6.1.

Cápsulas amiláceas / Obleas

Preparaciones de consistencia sólida, constituidas por un envoltorio de forma
cilíndrica aplanada y de capacidad variable, que contienen una dosis de 1 o varios
principios activos. Están destinadas a la vía oral y a ser ingeridas y absorbidas con
un poco de agua (Ph. F.).
Cápsulas / Capsules Formulación
- principio activo con o sin excipientes
Juan M. Irache - recubrimiento (miga de pan [molde: cuchara], pan ázimo)
2 valvas de pan ázimo encajadas o selladas
pasta de trigo/maíz no fermentada y sin levadura
eventualmente un colorante
Preparación
- introducir polvo en cápsulas y después cerrar
compactador - dosificador, que permite
dosificar mediante compresión
Acondicionamiento
- proteger calor y humedad
Controles
- uniformidad de masa
- desintegración: agua 37ºC, liberación en 30 min

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6.2. Cápsulas: Introducción 6.3. Capsules: generalities

6.2.1. Definiciones Farmacopea
Preparaciones sólidas, con una cubierta que puede ser dura o blanda y tener forma y
capacidad variables, y que generalmente contienen una única dosis de un p.a. Las cubiertas The capsule can be viewed as a container dosage form...
de las cápsulas son de gelatina u otras sustancias, cuya consistencia puede adaptarse por - Odorless
adición de sustancias como glicerol o sorbitol. - Tasteless
El contenido de las cápsulas puede ser de consistencia sólida, líquida o pastosa. Está
constituido por uno o más p.a.(s), con o sin excipientes tales como disolventes, diluyentes, - Easily swallowed
lubricantes y disgregantes. El contenido no causa deterioro de la cubierta. Ésta, sin embargo, - Elegant
es atacada por los jugos digestivos, liberando el contenido.
Se pueden distinguir varios tipos de cápsulas:
- cápsulas duras Gelatin capsules (hard or soft)
- cápsulas blandas
- cápsulas gastrorresistentes Some shell capsules are made from materials other than gelatin...
- cápsulas de liberación modificada - Starch hydrolysate: "Capill"
- sellos
ENSAYOS - Hydroxypropyl methyl cellulose ("Vegicaps" and others)
Uniformidad de contenido: Salvo indicación contraria o excepción justificada y autorizada, Such alternatives to gelatin will be of interest to those who,
las cápsulas cuyo contenido de principio activo sea menor que 2 mg o menor que el 2% de la for religious, cultural or other reasons wish to avoid capsules
masa total satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido para preparaciones en dosis
unitarias. made from animal derived components
Uniformidad de masa
Disolución: Si se prescribe un ensayo de disolución, puede no ser necesario ensayo de
disgregación.

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 Hard Gelatin vs Soft Gelatin "Softgels" Capsules 6.4. Hard gelatin capsules
Advantages of Hard Gelatin Capsules
Criterion Soft gelatin Hard Gelatin Rapid drug release possible
Capsules Capsules Flexibility of formulation
Shell Plasticized (glycerin, Not plasticized - Easily compounded
propylene glycol, sorbitol) - No need to form a compact that must stand up to handling
- Unique mixed fills possible
Content Usually liquids or suspensions Usually dry solids (liquids/
- Role in drug development
(dry solids possible) semi-solid matrices possible)
- Role in clinical tests
Manufacture Formed/filled in one Shells made in one operation Sealed HGCs are good barriers to atmospheric oxygen.
operation and filled in a separate process Disadvantages of Hard Gelatin Capsules
Closure Hermetically sealed Traditional friction-fit; Very bulky materials are a problem
(inherent) mechanical interlock, banding Filling equipment slower than tableting
and liquid sealing possible Generally more costly than tablets, but must judge on a case-by-case basis
Sizes and Shapes Many Limited Concern over maintaining proper shell moisture content
Formulation Liquids Solids - Shell should have moisture content of 13-15%
Technology If too dry – become brittle/easily fractured
It to moist – become too soft and can get sticky
Fill Accuracy 1-3% 2-5% (with modern - Unprotected capsules are best stored at 45-65% RH
automatic machines) - Caution using strongly hygroscopic drugs
Cross-linking can affect soft/hard gelatin capsules, gelatin coated tablets
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6.4.1. Hard capsules: sizes and capacities

6.4.2. Composition of Hard Gelatin Shells
Size Volume Capacity Composition hard capsules
(mL) (mg) a. Gelatin
000 1.37 1096 Bone Gelatin (Type B)
00 0.91 728 Skin Gelatin (Type A)
0 0.68 554 Bloom strength: a measure of relevance to cohesive strength of gelatin film
1 0.50 400 The weight in g required to depress a plunger 12.7 mm diameter 4 mm into
a 6.67% gel held for 17 hours at 10 degrees (O.T. Bloom, 1925)
2 0.37 296
Typically 150-280 "bloom-grams"
3 0.30 240
Viscosity: single most important factor controlling shell thickness
4 0.21 168
Capillary viscometer; 6.67% soln.
5 0.10 104 Typical range 25-45 millipoise.
Capacity (mg) at packing density = 0.8 g/mL b. Water
Specials “containers” c. Dyes and other colorants
00el: 1.02 mL, 816 mg d. Opaquing agent (TiO2)
0el: 0.78 mL, 624 mg e. Preservative:
no necessary if work under GMP conditions
with a water content of 13-16%: no possibility for microbial contamination

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 Types of hard gelatin capsules: mechanically interlocking
6.4.3. Hard capsules manufacture Caps and Bodies
The Dipping Process of Making Hard Gelatin Capsules: Interlocking rings or bumps molded into the cap and body side-walls
similar process to that patented in 1846 Posilok (Shionogi)
a. Metalic mouds are dipped in a warm gelatin bath Snap-Fit and Coni-Snap® (Capsugel)
b. A film of gelatin is formed around Lox-it (Pharmaphil)
c. Dry process of gelatin
d. Extraction
e. Cutting at the desiring size
f. Sealing and positive closure
Tamper resistance/tamper evidence
Prevents inadvertent separation on
handling/shipping
Makes liquid/semi-solid filling of hard
gelatin capsules possible

Shionogi Qualicaps
Capsugel div. Pfizer
Pharmaphil (Canada)
Traditional Prefit Locked

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Types of hard capsules

Quali-V® (HPMC) Shionogi Qualicaps / VCaps (Capsugel): multifunctional two-piece
hard shell capsule derived from non-animal sources, which satisfy vegetarian and cultural Sealing and Welding Methods
needs. Additional benefits: chemical stability and low moisture content – making it an Banding
attractive alternative for hygroscopic formulations. Original banded hard gelatin capsule - Parke Davis' "Kapseal"
Licaps® Capsules: two-piece gelatin capsules for containment of liquids and semi-solids. Modern banding process - Shionogi's Qualiseal
PCcaps™ Capsules: very small size gelatin capsules that are ideal for oral dosage to Liquid sealing
rodents in pre-clinical studies.
Capsugel's Licaps
Press-fit® Gelcaps: high-gloss gelatin coating that encases a caplet core. They combine
the best qualities of a gelatin capsule with the density of a tablet.
DBcaps® Capsules: two-piece gelatin capsules that are designed for double-blind clinical
trials. The shorter length facilitates ease of swallowing.

Licaps

DBcaps Licaps Press-fit

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 6.4.4. Formulation of hard capsules
6.4.4. Formulation of hard capsules Lubricants
Active Ingredient Glidants (colloidal silicas such as Cab-O-Sil, Aerosil)
Highly water soluble drugs exhibit few formulation problems Optimum concentration generally <1%, typically 0.25-5.0%.
Micronization of poorly soluble drugs can improve dissolution from capsules. True Lubricants and Antiadherents (e.g. Metallic stearates, stearic acid)
Affect on flow and mixing Best lubricants are hydrophobic
– Adsorption to surfaces of filler particles (a form ordered mixing) may help – Increasing concentrations usually retard dissolution.
– Blending time an issue with laminar lubricants.
Effective surface area may be reduced by agglomeration of micronized particles
Avoid overmixing
– Addition of a wetting agents (surfactants) may help. Effect is exacerebated at higher degrees of compaction.
Filler (Diluent) Disintegrants: sodium starch glycolate; croscarmellose sodium
Fillers include lactose, starch, dicalcium phosphate, Starch 1500 Speed up drug dissolution by... Promoting liquid penetration (wicking)
Forms modified for direct compression tableting are useful for flow/compactibility Promoting deaggregation
- especially important for plug forming machines. Efficiency often improves with increased tamping force.
Consideration the solubility of drug in selecting a filler. May be effectively used at levels from 4-8%.
Water soluble fillers are preferred for poorly soluble drugs: In certain instances, a Crospovidone not as effective in capsules at equivalent concentrations
large percent of soluble filler in the formulation has slowed the dissolution of a Surfactants: sodium docusate; sodium lauryl sulfate
soluble drug. Speed up dissolution by...
Possible incompatibilities Increasing wetting of powder mass (can overcome the waterproofing effect
of hydrophobic lubricants)
Classic example: Tetracycline formulated with calcium phosphate. Typical use levels: SLS, 1-2%; Sodium docusate, 0.1-0.5%
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6.4.6. Capsule filling machines

6.4.5. Manufacturing steps
Output Capacities of Some Capsule Filling Machines
Semi-automatic No. 8 Machine 120,000-140,000/Shift
Fully Automatic Zanasi Z-5000/R3 150,000/h
MG2 G100 100,000/h
Bosch GKF 3000 180,000/h
Osaka R-180 165,000/h

TODAY, HARD GELATIN CAPSULES ARE MOST OFTEN

FILLED BY AUTOMATIC MACHINES WHICH RESEMBLE
TABLET PRESSES TO THE EXTENT THAT -

THEY FORM POWDER PLUGS BY COMPRESSION,

AND EJECT THEM INTO EMPTY CAPSULE BODIES

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 Dosator Principle MG2 Futura
Dosator Machine
36,000 caps/h

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Mini beads Granules Liquids Manual coater

Mini tabs Semi-solids Powders

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 6.4.7. Ensayos cápsulas
Disgregación.
6.5. Soft gelatin capsules (Softgels)
Cápsulas duras: Utilizar agua R. Si está justificado, puede emplearse ácido clorhídrico 0,1 M, o bien
jugo gástrico artificial R como medio líquido. Hacer funcionar aparato durante 30 min y examinar el Similar to hard gelatin shell, except plasticizer is
estado de las cápsulas. Las cápsulas satisfacen el ensayo si las 6 se disgregran. incorporated (sorbitol, propylene glycol, glycerin)
Cápsulas blandas: Utilizar agua R. Si está justificado, puede emplearse ácido clorhídrico 0,1 M, o bien Usually filled with liquids or suspensions (dry solids
jugo gástrico artificial R como medio líquido. Hacer funcionar el aparato durante 30 min y examinar el
estado de las cápsulas. Las cápsulas satisfacen el ensayo si las 6 se disgregran.
are possible, including compressed tablets (“Geltabs”).
Cápsulas gastroresistentes: Utilizar HCl 0,1 M y hacer funcionar el aparato durante 2 h, o cualquier
otro tiempo que se autorice, sin los discos. Examinar el estado de las cápsulas. El tiempo que las Advantages of Soft Gelatin Capsules
cápsulas resisten el medio ácido varía dependiendo de su formulación, siendo su valor normal 2-3 h. High Accuracy/precision possible
Incluso teniendo en cuenta las desviaciones autorizadas, nunca menor de 1 h. Ninguna cápsula muestra
señales de disgregación o fisuras que permitan la salida de su contenido. Reemplazar el ácido por Hermetically sealed (inherently)
disolución tampón de fosfato a pH 6,8 R. Cuando se justifique y autorice, puede emplearse una Possible bioavailability advantages
disolución tampón a pH 6,8 con polvo de páncreas (Ej., 0,35 g de polvo de páncreas R por 100 ml de Reduced dustiness; lack of compression stage in
disolución tampón). Añadir un disco a cada tubo. Hacer funcionar el aparato durante 60 min y examinar manufacture
el estado de las cápsulas. Si las cápsulas no satisfacen el ensayo debido a que se adhieren a los
discos, repetir el ensayo omitiendo los discos. Las cápsulas satisfacen el ensayo si se disgregran las 6. Possible reduced gastric irritancy compared to tablets
Disolución. and hard shell capsules
Cápsulas gastroresistentes: Para cápsulas preparadas a partir de granulados o partículas con Specialty packages available
recubrimiento gastrorresistente, se efectúa un ensayo adecuado que demuestre la liberación apropiada
del p.a(s).
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Examples of Soft Gelatin Capsules

Disadvantages of Soft Gelatin Capsules
Generally, product is contracted out to a limited number of specialty
houses,e.g. Scherer, Banner.
Generally more costly to produce than tablets or hard shell capsules
More intimate contact between the shell and contents than with dry-
filled hard shell capsules - stability a concern.
Not adaptable to incorporation of more than one kind of fill into the
same capsule (compare with hard shell capsules)

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 6.5.1. Formulation of soft capsules 6.5.2. Soft capsules manufacture
Original Rotary Die Process (R.P. Scherer: 1933)
Pure liquids, mixtures of miscible liquids, or solids dissoved or suspended in a Only for pumpable fills
liquid vehicle. Accogel Process (Stern Machine) - Lederle: 1948
Vehicles A rotary die process for filling powders, granules into soft gelatin capsules
Water immiscible non-volatile liquids 1. Gelatin ribbon
vegetable oils 2. Rotary die
Mineral oil not recommended for drug formulations.
3. Filling Wedge
Water-miscible, non-volatile liquids
4. Filled capsule
Low molecular weight PEG's
Nonionic surfactants such as polysorbate 80 5. Webbing
6. Pumping mechanism
Limitations of liquid contents
Water cannot exceed 5% of contents
pH must be between 2.5 and 7.5
Low molecular weight water soluble and volatile compounds must be excluded
Aldehydes, in general, must be excluded (Cause cross-linking)
Contents must flow under gravity at < 35ºC

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