HEMATOPOIEZA

HEMATOPOIEZA

= procesul de formare al elementelor figurate ale sângelui:

• proliferarea
• diferenţierea
• trecerea în circulaţie

- cuprinde:
• eritropoieza = formarea eritrocitelor
• leucopoieza = formarea leucocitelor
• trombocitopoieza = formarea trombocitelor
HEMATOPOIEZA

1. înainte de naştere
• embrion de câteva săptămâni: în celulele sacului vitelin
• în lunile II-III de viaţă fetală: diferenţiere în cordoanele Wolf şi
Pander ⇒ primele insule de ţesut sanguin
• în lunile III-VI de viaţă fetală: ficatul şi splina devin organe
hematopoietice
• în lunile VI-IX: dezvoltarea măduvei osoase, prezentă în toate
oasele (în luna IX dispare hematopoieza hepato-splenică).
 HEMATOPOIEZA

2. după naştere
• imediat postnatal: măduva hematogenă în toate
oasele
• treptat, măduva hematogenă se restrânge:
- până la 18 ani: în epifizele proximale humerus,
femur şi tibie, oase scurte şi plate.
- la adult: în oasele scurte şi plate (coxale, stern,
corpurile vertebrelor, oasele late ale craniului).

În celelalte oase: măduvă galbenă nehematogenă

(ţesut adipos).
 HEMATOPOIEZA
• Măduva roşie hematogenă
- celule stem hematopoietice (30-70%):
- stromă reticulo-vasculară (celule stromale, ţesut adipos,
fibrocite, ţesut conj. extracelular, sinusoide vasculare).

• Celulele hematopoietice - 3 mari grupe:

1. Celule stem pluripotente
2. Celule progenitoare hematopoietice
3. Celule ale liniilor sanguine
1. Celule stem pluripotente (CSP)
= celule de origine ale tuturor liniilor sanguine
- au capacitate de autoregenerare şi diferenţiere
2. Celule progenitoare hematopoietice
- iau naştere din CSP
- au capacitate - limitată de autogenerare
- mai restânsă de diferenţiere
- celule progenitoare mieloide:
mieloide Eritrocite
Leucocite (N, Eo, B, Mo)
Trombocite
- celule progenitoare limfoide:
limfoide Limfocite B şi T

3. Celule ale seriilor sanguine

- în diverse stadii de maturaţie
HEMATOPOIEZA
 HEMATOPOIEZA
Factori stimulatori Celule ţintă Surse
Factorul celulei stem Celule stem (CS) ?
(SCF)
Eritropoietina Eritrocite Rinichi, ficat
Trombopoietina Trombocite Ficat, rinichi, splină,
măduvă osoasă
Factori de stimulare ai
coloniilor (CSF)
G-CSF (de granul ocite) Cel. eritroide Monocite, celule endoteliale,
Megacariocite fibroblaşti
M-CSF (de monocite) Monocite Monocite, celule endoteliale
GM-CSF Granulocite, monocite, Limfocite T, monocite,
(granulo-monocitare) megacariocite, eritrocite celule endoteliale
Interleukine (IL)

Factorii inhibitori ai hematopoiezei:

- Inhibitorul celulelor stem (CSI) - inhibă proliferarea CS.
- Factorul de necroză tumorală (TNF) şi interferonii - inhibă toate tipurile de colonii
- Factorul de creştere transformator (TGFβ ) - ef. inh. stadii iniţiale hematopoieză.
FIZIOLOGIA SERIEI
ERITROCITARE
E = 99% din masa elementelor figurate (1% = L, T).
ERITRON
= totalitatea elementelor masei eritrocitare (CSP → eritrocit
îmbătrânit, care este eliminat din circulaţie).
- constituit din 3 mari compartimente:
1. Compartimentul de generare
= elementele imature de la nivelul MRH (CSP,
proeritroblaşti, eritroblaşti, reticulocite) → 5 – 7 zile
2. Compartimentul circulant
= elementele din torentul sanguin: E mature şi un nr. ↓ de
reticulocite (5-15‰)(îşi exercită funcţiile)→100-120 zile
3. Compartimentul de distrugere
= eritrocitele îmbătrânite şi modificate morfofuncţional
- în splină, în ficat şi MRH.
ERITROPOIEZA
PRENATAL
EXTRAEMBRIONAR
luna I celule sac vitelin E primitive
INTRAEMBRIONAR
lunile II-III etapa mezenchimală E nucleate - Hbembrionare
lunile IV-VI etapa hepatosplenică E nucleate - Hb fetală
lunile VII-IX etapa medulară E anucleate - Hb fetală
(MRH în toate oasele)
POSTANATAL MRH în oase scurte şi E anucleate - Hb tip adult
plate

Etapele eritropoiezei
1. multiplicare şi maturarea precursorilor eritrocitari
(BFU-E, CFU-E, proeritroblast, eritroblaşti)
2. expulzia nucleului (eritroblast oxifil →reticulocit)
3. eritrodiabaza (trecerea din măduvă în circulaţie).
CSP = celulă de origine
- capacitate maximă de P şi D
- receptori pentru EP

BFU-E = unităţi form. de colonii E "de tip exploziv"

- capacitate de P şi D
- foarte sensibile la EP

CFU-E = unităţi form. de colonii eritroide

- capacitate de P şi D
- foarte sensibile la EP
Proeritroblast = celula cap de serie a seriei roşii
- cap. P şi D (către eritroblast bazofil)
- sensibilă la EP
- sintetizează Hb şi enzime

Eritroblast bazofil - cap. P şi D

(spre eritroblast policromatofil)
- sintetizează Hb şi enzime

Eritroblast policromatofil - cap. P şi D

(către eritroblast oxifil)
- sintetizează Hb şi enzime
Eritroblast oxifil - capacitate redusă de P
- sinteză ↓ de Hb şi enzime
- evoluează spre reticulocit

Reticulocit
- fără capacitate de proliferare
- sintetizează Hb şi enzime
(până la pierderea ribozomilor şi mitocondriilor)
- trece în sânge după 1-2 zile (citodiabază): 5-15‰
(maturare în splină)

Eritrocit matur - nu are capacitate de proliferare

- nu sintetizează Hb, enzime
- durată de viaţă = 100-120 zile
Maturarea eritrocitelor:
• reducerea dimensiunii
• creşterea volumului citoplasmatic + mai puţin bazofilă,
• reducerea dimensiunii nucleului → expulzia lui.
• Durata de evoluţie CSP - reticulocit = 5 - 7 zile.
• Trecerea reticulocitelor din măduvă în circulaţie =
eritrodiabază - asemănătoare diapedezei
leucocitare.
• Stimularea eritropoiezei ⇒ număr ↑ de reticulocite
în circulaţie.
• Producţia zilnică de eritrocite = Distrugere zilnică
eritrocite = 25 ml, ceea ce corespunde la 50 ml
sânge.

Substanţe necesare eritropoiezei

a. Proteine
b. Minerale: fier, cupru, cobalt, zinc
c. Vitamine: B12, acid folic, B6, C
Fierul
• Fierul din organism = 4 g → 3 compartimente:
1. Compartimentul sanguin (65%):
- în eritrocite, sub formă de Hb
- în plasmă (legat de transferină; = 60-150 microg/dl)
2. Compartiment de depozit (30%)
- în splină, ficat, măduvă hematogenă - 2 forme:
- feritina, compus hidrosolubil, care eliberează uşor Fe 3+ ;
= tampon al fierului (cedează/preia excesul Fe în fcţ. de nec.).
- hemosiderina = agregate de feritină parţial degradată, cu un
conţinut ridicat de fier; conţine fier greu mobilizabil.
3. Compartimentul tisular (5%)
- în muşchi, sub formă de mioglobină (4%)
- în structura enzime (citocromi, peroxidaze, catalază)(1%)
Necesarul de fier = 1 mg/zi, asigurat de aportul alimetar
uzual; ↑ în stări fiziologice (sarcină, cicluri menstruale ↑↑)
Aportul de fier:
fier - dietă normală = 10 mg/zi (se abs. 5-10%)
- fierul rezultat din hemoliza normală.
Pierderile fier (prin păr, piele, urină, scaun) = 1 mg/zi

Metabolismul fierului
STOMAC:
enz.proteolitice, HCl, vit. C
Fe3+ alimentar Fe2+ .
DUODEN, JEJUN SUP: absorbţie Fe2+
CEL. MUCOASEI INTESTINALE:
- oxidarea Fe2+ la Fe3+
- fixarea Fe3+ de apoferitina (sintetizată local) ⇒ feritină.
Transport în plasmă
• Trecerea în plasmă necesită reducerea Fe3+ în Fe2+
• În plasmă:
feroxidază Cu-dependentă
→ Fe2+ Fe3+.
→ Fe3+ se fixează de transferină (GP cu origine hepatică)
⇒ este transportat la nivelul MH şi depozitat sub forma de
feritină sau hemosiderină.
→ Fiziologic: saturaţia transferinei cu fier = 1/3.

Utilizare
• Majoritatea celulelor, inclusiv precursorii eritrocitari din
MH (normoblaştii) au receptori pentru transferină.
• Principalele depozite de fier din organism (feritină şi
hemosiderină) = ficat, splină şi MH (celule SRE)
La nivelul membranei:
oxidoreductază membranară
- Fe3+ Fe2+ .
- Complexul R-transferină-Fe2+ ⇒ internalizat ⇒
vez. endocitoză.
- În vacuola endocitotică: desprinderea Fe de transferină ⇒
trecerea Fe în citoplasmă + transportor specific ⇒
transport în mitocondrii (⇒ în gr. hem/ sau feritina).
- Complexul R-apotransferină - reciclat la suprafaţa
celulei.

Carenţa de fier ⇒
anemie feriprivă
microcitară hipocromă
(E, Ht, Hb, DEM, VEM, IC ↓)
Cupru
- intră în structura sistemelor enzimatice care
asigură fixarea fierului în hemoglobină, deci are
rol în sinteza Hb.
- carenţa de cupru poate duce la anemie cu eritrocite
slab încărcate cu Hb (hipocromă).

Cobalt
- intră în structura vitaminei B12, care este absolut
necesară eritropoiezei
Zinc
- intră în compoziţie sistemelor enzimatice necesare
eritropoiezei
Vitamina B12
= vitamină hidrosolubilă sintetizată exclusiv de
microorganisme
- Principala sursă: alimentele de origine animală.

Necesar = 2-5 µ g/zi

Aport – exclusiv alimentar
(dietă normală=5-30 µ g/zi - se abs. 1-5 µ g/zi).
Absorbţia
- condiţionată de prezenţa factorului intrinsec al lui
Castle (FI) = glicoproteină sintetizată de celulele
parietale gastrice
• STOMAC: fixare vit. B12
de FI ⇒ complex
• INTESTIN (ileon term.):
Complexul vit. B12 - FI se
fixează pe receptori
specifici ⇒ absorbţie
- FI este reciclat
- Vitamina B12 se leagă de
transcobalamina II ⇒ trece
în circulaţie ⇒ transport la
nivelul MH şi la nivel
hepatic.

Concentraţia serică normală

= 200-900 pg/ml.
Principalele roluri ale vitaminei B12 în reglarea eritropoiezei
sunt:
• induce sinteza de ARN şi ADN
• activează formarea, creşterea şi maturarea hematiilor
• participă la transformarea acidului folic în acid
tetrahidrofolic (folinic), forma activă a acidului folic.

Deficitul de vitamina B12

- în: gastrite atrofice, rezecţie gastrică (prin deficit de FI)
afecţiuni ale ileonului terminal (cu reducerea absorbţiei)
parazitoze (captare B12 de către parazit).
⇒ anemie macrocitară hipercromă (pernicioasă sau Biermer)
(E, Ht, Hb ↓, DEM, VEM şi IC↑).
 Eritrocite normale

Macrocitoză Microcitoză
Hipercromie Hipocromie
↓ ↓
Anemie pernicioasă Anemie feriprivă
(prin deficit de (deficit de Fe)
vit. B12)
Acid folic (necesar 100 microg/zi)
= vitamină hidrosolubilă
Sursa: exogenă (aport alimentar de ficat, muşchi, cereale)
endogenă (flora microbiană intestinală).
Roluri - sub formă de coenzimă FH4, intervine în:
- transferul unit. "carbon activ" în metab. acizilor nucleici şi AA
- sinteza purinelor şi pirimidinelor necesare formării ADN, ARN
- stimularea proliferării, diferenţierii şi maturării eritrocitelor.
Carenţa de acid folic: anemie macrocitară

Vitamina B6 (necesar 3-5 mg/zi)

= vitamină hidrosolubilă
Sursa: exogenă (aport alimentar de ficat, cereale, lapte, carne, drojdie)
endogenă (flora microbiană intestinală).
Rolul: - indispensabilă pentru sinteza Hb
- favorizează absorbţia intestinală a vitaminei B12.
Vitamina E (tocoferol)(20 mg/zi)
= vitamină liposolubilă
Sursă: alimente (în uleiurile vegetale)
Roluri:
- factor antioxidant (ex. previne oxidarea vitaminei C)
- menţine fierul în forma Fe2+ ⇒ favorizând abs. intestinală.

Vitamina C (acidul ascorbic)(50-75 mg/zi)

= vitamină hidrosolubilă
Sursă: alimente (fructe, ex. citrice; unele verdeţuri, roşii, ardei).
Roluri – intervine în:
- reducerea Fe3+ în Fe2 ⇒ favoriz. abs. intestinală
- eliberarea Fe3+ din feritină
- transformarea acidului folic în acid tetrahidrofolic (FH4)
agent reducător al methemoglobinei
 Vitaminele necesare eritropoiezei
Vitamina Rol Consecinţele
carenţei
Vitamina B12 Sinteză ADN Anemie macrocitară

Acid folic Sinteză ADN şi ARN Anemie macrocitară

Vitamina C Metabolism Fe Anemie

Vitamina E Acţiune antioxidantă Fragilitate

membranară

Fier Sinteza Hb Anemie microcitară

Reglarea eritropoiezei
1. Eritropoietina
= glicoproteină sintetizată de rinichi (90%)
- producţia de eritropoietină depinde de concentraţia tisulară a O2;
→ hipoxia - ef. stimulator
- → hiperoxia – ef. inhibitor
- senzorul pentru oxigen = proteină hem renală cu două forme:
- formă activă (dioxi), în caz de hipoxie ⇒ ↑ eritropoietina
- formă inactivă (oxi), în caz de hiperoxie ⇒ ↓ eritropoietina
Efecte: creşte masa eritrocitelor circulante prin:
- stimularea proliferării CFUE
- stimularea diferenţierii precursorilor eritrocitari în proeritroblaşti şi
scurtarea timpului de maturare
- favorizarea încărcării cu Hb reticulocitelor ⇒ E mature
- activarea eritrodiabazei
Mecanism: legare de receptor membranar de tip tirozinkinazic
localizat pe membrana precursorilor eritrocitari.

Factori care influenţează sinteza de eritropoietină:

 capacitatea de transport a O2 la ţesuturi:
Ex. transport oxigen ↓ (ex. anemie, scăderea irigaţiei tisulare,
scăderea volumului sanguin) ⇒ eritropoieza ↑ prin mecanism de
feedback ⇒ echilibru între eritropoieza medulară şi nevoile
ţesuturilor.
 hormoni:
• cu efect inhibitor: estrogenii
• cu efect stimulator: androgenii,
catecolaminele,
glucocorticoizii,
hormonul de creştere (STH),
hormonii tiroidieni
2) Alţi factori
• Factorul celulei stem (SCF)
= citokină care stimulează CSP şi induce diferenţierea, proliferarea şi
maturarea precursorilor eritrocitari.
• Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi macrofage (GM-
CSF)
= citokină care stimulează CSP şi induce diferenţierea, proliferarea şi
maturarea de granulocite şi macrofage, dar şi a precursorilor eritrocitari.
• Interleukina-3 (IL-3)
- stimulează CSP, inducând diferenţierea, proliferarea şi maturarea
precursorilor eritrocitari.