Qué es la epigenética y para qué sirve

Durante décadas la cuestión de la herencia biológica se ha respondido a través del lenguaje

del ADN. Esta visión situaba al ADN como único material hereditario que determina los
rasgos que diferencian un organismo de otro y que se transmite de generación en generación.

16/04/2008
FUENTE | El País

Compartir noticia

El ADN utiliza un lenguaje basado en la existencia de cuatro letras, que se combinan a su vez en
palabras de tres letras para dar lugar a las proteínas, las moléculas que dotan de estructura y
funciones específicas a los organismos. A lo largo de los últimos años se ha evidenciado que esta
visión era incompleta. Así por ejemplo, aunque todas y cada una de las células de un organismo
poseen la misma información almacenada en su ADN, resulta evidente que una célula de la piel es
muy distinta de una neurona o de un glóbulo blanco sanguíneo. ¿Qué diferencia, entonces, una
célula sanguínea de una neurona, si no es su ADN?

La respuesta nos la da la epigenética, una disciplina que se dedica a estudiar los cambios
heredables que no dependen de la secuencia de bases del ADN. Éste, que en cada una de las
células humanas forma una especie de fibra de alrededor de dos metros de longitud, se encuentra
empaquetado exquisitamente a fin de ser confinado en el interior de un núcleo de diámetro un
millón de veces más pequeño. La forma en la que el ADN es empaquetado determina en realidad
la forma en que este ADN funcionará.

El envoltorio, por así decir, que forma el ADN dentro del núcleo recibe el nombre de cromatina, y
los mecanismos y modificaciones que sufren el ADN y su envoltorio serían las modificaciones
epigenéticas, que en último término deciden qué funciones están activadas y cuáles inactivadas en
cada tipo de célula. Cuestiones como la reprogramación en la transferencia de núcleos celulares y
la clonación de organismos, numerosas alteraciones en cáncer y en otros síndromes, no se pueden
entender sin considerar los factores epigenéticos. Así pues, podemos explicar de una forma más o
menos sencilla la epigenética si la definimos como el estudio de la regulación heredable de la
actividad de los genes que no viene determinada por la secuencia genética.

COMO UNA PUERTA

Nuestros genes son la combinación de cuatro bases o piezas denominadas A, C, G y T, que cuando
sufren alteraciones las llamamos mutaciones. Hoy sabemos que los genes se controlan de muchas
más formas: por ejemplo, añadiendo un grupo químico llamado metilo a la cadena de ADN o
añadiendo otro grupo químico llamado acetilo a las proteínas histonas, que pueden considerarse
las llaves de nuestro genoma. Recordemos que los genes son fragmentos de ADN, que se expresan
originando ARN que luego producirá una proteína. Casi todo lo que podemos tocar en nuestro
cuerpo son proteínas: la melanina de nuestra piel, la hemoglobina de nuestra sangre, etcétera. Debe
existir un control riguroso de los genes, ya que no sería deseable que una célula del ojo expresara
una proteína de una célula del hueso, pues afectaría a nuestra visión. ¿No les parece?
El envoltorio bioquímico que cubre el ADN como un papel de regalo y permite abrir (expresar) o
cerrar (silenciar) los genes es lo epigenético. Este envoltorio puede ser más rígido y protector,
como sucede con la metilación del ADN, o más débil y dinámico, como ocurre con los cambios en
las histonas. Otra forma de entender la epigenética es con la metáfora de la puerta. Podemos cerrar
la expresión de un gen de forma ligera, simplemente ajustando la puerta: esto es lo que produciría
un cambio en las histonas. O bien podemos reprimir su expresión de forma más firme, cerrando la
puerta con una vuelta de llave: éste sería el efecto de la metilación del ADN.

Una epigenética equilibrada, dentro de la variación fisiológica y poblacional es esencial para el ser
humano, ya que evita la expresión de secuencias de ADN parasitarias adquiridas a lo largo de
millones de años de evolución, permite la expresión correcta del cromosoma X en las mujeres,
mantiene a nuestro genoma estable evitando que se rompa, ayuda en la expresión específica de
cada tejido y realiza muchas otras tareas ingratas y poco reconocidas. La epigenética de un
individuo viene determinada por muchos factores: exposición a agentes químicos durante la vida
intrauterina y después del nacimiento, variantes genéticas en los genes que regulan la epigenética
(ADN metiltransferasas, histona deacetilasas, etcétera), la radiación, la alimentación.

CAMBIOS DINÁMICOS

Es interesante comprobar que mientras la genética de una persona no es fácilmente modificable, la

epigenética es más dinámica. Así, mientras existen mecanismos de reparación del ADN muy
fiables para evitar mutaciones desarrolladas a lo largo de millones de años de evolución,
seguramente porque ciertos mecanismos epigenéticos son de aparición más tardía y están ausentes
por ejemplo en levaduras, moscas y gusanos, nuestras células no disponen de sistemas tan eficaces
en su reparación. La parte buena de la historia es que podemos modificar positivamente nuestro
genoma con unos hábitos de vida saludables. La epigenética de una persona se mantiene estable
dentro de unos límites superiores e inferiores: tan malo es pasarse como quedarse corto. Por
ejemplo, los alcohólicos suelen sufrir deficiencias de vitaminas que causan la pérdida de
metilación de su genoma, que podría asociarse con la aparición de las diversas enfermedades que
presentan.

Un aspecto interesante es el hecho de que la epigenética puede, en parte, explicar la observación

de que aunque dos personas tengan la misma mutación genética una desarrolle una enfermedad y
la otra no. Lo mismo se puede explicar para la distinta incidencia de dolencias en gemelos
monocigóticos, que comparten el mismo genoma.

Esto podemos imaginarlo como una partida de cartas. Cuando se reparte la baraja de nuestro
genoma a dos jugadores les quedan las peores cartas, supongamos la mutación de un gen supresor
tumoral como BRCA- 1. Ambos, por tanto, tienen las mismas posibilidades de entrada de perder la
partida. La cuestión es ver cómo se juegan esas cartas. Ciertos hábitos tóxicos y de estilo de vida
pueden acelerar los procesos de desarrollo de un tumor, en uno alterando su epigenética, mientras
que se previenen estas alteraciones en el otro.

Si alteramos la epigenética se producen muchas enfermedades: por ejemplo una pérdida de

metilación puede ocasionar una exposición excesiva de antígenos y originar una enfermedad
autoinmune; o una mutación del gen epigenético MeCP2 puede causar una enfermedad
neurológica como el síndrome de Rett, una de las principales causas de retraso mental en mujeres
y que afecta a muchas familias que luchan contra esta enfermedad.

APLICACIONES EN ONCOLOGÍA

Sin embargo, es en el campo de la oncología en el que se ha avanzado más en el conocimiento

epigenético del cuerpo humano. El cáncer aparece por una combinación casi maliciosa de
alteraciones genéticas y epigenéticas. Por ejemplo, sabemos que los tumores humanos pierden
metilación de su ADN, que se convierte en una estructura frágil como una pompa de jabón y por
eso aparecen aberraciones cromosómicas. Curiosamente, también ocurre que genes protectores del
cáncer (llamados genes supresores de tumores) dejan de ejercer esta acción beneficiosa porque la
metilación bloquea, como si fuera una señal de stop de tráfico, su expresión.

Los ejemplos más clásicos de este último aspecto son los genes BRCA- 1, MLH-1, MGMT y
GSTP-1 en cáncer de mama, colon, cerebro y próstata, respectivamente. Este conocimiento tiene
diversas aplicaciones. Uno es la posibilidad de usar patrones de metilación del ADN en el aspecto
genómico o en genes particulares como biomarcadores de la presencia de una lesión maligna. El
caso más representativo es la detección de cáncer de próstata usando la metilación del gen GSTP-
1. Una segunda aplicación es el uso de la metilación de genes reparadores del ADN como
predictores de buena respuesta a fármacos de quimioterapia. El caso más ilustrativo es el gen
MGMT y la respuesta a temozolomida en tumores cerebrales, es decir, para dar el fármaco
adecuado al paciente adecuado.

Si pensamos en nuevas terapias del cáncer, es importante reconocer que todos los tumores
humanos tienen un componente epigenético. Por tanto, fármacos que busquen reparar este patrón
epigenético dañado podrían ser beneficiosos en principio contra diversos tipos de cáncer. En
oncología, la punta de lanza de nuevos tratamientos suelen ser las enfermedades malignas de la
sangre. Éste es el caso también de los fármacos epigenéticos: los dos primeros agentes que reparan
nuestra maltrecha metilación del ADN han sido aprobados para el tratamiento de ciertas leucemias
y preleucemias, mientras que dos farmacos que regeneran a nuestras histonas han sido aprobados
para su uso MeCP2 puede causar una enfermedad neurológica como el síndrome de Rett, una de
las principales causas de retraso mental en mujeres y que afecta a muchas familias que luchan
contra esta enfermedad.

EPIGENOMA HUMANO

Podemos también perfilar el futuro que nos espera. De la secuenciación del ADN, del
desciframiento de nuestro genoma, se nos dijo que era "el libro de la vida". Pues parece ser que el
libro que nos entregaron en los proyectos del genoma humano estaba huérfano de gramática y
ortografía: era un inmenso telegrama sin signos de puntuación. Darle sentido a esas palabras es
trabajo de la epigenética: poner una metilación del ADN aquí y una acetilación allá. De ahí el
interés por el Proyecto del Epigenoma Humano, un consorcio científico internacional donde
nuestro laboratorio es uno de los líderes en Europa.

El propio Francis Collins, el líder del proyecto público de secuenciación del genoma humano, ha
comentado que la epigenética era algo con lo que no habían contado ni Mendel (padre de la
genética clásica) ni Watson ni Crick (padres de la doble cadena de ADN). El establecimiento de la
metilación del ADN y todas las modificaciones de las histonas en nuestro genoma entero, en todos
los tipos celulares y en sus patologías derivadas permitirá, ahora sí, una lectura más real de nuestro
libro de la vida.

Autor: Manel Esteller

La epigenética lo confirma: la ingesta

materna de fructosa influye en el
metabolismo del colesterol de la
descendencia
PUBLICADO EN OCTUBRE 17, 2018
Silvia Rodrigo1, Elena Fauste1, Maite de la Cuesta1, Lourdes Rodríguez1,
Juan J. Álvarez-Millán2, María I. Panadero1, Paola Otero1 y Carlos Bocos1.

1Universidad San Pablo-CEU (USP-CEU), Madrid.

2Laboratorios CQS Salud, Madrid.

La fructosa es un componente esencial para la fabricación del sirope de maíz

rico en fructosa, el cual es un edulcorante ampliamente utilizado en la
preparación de gran variedad de alimentos (comidas procesadas, bollería y
repostería industrial, helados, mermeladas, salsas y condimentos) y, sobre
todo, de bebidas y refrescos azucarados. El consumo excesivo de estos
alimentos, y por tanto de fructosa, se ha relacionado con la aparición de
enfermedades como la obesidad, la diabetes y las enfermedades
cardiovasculares (Tappy, 2010). Por otro lado, estudios experimentales y
epidemiológicos han confirmado que diversos factores ambientales durante la
gestación repercuten de forma determinante en la salud de la descendencia en
su vida adulta (Wadhwa, 2009), siendo la alimentación de la madre uno de los
más influyentes.

La fructosa es ampliamente utilizada en la preparación de bebidas y refrescos

azucarados.
De acuerdo con esto, en estudios anteriores utilizando un modelo animal en
rata, hemos demostrado que la ingesta materna de fructosa en el agua de
bebida (al 10%) produce en los fetos una señal defectuosa de la hormona
leptina y una acumulación de triglicéridos en el hígado (esteatosis hepática)
(Rodríguez, 2013). Y posteriormente, ya de adultos, la descendencia macho
procedente de esas madres que tomaron fructosa durante la gestación mostró
esteatosis hepática, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina (Rodríguez,
2016a). Todos estos efectos son exclusivos del consumo de fructosa, ya que
no se observaron en la descendencia procedente de madres que tomaron
glucosa o agua sin aditivos. Curiosamente, la descendencia adulta hembra
procedente de estas mismas madres que habían consumido fructosa durante la
gestación no presentó ninguno de esos desajustes metabólicos encontrados en
los machos (Rodríguez, 2016a). Sin embargo, un consumo posterior de
fructosa líquida, provocó en dicha descendencia hembra una alteración en los
lípidos plasmáticos y una acumulación de grasa hepática, características
típicas del síndrome metabólico (Rodríguez, 2016b). A pesar de todos estos
antecedentes, el consumo de bebidas azucaradas con fructosa no está
desaconsejado durante el embarazo.

Acorde con estos hallazgos, hemos demostrado (Rodrigo, 2018) que la

descendencia nacida de madres que tomaron fructosa durante la gestación
presenta importantes cambios en el metabolismo lipídico y del colesterol, que
son totalmente opuestos en los machos respecto a las hembras. En el presente
estudio se observó que la ingesta materna de fructosa en el agua de bebida, a
diferencia del consumo de glucosa o de agua sin aditivos, afecta de forma
dependiente del género a los descendientes. Así pues, los machos
procedentes de madres que tomaron fructosa presentan una ligera
hipercolesterolemia debida a un claro aumento de los niveles de colesterol en
HDL (lipoproteínas de alta densidad), que no se observó en la progenie de los
otros dos grupos (control y glucosa). Curiosamente, las hembras provenientes
de madres-fructosa muestran hipocolesterolemia que se debía a un menor nivel
de colesterol no-HDL en plasma. Y es un hecho ampliamente demostrado que
la colesterolemia y los niveles de colesterol en lipoproteínas son factores de
riesgo clave en la aparición y desarrollo de enfermedades cardiovasculares y
afines.

Al determinar la expresión de diversos genes implicados en el metabolismo del

colesterol y de los ácidos grasos, pudimos observar de nuevo ese perfil
opuesto en la descendencia de madres que tomaron fructosa y que era
claramente dependiente del género. Así pues, la expresión de dichos genes
estaba disminuida en los machos descendientes de madres que tomaron
fructosa con respecto a los otros dos grupos, mientras que en las hembras de
madres-fructosa ocurría justo al contrario, estaba aumentada en comparación a
los grupos de glucosa o control.

En relación con todo esto, determinamos la presencia de una proteína clave en

la regulación del metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos, el factor de
transcripción LXR (del inglés, liver X-receptor), y comprobamos que mostraba
el mismo perfil que sus genes diana: este “director de orquesta” celular estaba
disminuido en los machos y aumentado en las hembras provenientes de
madres que bebieron fructosa durante la gestación.

Dado que estos animales sólo habían estado en contacto con la fructosa
durante la época fetal, nos preguntamos si algo habría ocurrido durante la
gestación que determinara las diferencias encontradas cuando la descendencia
se hacía adulta. La epigenética estudia, entre otras cosas, las marcas que
existen en el ADN que pueden alterar el funcionamiento de los genes. Una de
estas marcas es la metilación de las bases de dicho ADN. Precisamente,
cuando estudiamos estas marcas en el gen LXR, en concreto en su promotor,
encontramos un grado de metilación claramente superior en los machos e
inferior en las hembras descendientes de madres que tomaron fructosa en la
gestación. Esas marcas diferentes sólo podrían haberse generado por la
exposición de la madre a la fructosa durante la preñez, ya que no se
observaron en los animales procedentes de madres control o que tomaron
glucosa. Es más, se ha descrito que el grado de metilación en citosinas en el
promotor de genes como el que aquí hemos estudiado, está inversamente
relacionado con la expresión del gen correspondiente (Burdge, 2007), lo cual
concuerda con nuestros resultados.

El grado de metilación del promotor del gen LXR era mayor en machos
descendientes de hembras que tomaron fructosa durante la gestación. Imagen:
MedigenePress SL.

Con el fin de ahondar en los mecanismos implicados en las diferencias

observadas en el grado de metilación del promotor, llevamos a cabo la
determinación de la expresión de las enzimas encargadas de dicha metilación:
las DNA metilasas. Inesperadamente, encontramos un perfil opuesto al
observado en la metilación del promotor del LXR, lo que parece sugerir la
existencia de un mecanismo compensatorio más que un efecto causal. Sin
embargo, cuando medimos la presencia de una de las moléculas necesarias
para la metilación del ADN como es el ácido fólico, un importante donador de
metilos, encontramos que los niveles de ácido fólico en plasma resultaron
claramente opuestos en función del género y ello ocurría exclusivamente en los
descendientes de madres que tomaron fructosa. Es más, cambiaban en el
mismo sentido que la metilación del gen LXR, lo que pone de manifiesto que la
mayor disponibilidad del donador de metilos (el ácido fólico) podría estar
favoreciendo una mayor metilación del promotor del LXR en los descendientes
macho y lo contrario para las hembras.

Finalmente, observamos que el perfil de los ácidos biliares en plasma era el

mismo que encontramos para el ácido fólico y, curiosamente, estas dos
moléculas experimentan un ciclo enterohepático en el organismo (Steinberg,
1979). Esto nos podría sugerir que la ingesta materna de fructosa podría haber
afectado de alguna manera, y diferente según el género, al eje enterohepático
en la descendencia.
A tenor de todos estos resultados, se nos plantean dos cuestiones clave: 1) si
las hembras descendientes de madres que tomaron fructosa ya presentan
niveles disminuidos de ácido fólico, ¿cómo afrontarían una gestación donde
esos niveles tienden a disminuir y además son tan necesarios para el correcto
desarrollo del feto?; 2) Dado que los descendientes de madres que tomaron
fructosa presentan un metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos
afectado y que incluso, presentan diferencias a nivel plasmático de los ácidos
biliares (moléculas clave en la digestión y absorción de los lípidos), ¿qué
efectos produciría una dieta rica en grasa y/o en colesterol en los
descendientes de las madres que bebieron fructosa durante la gestación?

Este estudio evidencia cómo unos hábitos nutricionales inadecuados durante la

gestación pueden tener consecuencias negativas en la progenie, incluso en la
edad adulta. Con las limitaciones evidentes de extrapolar los resultados
encontrados del modelo animal al ser humano, el presente trabajo pretende
alertar a la población, principalmente a las mujeres embarazadas, sobre los
peligros que conlleva una ingesta excesiva de bebidas o alimentos ricos en
fructosa, tanto para su salud como para la de sus hijos.

Referencia:

Rodrigo S, Fauste E, de la Cuesta M, Rodríguez L, Álvarez-Millán JJ, Panadero

MI, Otero P, and Bocos C. Maternal fructose induces gender-dependent
changes in both LXRα promoter methylation and cholesterol metabolism in
progeny. J Nutr Biochem 61:163-172, 2018.
doi: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2018.08.011

Bibliografía:

Burdge GC et al. Epigenetic regulation of transcription: a mechanism for

inducing variations in phenotype (fetal programming) by differences in nutrition
during early life? Br J Nutr 97:1036-1046. 2007. DOI:
https://doi.org/10.1017/S0007114507682920

Rodríguez L et al. Fructose during pregnancy affects maternal and fetal leptin
signalling. J Nutr Biochem 24:1709-1716. 2013. DOI:
10.1016/j.jnutbio.2013.02.011

Rodríguez L et al. Fructose only in pregnancy provokes hyperinsulinemia,

hypoadiponectinemia and impaired insulin signaling in adult male, but not
female, progeny. Eur J Nutr 55:665-674 2016a. doi: 10.1007/s00394-015-0886-
1

Rodríguez L et al. Liquid fructose in pregnancy exacerbates fructose-induced

dyslipidemia in adult female offspring. J Nutr Biochem 32:115-122. 2016b. doi:
10.1016/j.jnutbio.2016.02.013
Steinberg SE et al. Kinetics of the normal folate enterohepatic cycle. J Clin
Invest 64:83-88. 1979.

Tappy L et al. Metabolic effects of fructose and the worldwide increase in

obesity. Physiol Rev 90:23-46. 2010. doi: 10.1152/physrev.00019.2009

Wadhwa PD et al. Developmental Origins of Health and Disease: brief history

of the approach and current focus on epigenetic mechanisms. Semin Reprod
Med 27(5):358-368. 2009. doi: 10.1055/s-0029-1237424

Genética y epigenética suman esfuerzos

para identificar nuevos genes asociados
con la enfermedad de Alzheimer
PUBLICADO EN JUNIO 11, 2018
Jose V. Sanchez-Mut1 y Johannes Gräff1

1 Laboratoryof Neuroepigenetics, Brain Mind Institute, Faculty of Life Sciences,

Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Switzerland

Más de 50 millones de personas en todo el mundo sufren de enfermedad

de Alzheimer (EA). Cada minuto se diagnostica un nuevo caso de EA, y se
espera superar los 100 millones de afectados antes de 2030.

La EA progresa silenciosa e imparable durante décadas. La beta amiloide y las

neurofribillas – características patológicas de la EA – se acumulan durante más
de 20 años antes de la aparición de los primeros síntomas de demencia. A
pesar de que la EA es una vieja conocida, siguen sin existir tratamientos
que bloqueen el progreso de la EA y, qué la causa, pero sobretodo, cómo
detener su avance, siguen siendo preguntas sin respuesta.

Placas de proteína Tau y beta amiloide en la enfermedad de

Alzhéimer. National Institute on Aging, NIH CC BY NC 2.0
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/).

Actualmente, entendemos que la EA es consecuencia de la combinación de

factores genéticos y no genéticos. La carga genética predispone a la EA, y
el modo de vida, dieta, y envejecimiento – entre otros – modulan el riesgo a
sufrir la enfermedad. Identificar qué variantes genéticas y qué factores
ambientales están implicados en la enfermedad puede ser, por tanto, crucial
para desarrollar terapias más eficaces contra la EA.

En los últimos años, los estudios genéticos han analizado millones de variantes
genómicas (SNPs) y centenares de miles de muestras (en inglés, genome-wide
association studies, GWAS). Estos estudios han sido muy útiles para predecir
el riesgo a sufrir la EA y han identificado nuevos genes asociados con la EA.
Lamentablemente, en la mayoría de los casos, los GWAS han identificado
SNPs en regiones no codificantes (el denominado ADN basura) para los cuales
es difícil establecer una relación causa-efecto. En cambio, el estudio de los
factores no genéticos, cuya causa-efecto podría ser más fácilmente
identificable, se ha basado en la comparación de patrones epidemiológicos
obtenidos mediante datos indirectos o entrevistas, lo que no siempre ha sido de
fácil interpretación; sólo recientemente se han empezado a estudiar desde una
nueva perspectiva, la epigenética, que estudia la regulación de la expresión
génica a través de las marcas sobre el ADN – metilación del ADN y
modificaciones de las histonas – y que es sensible a perturbaciones
ambientales. De hecho, es posible inferir la edad de los pacientes, si han
fumado o no, y que tipo de vida han llevado simplemente midiendo la
metilación del ADN (Hovarth and Raj, 2018).

Varios estudios pioneros han empezado ya a analizar los cambios epigenéticos

en la EA a gran escala (en inglés, epigenome-wide association studies, EWAS),
y los primeros genes epigenéticamente alterados han sido descubiertos.
Desafortunadamente, en contraposición con los GWAS, los EWAS se basan
aún en un número reducido de muestras dada su complejidad técnica y
elevado coste económico (Sanchez-Mut and Gräff, 2015).

El estudio combina resultados de análisis genómicos y epigenómicos para

identificar los elementos moleculares que intervienen en la enfermedad de
Alzhéimer. Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome
Research Institute).

Recientemente, combinando los GWAS y los EWAS, se ha observado que

la genética y la epigenética no son totalmente independientes. Ciertos
patrones epigenéticos tienden a correlacionar con la presencia de SNPs
concretos (en inglés, methylation quantitative trait loci, mQTLs), lo que permite
la utilización de los GWAS para aumentar la potencia estadística. Estos SNPs,
o mQTLs, parecen conferir riesgo a diferentes enfermedades neurológicas,
incluyendo esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno bipolar,
pero hasta la fecha, no han sido asociados con la EA.

Nos interesamos por esta última posibilidad y reanalizamos dos EWAS previos
bajo esta nueva perspectiva. Observamos que solo un gen, PM20D1, el cual
había sido descrito como mQTL (Heyn et al., 2013), mostraba un aumento
consistente de metilación del ADN en los dos estudios. Confirmamos esta
observación utilizando un meta-análisis que incluía todos los EWAS disponibles
hasta la fecha: las muestras de EA mostraban una mayor metilación del
ADN en el gen PM20D1. Seguidamente, identificamos qué SNPs
correlacionaban con la metilación del ADN de PM20D1, y comprobamos que
estos SNPs/mQTLs, estaban también sobrerrepresentados en las muestras de
EA en GWAS previos, confirmando, con diferentes técnicas, aproximaciones, y
cohortes, la asociación de PM20D1 con la EA.

Luego, nos fijamos en la correlación entre genética y epigenética – mQTLs –

que, hasta la fecha, era meramente matemática y poco comprendida.
Identificamos los SNPs que mostraban la mayor significación estadística: uno
de ellos cerca del inicio del gen PM20D1, rs960603, en la región
diferencialmente metilada, y el otro a más de 50 Kb de distancia , rs708727, en
una región que no mostraba desequilibrio de ligamiento con la primera, y donde
diferentes algoritmos predecían la presencia de una región reguladora
o enhancer. Seguimos esta hipótesis, analizamos las marcas epigenéticas de
la región, y demostramos, mediante técnicas de análisis de plegamiento del
ADN, que la región donde se encuentra el SNP rs708727 es en realidad una
región reguladora o enhancer que interacciona con el inicio del gen PM20D1 y
facilita su expresión. Aunque esto solo ocurría en las muestras no metiladas y
con bajo riesgo a sufrir EA, las muestras metiladas carecían de las marcas
epigenéticas características de zonas activas, no mostraban interacción entre
las regiones reguladoras y tenían bloqueada la expresión del gen, sugiriendo
que el silenciamiento de PM20D1 es un factor de riesgo a desarrollar la EA.

El término epigenética hace referencia al conjunto de elementos que regulan la

expresión de los genes sin modificar la secuencia del ADN. Imagen: Darryl
Leja, National Human Genome Research institute (www.genome.gov)

La siguiente pregunta que intentamos responder fue por qué la represión

de este gen aumentaba el riesgo a sufrir EA. Para ello manipulamos
genéticamente los niveles de expresión del gen PM20D1 en células y ratones
modelo de EA. Utilizamos vectores virales y oligonucleótidos antisentido para
aumentar y reducir los niveles de expresión del gen respectivamente. Al
aumentar la expresión de PM20D1, las células aumentaban su supervivencia y
disminuían la formación de beta amiloide, y los ratones mostraban menor
número de placas amiloideas y mejor capacidad cognitiva. En cambio, al
reducir los niveles de PM20D1, el número de placas amiloideas aumentaba y la
capacidad cognitiva empeoraba, indicando que la expresión de PM20D1 es, en
efecto, protectora contra la EA. Cabe mencionar, que la actividad de PM20D1
ha sido recientemente asociada con obesidad y diabetes – factores de riesgo
de EA por sí mismos – (Long et al., 2016), y que la región donde se
encuentra PM20D1 o su metilación, han sido también asociadas con esclerosis
múltiple y enfermedad de Parkinson, sugiriendo que la actividad protectora de
PM20D1 podría ser más general y no solo restringirse a la EA.

En conjunto, nuestro estudio muestra, por primera vez, la implicación de

mQTLs en la EA y el poder de la combinación de herramientas genéticas y
epigenéticas para identificar nuevos genes alterados en la EA. Además,
identifica la represión de un nuevo gen, PM20D1, como factor de riesgo
ante la EA, sugiriendo la posibilidad de aumentar la expresión y/o actividad
de PM20D1 como potencial medida terapéutica contra la EA. Desentrañar la
función precisa de PM20D1 en la EA y en otras enfermedades, y su interacción
con factores ambientales tales como diabetes y obesidad son cuestiones que,
sin duda, resolverán futuras investigaciones.

Referencia:

Sanchez-Mut JV, Heyn H, Silva BA, Dixsaut L, Garcia-Esparcia P, Vidal E,

Sayols S, Glauser L, Monteagudo-Sánchez A, Perez-Tur J, Ferrer I, Monk D,
Schneider B, Esteller M, Gräff J. PM20D1 is a quantitative trait locus associated
with Alzheimer’s disease. Nat Med 2018; 24, 598–603. doi:
http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0013-y.

Bibliografía:

Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock

theory of ageing. Nat Rev Genet 2018;19(6): 371-384. doi: 10.1038/s41576-
018-0004-3.

Sanchez-Mut JV, Gräff J. Epigenetic Alterations in Alzheimer’s Disease. Front

Behav Neurosci 2015; 9:347. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00347.

Heyn H, et al. DNA methylation contributes to natural human variation. Genome

Res 2013; 23(9): 1363-72. doi: 10.1101/gr.154187.112.

Long JZ, et al. The Secreted Enzyme PM20D1 Regulates Lipidated Amino Acid
Uncouplers of Mitochondria. Cell 2016;166(2): 424-435. doi:
10.1016/j.cell.2016.05.071.