Anemia hemolítica Milena Piacitelli Sanchez

MV - Veterinária Vet Labor

milenatp@uol.com.br

imunomediada em cães: Tatiane Moreno Ferrarias

MV - Hovet Unicsul
estudo retrospectivo tatiferrarias@yahoo.com.br

de 32 casos Marcio Antonio Batistela Moreira

MV, mestre - Universidade Anhembi Morumbi
mabmoreira@anhembi.com.br

Immune-mediated hemolytic anemia in dogs:

a retrospective study of 32 cases
Anemia hemolítica inmunomediada en perros:
estudio retrospectivo de 32 casos

Resumo: A anemia hemolítica imunomediada (AHIM) é caracterizada pela destruição de eritrócitos que possuem anticorpos
na sua superfície, podendo ser classificada como primária ou secundária. Foi realizado um estudo retrospectivo de 32 cães auxiliar, alteração dos antígenos de
cuja história, sinais clínicos e exames laboratoriais eram compatíveis com o diagnóstico de AHIM, sendo 15 machos e 17 superfície dos eritrócitos por vírus ou
fêmeas, sete sem raça definida e 25 de raça definida, entre os quais a maioria apresentava esferocitose, anemia severa, leu-
cocitose, trombocitopenia, mucosas pálidas, febre e hepatoesplenomegalia. Com base nesse estudo, conclui-se que o diag- drogas e, finalmente, reação cruzada
nóstico de cães que apresentem os sinais acima referidos - principalmente fêmeas de raça pura com idade de cinco a oito anos dos anticorpos induzidos por agentes
com anemia de moderada a severa e presença de esferócitos, corpúsculos de Heinz e autoaglutinação no esfregaço sanguí-
neo, hemólise e/ou icterícia plasmática, leucocitose e trombocitopenia - deve ser a AHIM. infecciosos contra antígenos de superfí-
Unitermos: esferócitos, hemólise, autoimune cie 5.
Ela pode ser classificada como
Abstract: Immune-mediated hemolytic anemia is characterized by the destruction of erythrocytes that have antibodies on their
surface and can be classified as primary or secondary. A retrospective study was conducted with 32 dogs that showed signs primária ou idiopática (cerca de 70%
and symptoms, medical history and laboratory tests compatible with the disease. The cases of 15 males and 17 females, seven dos casos), ou secundária quando
of which were mixed-breed animals, were examined. Most animals showed spherocytosis, severe anemia, leukocytosis,
thrombocytopenia, pale mucous membranes, fever and hepatosplenomegaly. Based on the findings of this study, we conclude induzida por drogas, neoplasias, outras
that immune-mediated hemolytic anemia should be the diagnosis in dogs showing the signs and symptoms mentioned above, doenças imunomediadas e dive rsas
especially when these are five- to eight-year-old female purebreds with moderate to severe anemia showing spherocytes,
bodies of Heinz and autoagglutination in the blood smear, hemolysis and/or jaundiced plasma, leukocytosis and doenças infecciosas 2,7.
thrombocytopenia. O prognóstico dessa enfermidade é
Keywords: spherocytes, hemolysis, auto-immune disease
ruim, visto que, em cerca de 70% dos
Resumen: La anemia hemolítica inmunomediada (AHIM) se caracteriza por la destrucción de los glóbulos rojos que poseen casos classificados como primários, os
anticuerpos en su superficie y puede ser clasificada como primaria o secundaria. Se realizó un estudio retrospectivo de 32 animais em média vêm a óbito entre dez
perros que presentaron historia, signos clínicos y pruebas de laboratorio compatibles con AHIM, siendo 15 machos y 17
hembras, siete sin raza definida y 25 de diversas razas, la mayoría mostrando esferocitosis, anemia severa, leucocitosis, e quatorze dias após o início do trata-
trombocitopenia, mucosas pálidas, fiebre y hepatoesplenomegalia. Basado en este estudio, se concluye que la AHIM debe ser mento, sendo o tromboembolismo a
el diagnóstico en perros que muestren los signos clínicos mencionados, principalmente hembras de raza definida con edad
comprendida entre cinco y ocho años con anemia moderada a severa y con presencia de esferocitos, cuerpos de Heinz y principal causa 7. A razão de a percen-
autoaglutinación en frotis de sangre, hemólisis y / o ictericia plasmática, leucocitosis y trombocitopenia. tagem de óbito ser tão alta não é co-
Palabras clave: esferocitos, hemólisis, autoinmune
nhecida, porém acredita-se que o
aumento da concentração de fat o re s
pró-coagulantes, a diminuição da con-
centração de agentes fibrinolíticos e an-
Introdução decorrência da destruição, por imuno- ticoagulantes, a vasculite e a coagulação
A anemia hemolítica imunomediada globulinas, pelo sistema complemento intravascular disseminada, entre outras
(AHIM) era pouco diagnosticada ou pela remoção através do sistema questões, contribuam para esse resulta-
antigamente, h avendo apenas alguns monocítico fagocitário, o que leva a do 6.
relatos descritos 1. Atualmente a AHIM é uma diminuição do tempo de vida das
uma enfermidade relativamente comum hemácias, aumentando a resposta Diagnóstico
em cães com anemia moderada a severa, e ri t ropoiética 2,4,5. Podem ocorrer he- Os sinais clínicos apresentados pelos
porém ainda pouco se sabe a respeito de mólise intravascular e ex t ravascular, animais afetados incluem letargia,
suas causas, o que faz do diagnóstico sendo que a extravascular é o tipo pre- inapetência, membranas mucosas páli-
precoce e do tratamento adequado dominante com participação do baço e das, intolerância ao exercício, taquicar-
fatores fundamentais no sucesso desses do fígado na destruição celular 6. dia, taquipneia, febre e hepatoes-
casos 2,3. As causas de AHIM permanecem plenomegalia 6.
A AHIM é caracterizada pela desconhecidas, porém algumas hipóte- Dentre as alterações laboratoriais
redução do número de eritrócitos que ses existem, como: depressão do sis- observadas, a ocorrência de anemia
apresentam anticorpos com ou sem tema imune por ação viral, alteração do moderada a intensa com hematócrito
complemento na sua superfície, em equilíbrio das células T citotóxica e T geralmente menor que 15% com carac-

x
terísticas regenerativas (anisocitose, po-
licromasia, reticulocitose e eritroblasto-
-se) é a mais comumente encontrada;
entretanto, a fo rma não rege n e rat iva
pode ser observada quando existem an-
ticorpos contra precursores eritroides ou
em quadros agudos com hemólise inten-
sa em um período inferior a 72 horas 4,6.
Anemia sem etiologia aparente, pre-
sença de esferócitos (Figura 1) e eritro-
blastos circulantes, fragilidade eritroci-
tária e aglutinação (Figura 2) indicam
presença de AHIM 1. Corpúsculos de
Heinz também podem ser observados
em casos de AHIM devido à oxidação
das hemácias, gerando precipitados de
hemoglobina 8.
Os esferócitos apresentam menor
quantidade de membrana devido à fago-
citose parcial decorrente da presença de
anticorpos na superfície da hemácia,
tornando-a menor e com coloração es-
cura devido à perda da palidez central.
A pesquisa de esferócitos é muito im-
portante, pois sua presença, juntamente
com as evidências de autoaglutinação
observadas através do esfregaço sanguí-
neo, são consideradas achados consis-
Figura 1 - Eritrócitos que perderam a concavi-
dade e a palidez central devido à fagocitose
celular, denominados esferócitos
Figura 2 - Aglutinação sanguínea que ocorre
devido a reação antígeno-anticorpo na superfí-
cie das hemácias
tentes com o diagnóstico de AHIM 6,9.
O teste de Coomb's é um método de
h e m aglutinação indicado para a com-
plementação diagnóstica da AHIM,
uma vez que detecta antiglobulinas na
superfície das hemácias. Entretanto,
falsos negat ivos e falsos positivos po-
dem ser observados devido a erros de
metodologi a , soluções e re agentes ina-
dequados, contaminação do sangue
e/ou dos re agentes por bactéri a s , baixa
concentração de anticorpos na superfí-
cie das hemácias analisadas (menor que
2001 moléculas de IgG por glóbulo ve r-
melho) ou presença de anticorpos não
específicos 10. Alguns autores descrevem
que a sensibilidade desse método é de
aproximadamente 50%, dependendo do
tipo de reagente utilizado 5,10. Devido ao
grande número de resultados falsos ne-
gativos, estão sendo desenvolvidas téc-
nicas alternativas ao teste de Coomb's
para o diagnóstico da AHIM com sensi-
bilidade variando de 42 a 100%, como o
teste da antiglobulina direta, o teste com
gel contendo antígenos específicos, que
vão promover a aglutinação em caso da
presença de anticorpos contra eritróci-
tos, o radioimunoensaio, a fixação de
complemento, a imunofluorescência di-
reta e a citometria de fluxo 10,11,12.
Tratamento
O tratamento é direcionado à imu-
nossupressão e à imunomodulação com
uso de corticóides (2 a 4mg/kg/SID ou
1 a 2mg/kg/BID), ciclofosfamida
(50mg/m2 a cada 48 horas), azatioprina
(2mg/kg/SID), imunoglobulina humana
(0,5 a 1,5g/kg), ciclosporina (10 a
15mg/kg/BID), damazol (5mg/kg/BID
ou 4mg/kg/ TID), juntamente com a te-
rapia de suporte com fluidoterapia, as
transfusões sanguíneas, os antibióticos,
e a aspirina (0,5mg/kg/SID) para evitar
o tromboembolismo, entre outros 6,7,13,14.
O protocolo mais adotado tanto na
medicina veterinária quanto na humana
é a utilização de glicocorticóides, aza-
tioprina em associação e doses baixas
de aspirina. Estudos mostram que o uso
da azatioprina juntamente com a aspiri-
na pode prolongar o tempo de vida dos
cães afetados 13.
Objetivo
O objetivo desse trabalho é estabele-
cer um padrão epidemiológico, racial,
etário, sexual e laboratorial dos casos de
AHIM, de modo a aumentar a eficácia
do tratamento – visto que o diagnóstico
precoce é um adjuvante para a cura ou o
aumento da sobrevida dos animais
acometidos por essa enfermidade.
Material e métodos
Foi realizado um estudo retrospectivo
de todos os casos de cães com anemia
atendidos no Hospital Veterinário
Anhembi Morumbi de janeiro de 2006 a
dezembro de 2007, que completou 24
meses. Foram incluídos no estudo os
animais com sinais clínicos consistentes
de AHIM sem outras enfermidades con-
comitantes, que tenham tido confir-
mação do diagnóstico pela observação
de esferócitos e autoaglutinação no
esfregaço sanguíneo com base em
metodologias de trabalhos anteriores 6,7.
As fi chas clínicas dos animais com
AHIM foram avaliadas quanto a idade,
sexo, raça e sinais clínicos. Nos exames
realizados foram observados a intensi-
dade da anemia baseada no valor de
hematócrito, a hemoglobina e o número
de hemácias, a presença ou não de sinais
de regeneração, como contagem de
reticulócitos, anisocitose, policromasia
e eritroblastose, a contagem de leucóci-
tos relativa e absoluta e a concentração
de proteína total plasmática. Na análise
do tratamento, foi observada a realiza-
ção de transfusão de sangue total ou de
hemocomponentes, os fármacos e doses
utilizadas e a sobrevida dos animais afe-
tados.
As variáveis estudadas foram agru-
padas e analisadas de acordo com os
preceitos de estatística descritiva.
Resultados
Dos 753 cães com anemia atendidos
no Hospital Veterinário Anhembi
Morumbi de janeiro de 2006 a dezem-
bro de 2007, 32 (4,24%) apresentavam
história, sinais clínicos e exames labora-
toriais compatíveis com AHIM.
Desses 32 animais, 15 (46,9%) eram
machos e 17 (53,1%) fêmeas, sendo sete
(21,8%) sem raça definida e 25 (78,2%)
de raça definida – entre as quais cocker
spaniels, poodles, pastores alemães, pit
bulls, yorkshires, pinschers, rotweilers,
weimaraners, labradores, teckels, bas-
sets hound, boxers e schnauzers (Figura
3). A idade dos animais variou de sete
meses a doze anos (média de 5,9). Divi-
dindo os animais em duas faixas etárias,
x
Definição número por raça/
racial frequência (%)
Sem raça definida 25 / 78%
cocker spaniel 5 / 20%
poodle 5 / 20%
pastor alemão 4 / 16%
pit bull 2 / 8%
yorkshire 1 / 2,5%
pinscher 1 / 2,5%
rotweiller 1 / 2,5%
weimaranner 1 / 2,5 %
labrador 1 / 2,5%
teckel 1 / 2,5%
basset hound 1 / 2,5%
boxer 1 / 2,5%
schnauzer 1 / 2,5%
Figura 3 - Distribuição de cães com AHIM (n = Figura 5 - Distribuição dos sinais e sintomas
32) separados por raça, atendidos no Hovet observados em cães com AHIM (n = 32) aten-
UAM no período de janeiro de 2006 a dezem- didos no Hovet UAM no período de janeiro de
bro de 2007 segundo a definição racial 2006 a dezembro de 2007
verificou-se que havia doze animais (Figura 6).
(37,5%) na faixa etária de zero a cinco No hemograma dos 32 animais foram
anos e vinte animais (62,5%) na faixa observadas informações como valor de
etária de seis a dez anos (Figura 4). h ematócrito , p resença de esferócitos,
As informações observadas na anam- copúsculos de Heinz, sinais de regene-
nese juntamente com os sinais clínicos ração como anisocitose, policromasia,
foram: anorexia (80%), hiporex i a eritroblastose, reticulocitose e presença
(20%), apatia (100%), hematúria (9%), de corpúsculos de Howell Jolly, bem
melena (15,6%), febre (56,2%), ixo- como o valor absoluto de leucócitos e
didiose (21%), êmese (12,5%), vermifu- de plaquetas representados nas figuras 7
gação desatualizada (25%) hepatome- e 8. Mediante a investigação de hemo-
galia (9,3%) e esplenomegalia (15,6%) parasitos, observou-se em um animal
(Figura 5). (3,2%) a presença de estruturas sugesti-
Dos 32 animais, 23 (71,8%) recebe- vas de Anaplasma platys em plaquetas
ram transfusão sanguínea num total de do esfregaço sanguíneo, e em seis ani-
41 bolsas de concentrado de hemácia, mais (18,7%) a sorologia para Erliquia
treze bolsas de sangue total, sete bolsas canis foi positiva. Com base nessas
de plasma fresco congelado e três bolsas informações, a AHIM foi considerada
de concentrado de plaquetas. Alguns primária em 25 casos (78,2%) e secun-
animais receberam apenas uma trans- dária em sete casos (21,8%).
fusão, e outros receberam duas ou mais, Até o momento da realização deste
como o caso de um animal que recebeu estudo, dos 32 animais, 10 (31,2%)
oito transfusões de concentrado de vivem sob controle da doença ou fo ram
hemácias e quatro de sangue total c u rados e não re c ebem mais fármacos
imunossupressores, porém 22 animais
(68,75%) vieram a óbito, em média
após vinte dias do início do tratamento.
Os animais foram tratados com diver-
sos protocolos baseados na re c o m e n-
dação de estudos realizados anteri o r-
mente 6,7,13,14. O protocolo mais utilizado
Variáveis média / desvio padrão
hematócrito % 18,9 / 6,4
hemoglobina g/dL 6 / 2,03
leucócitos /µL 23.375 / 18.823,94
Figura 4 - Distribuição de cães com AHIM (n = plaquetas /µL 141.062 / 145. 681
32) atendidos no Hovet UAM no período de
janeiro de 2006 a dezembro de 2007 segundo Figura 7 - Variáveis do hemograma dos cães com AHIM (n = 32) atendidos no Hovet UAM no perío-
a faixa etária do de janeiro de 2006 a dezembro de 2007 em valor médio e desvio padrão
x
Figura 6 - Número de transfusões realizadas
nos animais com AHIM (n = 32) atendidos no
Hovet UAM no período de janeiro de 2006 a
dezembro de 2007
foi o glicocorticóide associado a azatio-
prina e/ou ciclosporina (n = 9), com
obtenção de bons resultados quanto ao
tempo de vida dos animais, visto que,
dos dez animais que não vieram a óbito,
seis foram submetidos a esse protocolo
de tratamento. Além da terapia imuno-
moduladora, os animais receberam tra-
tamento de suporte com antibióticos,
eritropoetina, aspirina, heparina e flui-
doterapia, entre outros.
Discussão e conclusão
Os achados hematológicos obtidos
neste estudo – como anemia de discreta
a intensa com hematócrito variando de 8
a 35%, observação de esferócitos em
90% dos casos e sinais de regeneração
em 87,5% – são consistentes com os
estudos de outros autores 1,6.
A contagem de plaquetas variou de
4.000/µL a 528.000/µL, coincidindo
também com estudos realizados por ou-
tros autores 7, em que a contagem de pla-
quetas variou de 0 a 435.000/µL, bem
como a maioria dos animais apresentou
leucocitose.
Concordando com trabalho anterior-
mente realizado 2, observou-se neste es-
tudo a prevalência de fêmeas (n = 17)
em relação a machos (n = 15), bem
como a maior incidência de animais de
raça defi n i d a , sendo o cocker spaniel
intervalo de referência
37 a 54%
12 a 18g/dL
6.000 a 15.000/µL
200.000 a 500.000/µL
x

Figura 8 - Presença de sinais de regeneração,
aglutinação, esferocitose e corpúsculos de
Heinz nos animais com AHIM (n = 32) atendi-
dos no Hovet UAM no período de janeiro de
2006 a dezembro de 2007
(n = 5), o poodle (n = 5) e o pastor ale-
mão (n = 4) as raças mais acometidas.
Em estudo realizado com 33 animais
portadores de AHIM, 30 cães eram de
raça pura e três não tinham raça defini-
da, sendo a maioria constituída de cock-
er spaniels (n = 10), bichons frisés e
pinschers 3.
Alguns autores relatam que há um
risco maior de fêmeas desenvolverem
AHIM, devido ao fato de serem mais
suscetíveis ao lúpus eritematoso sistê-
mico, sendo a AHIM secundária a essa
enfermidade 3.
Em outro trabalho 7 avaliaram-se
vinte cães com AHIM em relação à fai-
xa etária, e observaram-se animais com
idade entre dois e doze anos, com média
de sete anos, o que está de acordo com
este estudo, no qual a média de idade
dos animais era de 5,7 anos. A média de
idade um pouco menor do que a referi-
da na literatura pode ser explicada pela
presença de um animal com sete meses
de idade com AHIM secundária à erli-
quiose. Os sinais clínicos mais observa-
dos por autores de outros estudos foram
anorexia, letargia, mucosas pálidas, ic-
terícia, esplenomegalia, hepatomegalia,
hematúria, taquicardia e fraqueza, con-
cordando com as conclusões do estudo
em questão, que obteve como sinais clí-
nicos mais recorrentes a anorexia, a hi-
porexia, a apatia, a febre, a hepatomega-
lia e a esplenomegalia 2,6.
Dos animais avaliados, cerca de 71%
receberam transfusão de hemocompo-
nentes sanguíneos mostrando o caráter
agressivo da doença, visto que a maioria
dos animais chegam ao clínico com um
quadro avançado possuindo prognostico
reservado.
Os protocolos de tratamento realiza-
dos nos animais deste estudo são pareci-
dos com os de estudos anteriores 13, com
a utilização de glicocorticóides associa-
dos à azatioprina e/ou ciclosporina e à
obtenção de resultados muito seme-
lhantes quanto à sobrevida dos animais
(índice de mortalidade muito alto).
A classificação da AHIM segundo a
origem primária ou secundária foi de
78,2% e 21,8% respectivamente, con-
cordando com os demais estudos reali-
zados 5,7 e também em relação à mortali-
dade, que é de 70%, com o tempo de
vida variando de um mês a um ano
depois de diagnosticada a enfermidade 6.
Devido a todos esses achados, a con-
clusão que se faz é que a AHIM é uma
enfermidade grave, com alto índice de
mortalidade, que apresenta sinais clíni-
cos inespecíficos, diagnóstico difícil e
tratamento longo e monetariamente dis-
pendioso.
Com base nos achados deste estudo
quanto a alterações laboratoriais e infor-
mações epidemiológicas, a AHIM deve
entrar no diagnóstico diferencial de ane-
mia em cães, principalmente em fêmeas
de raça pura com idade de cinco a oito
anos, apresentando anemia de moderada
a severa, sem doenças intercorrentes,
anorexia, hepatoesplenomegalia, muco-
sas pálidas, febre de origem desconheci-
da, histórico de ixodidiose, presença de
esferócitos, corpúsculos de Heinz e au-
toaglutinação no esfregaço sanguíneo,
hemoglobinemia e/ou icterícia plasmá-
tica, leucocitose e trombocitopenia.
Entre as possíveis falhas de um trata-
mento efetivo que colaboram para o
prognóstico ruim dessa doença estão o
diagnóstico tardio, protocolos não uni-
formes e tratamentos errôneos quanto
ao suporte do animal, no objetivo de
prevenir complicações do quadro como
tromboembolismo, coagulação intravas-
cular disseminada e toxicidade medica-
mentosa, entre outros. Por esses moti-
vos, mais estudos sobre essa doença
devem ser realizados a fim de melhorar
o seu diagnóstico, tratamento e prog-
nóstico.
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