
analizadas según la clase de órganos del sistema MedDRA, fueron generalmente similares en los
dos grupos de tratamiento ( Tabla 3 ). La infección fue la causa de muerte no cardiovascular más
común, y las tasas fueron similares en los dos grupos de tratamiento (Tabla S2 en el Apéndice
Suplementario ).
OTROS PUNTOS FINALES
La dosis alta de hierro administrada de forma proactiva se asoció con una pequeña disminución en
el recuento de plaquetas a lo largo del tiempo, en comparación con un pequeño aumento en el grupo
que recibió una dosis baja de hierro administrada de forma reactiva (Figs. S12 y S13 en el Apéndice
Suplementario ). No se observaron diferencias significativas entre los grupos con respecto a la
concentración de albúmina sérica (Figs. S14 y S15 en el Apéndice Suplementario ).
Discusión
En contraste con los resultados de los estudios observacionales, 19-24 los resultados de este ensayo
mostraron que el uso de un régimen de hierro intravenoso en dosis altas administrado de manera
proactiva fue superior al uso de un régimen de hierro intravenoso en dosis bajas administrado de
manera reactiva y se asoció con un Menor riesgo de muerte o mayores eventos cardiovasculares
adversos. Los pacientes que habían sido asignados a recibir altas dosis de terapia con hierro tenían
menos probabilidades de tener un infarto de miocardio o ser hospitalizados por insuficiencia
cardíaca que aquellos que habían sido asignados a recibir una terapia con bajas dosis de
hierro. Además, las dosis altas de hierro administradas de forma proactiva parecían proteger contra
los eventos recurrentes. Aunque la terapia con hierro se ha asociado con un menor riesgo de eventos
cardiovasculares en ensayos controlados con placebo que involucran a pacientes con insuficiencia
cardíaca,25-28 tales beneficios no se han observado en una población con diálisis incidente (con una
prevalencia inicial de insuficiencia cardíaca <5%). Además, los pacientes que recibieron terapia de
hierro en dosis altas recibieron menos transfusiones de sangre y recibieron dosis más bajas de
agentes estimulantes de la eritropoyesis para mantener los niveles de hemoglobina deseados que los
del grupo de dosis baja; los pacientes en el grupo de dosis alta también tuvieron un aumento más
rápido en el nivel de hemoglobina.
El perfil de seguridad cardiovascular que se asocia con el uso de altas dosis de terapia con hierro
intravenoso para mantener un nivel de hemoglobina objetivo es notable, dada la preocupación por la
seguridad de usar dosis más altas de agentes estimulantes de la eritropoyesis para elevar el nivel de
hemoglobina. Especulamos que el efecto de ahorro de dosis de la terapia de hierro por vía
intravenosa sobre los agentes estimulantes de la eritropoyesis podría contribuir al perfil
cardiovascular de la terapia de hierro de dosis alta que se observó en este ensayo. También es
posible que el reemplazo de hierro en pacientes con deficiencia de hierro tenga beneficios
cardiovasculares directos.
La ausencia de un mayor riesgo de infección con el régimen proactivo de altas dosis de hierro por
vía intravenosa es importante, dado que los estudios han sugerido que el hierro podría potenciar el
crecimiento bacteriano y la infección. 12,29-32 En nuestro ensayo, se aconsejó a los investigadores que
suspendieran la terapia con hierro en pacientes durante los episodios de infección.
Se desconoce el régimen de reemplazo de hierro por vía intravenosa más adecuado en adultos
sometidos a diálisis, lo que ha dado lugar a diferentes recomendaciones y prácticas locales,
nacionales e internacionales. Los estudios observacionales han planteado la preocupación de que las
dosis mensuales de 300 mg o más de hierro intravenoso se asocian con resultados deficientes. 19-
21
En el grupo de dosis alta de nuestro ensayo, utilizamos una dosis mensual de 400 mg, con una
interrupción temporal del tratamiento por protocolo solo si la concentración de ferritina superaba
los 700 μg por litro o la saturación de transferrina era del 40% o más. Los pacientes en el grupo de
dosis alta recibieron aproximadamente el doble de hierro que los del grupo de dosis baja durante el
primer año del ensayo y un 83,5% más de hierro por mes durante el transcurso del ensayo. La dosis
media mensual de hierro que se administró en el grupo de dosis alta fue de 264 mg, que es mayor
que la dosis de aproximadamente 218 mg que se informó en el Estudio de resultados de diálisis y
patrones de práctica en los Estados Unidos. 33Dados los mejores resultados que se observaron con el
régimen de hierro intravenoso en dosis altas en nuestro ensayo, la seguridad y la eficacia de dosis
aún mayores de hierro podrían explorarse en ensayos adicionales.
Los puntos fuertes de nuestro ensayo incluyen su tamaño y la larga duración del seguimiento, la
recopilación y adjudicación de eventos clínicos importantes y los criterios de exclusión limitados
que permitieron la inscripción de una cohorte de pacientes representativos de los observados en la
práctica clínica habitual. Las limitaciones de la prueba incluyen la restricción de los sitios de prueba
a un solo país. Por lo tanto, la generalización de los resultados del ensayo a las poblaciones de
diálisis en todo el mundo no está clara. La naturaleza abierta del ensayo puede haber sesgado
potencialmente las tasas de transfusión de sangre. Las pérdidas continuas de hierro que se han
asociado con la hemodiálisis, combinadas con la capacidad de almacenamiento de hierro del
sistema reticuloendotelial y la retención de hierro en pacientes con índices de hierro notablemente
elevados (concentración de ferritina de>1 Sin embargo, la seguridad de este régimen de hierro en
dosis altas no se puede confirmar más allá de la duración del ensayo actual. Finalmente, debido a
que faltaban datos sobre la calidad de vida de muchos pacientes, la interpretación del efecto de la
dosis de hierro con respecto a estos puntos finales es limitada.
En conclusión, este ensayo mostró que, entre los pacientes sometidos a hemodiálisis, el uso de un
régimen de dosis altas de hierro intravenoso administrado de manera proactiva dio como resultado
un riesgo significativamente menor de muerte o eventos cardiovasculares no fatales mayores en
comparación con el observado con un reactivo, bajo régimen de dosis. Esta estrategia de
dosificación también dio como resultado una dosis significativamente menor de agente estimulante
de la eritropoyesis y una menor incidencia de transfusión de sangre, mientras que la incidencia de
infección y hospitalización por cualquier causa no difirió significativamente entre los dos grupos de
tratamiento.
Apoyado por Investigación de riñón en el Reino Unido, que fue apoyado por una subvención sin
restricciones de Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto
completo de este artículo en NEJM.org.
Este artículo se publicó el 26 de octubre de 2018 y se actualizó el 14 de enero de 2019 en
NEJM.org. La versión anterior del artículo está disponible con el texto completo de este artículo en
NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está disponible con el texto
completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos al personal de Kidney Research UK y al personal asociado con la Red de
Investigación Clínica del Instituto Nacional para la Investigación en Salud (Renal Specialty
Group); la gran cantidad de enfermeras y personal en cada uno de los centros de diálisis que
participaron en el ensayo; Adam Perahia, MD, de NorthStar Strategic Consulting, por su asistencia
en redacción médica con una versión anterior del manuscrito; y los 2141 pacientes que participaron
y se comprometieron con este ensayo.