SUBJECT: PHYSIOLOGY

TOPIC: Hormone Regulation of Mineral

Metabolism

LECTURER: DR. VIC MENDOZA

DATE: FEBRUARY 2011

 
Endocrine System: 
• Maintains constant concentration of 
ionized Calcium in the extracellular fluid 
• Responsible for: 
o Bone mineralization 
o Neuromuscular excitability 
o Membrane integrity 
o Cellular biochemical reactions 
o Stimulus‐secretion coupling 
(especially in the GIT) 
o Blood coagulation 
 
PHOSPHATE 
• Critically important to all biological 
systems 
• Integral component of numerous 
intermediates in the metabolism of 
carbohydrates, lipids, and proteins 
• Forms part of the structure of 
– High‐energy transfer and storage 
compounds such as ATP and 
Creatine Phosphate 
– Co‐factors such as NAD, NADP, 
and thiamine pyrophosphate 
– Second messengers such as   
cAMP and inositol triphosphate   **The diagrams above show the Calcium 
– DNA and RNA  exchange between different tissue compartments 
• Functions as covalent modifier of many  in a person ingesting 1000 mg of calcium per day.  
enzymes   
• Intracellularly, an important anion that  Note:  Most  Calcium  ingested  is  normally 
balances the cations K+ and Mg++  eliminated in the feces, though kidneys also have 
• Major constituent of the crystalline  the capacity to excrete large amounts by reducing 
structure of bone and teeth  tubular reabsorption of Calcium. 
– 85% in skeleton, 6% in muscle   
   
   
 
 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   1 
 
CALCIUM BALANCE  About  1%  of  that  in  bone  (about  10  g)  is 
• Balance means we talk about the amount  exchangeable with that in the ECF. 
of  Calcium  that  goes  in  the  body  (input)   
How does this work? 
and how much Calcium goes out (output). 
The  bone  undergoes  constant  remodelling  or  a 
• Therefore, if we say there's a "balance", it  continuous  resorption  of  the  bone.  This  means 
means that the amount that goes in must  that  part  of  the  bone  is  destroyed,  but  with  new 
be the amount that goes out. And if there  bone formation at the same time.  (Because of this, 
is  more  calcium  going  in  than  going  out  they  estimated  that  the  skeletal  system  is 
(input  >  output),  then  there  will  be  an  regenerated every 10 years!) 
 
imbalance. 
Most  of  the  calcium  in  the  ECF  is  filtered 
• In terms of Input: 
(ultrafilterable).  But a good portion of the calcium 
o Basically  from  our  diet,  where  ECF  is  reabsorbed.  In  a  day,  about  10  g  are 
calcium  intake  may  vary  from  filtered.  But  out  of  this  10  g,  more  than  98%  is 
200  mg  to  2000  mg  per  day.  But  reabsorbed, while the rest is excreted out through 
on  average,  we  take  in  about  the urine.  
1000 mg. (American diet)   
Again,  this  balance  works  because  of  the 
o But  not  all  of  this  1000  mg  is 
regulators.  (Major  regulator  is  actually  the 
absorbed  in  our  system.  Only  parathyroid hormone when it comes to calcium). 
about  300  mg  is  absorbed  on   
average.  Recall:  
NOTE: Calcium is actually absorbed in the ILEUM  There are 3 cell types in the bones:  
  1. Osteocytes ‐ the "imprisoned" osteoblasts  
• There are 2 processes that allow the                              surrounded by new bone 
absorption of Calcium  2. Osteoblasts ‐ new bone formation 
     1. Passive Diffusion (10%)  3. Osteoclasts ‐ bone resorption 
          2. Active Transport (90%)   
  3 Regulators of Calcium and Phosphate 
But although 300 mg is absorbed in the GIT, a lot  Metabolism: 
of calcium is also secreted by the GIT. (e.g. calcium  • Parathyroid Hormone 
in the pancreatic secretion) Therefore, although you  • Vitamin D 
absorb 300, as much as 125 mg is secreted by the  • Calcitonin (concerned with Calcium ONLY) 
GIT. This means that in terms of absorption, there   
is only a 175 mg net absorption of calcium, while  1. PARATHYROID HORMONE 
the rest is secreted out.  Target Organs: 
  • Bones 
SO how much calcium goes in? 175 mg.  • Kidney (because the kidneys are involved in  
                   calcium excretion) 
However, there is actually a really huge amount of 
 
calcium  found  in  the  body  (about  1  kg)  at  any 
point  in  time.  99%  of  this  is  found  in  the  skeletal   
system.  The  other  1%  is  found  in  soft  tissue  and   
ECF.    
 
 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   2 
 

 
How PTH works:  Again:  
When  you  have  very  high  levels  of  PTH,  bone  Low ionized serum calcium = High PTH secretion 
resorption  occurs.  A  high  activity  of  bone  High ionized serum calcium = Low PTH secretion 
resorption  means  there  will  be  a  release  of   
calcium  and  phosphate  from  the  skeletal  system. 
These go to the ECF.   How  is  the  amount  of  ionized  serum  calcium 
  determined  if  we  can  only  measure  total  serum 
Therefore,  calcium  serum  level  rises,  and,  calcium? 
theoretically, phosphate levels should rise too.   
  They found out that about 50% of the total serum 
However,  it  was  found  that  when  you  have  high  calcium is ionized.  
PTH,  there  is  indeed  a  rise  in  calcium  levels  BUT   
phosphate levels seem to decrease. This is due to  The other 50% is not ionized because 40% is bound to 
the effect of the PTH on the kidneys.  protein,  whereas  the  other  10%  is  complexed  with 
  diffusable anions. 
Effect of PTH on Kidneys   
  So,  when  there  is  a  change  in  serum  protein  levels 
1. Promotes calcium reabsorption  (especially  albumin,  since  calcium  is  really  bound  to 
   Therefore, calcium serum levels ELEVATE more.   albumin),  there  is  bound  to  be  a  change  in  the  total 
   Note: Calcium reabsorption occurs in the distal   serum calcium concentration as well.  
                nephron   
  They  postulated  that  if  there  is  a  decrease  in  serum 
2. Promotes phosphate excretion  albumin levels by about 1mg/deciliter, then the total 
     So you lose a lot of phosphate through the   serum  calcium  concentration  will  also  be  reduced  by 
     urine.   about 0.8 mg/dL. 
 
This  action  of  the  PTH  on  the  kidneys  is   
greater/more dominant than the effect of PTH on  There are also other factors that can change the 
the bone. Therefore, even if phosphate is released  amounts of total serum calcium such as change in 
in  the  bones  too,  the  net  effect  is  that  it  causes  acid‐base balance 
your phosphate levels to decrease in the serum.    
  If  in  a  state  of  acidosis,  the  acidosis  will  displace 
Reducing  phosphate  levels  is  actually  very  calcium  from  its  binding  with  protein.  
important because if both calcium and phosphate   
are  very  high  in  your  serum,  there  is  a  tendency  On  the  other  hand,  alkalosis  can  enhance  the 
for  mineralization  of  bone  rather  than  increasing  binding  of  ionized  calcium  to  protein,  thereby 
serum calcium levels.   reducing the ionized portion! 
   
What regulates the PTH secretion?   Hyperventilation Syndrome: 
Amount of ionized calcium in the body.   A case wherein an individual hyperventilates, thus 
  CO2 is blown off. This induces respiratory alkalosis.  
This  is  a  negative  feedback  effect,  wherein  if   
calcium  in  the  serum  is  high,  amount  of  PTH  is  The  alkalosis  will  cause  the  calcium  to  bind  more, 
low. But, if serum calcium is low, PTH secretion is  and  therefore  the  ionized  serum  calcium  level  goes 
down. As a result, these people present with a form 
high. 
of muscular tetany. 
 
(Since calcium is involved in muscular excitability) 
 
 
 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   3 
 

 
Action of PTH in Promoting Calcium  Among Females 
• Of the 3 cell types found in the bones, it is  Upon  reaching  the  menopausal  stage,  females  tend  to 
the  osteoclasts  that  are  directly  affected  develop  more  brittle  bones.  Osteoporosis  becomes  a 
by PTH.   significant  problem.  This  is  because  estrogen  actually 
• PTH indirectly affects osteoblasts.  promotes  the  secretion  of  Osteoprotegerin,  which 
  suppresses  osteoclast  development  and  activity. 
If  there  is  new  bone  formation,  the  Therefore, in menopause there is more of RANK. 
osteoblasts  draw  calcium  from  the  ECF  to   
incorporate in the new bone. As a result, it will   
cause a DECREASE in the amount of calcium in     
the ECF.  Again, in a nutshell: 
   
Remember that there is a relationship between   
your osteoblasts and osteoclasts.   
   
Osteoblasts  come  from  the  stromal  cells  (CT   
within  bone  marrow),  whereas  the  osteoclasts   
come from macrophages. The osteoblasts secrete   
a  chemical  signal  that  has  an  effect  on  the   
differentiation of osteoclasts.   
   
These chemical signals are:   
1. RANK Ligand    
2. Osteoprotegerin   
  PARATHYROID HORMONE 
The  RANK  Ligand  acts  on  the  receptor  found  on  • PTH acts directly on bone and kidney to 
macrophages.  So  once  this  attaches  to  the  INCREASE Calcium influx into Plasma. 
receptor,  these  macrophages  are  stimulated  to  • By stimulating 1,25 (OH)2‐D synthesis, 
differentiate into osteoclasts! 
PTH also increases calcium absorption 
 
At  the  same  time,  the  RANK‐receptor  complex  from the gut thus increasing plasma 
causes  the  formed  osteoclasts  to  live  longer  by  calcium levels. 
suppressing apoptosis.  (will be further discussed in succeeding 
  text) 
The  Osteoprotegerin  suppresses  or  inhibits  the  • In contrast, PTH INHIBITS renal tubular 
development and activity of osteoclasts.  resorption of phosphate, thereby 
 
increasing urinary phosphate excretion. 
So  PTH  is  supposed  to  inhibit  the  bone  forming 
activity  of  osteoblasts  and  stimulate  recruitment  o This offsets entry from bone and 
of osteoclasts.  gut therefore decreasing plasma 
  phosphate levels. 
   
 

 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   4 
 

 
  
 
 
 
 
 
 
 
NOTE: There is an inverse relationship between   
PTH secretion and plasma ionized concentration   
in humans.   
   
The diagram below further reinforces the indirect    
 
relationship between PTH secretion and Serum 
 
Calcium levels. 
This cholecalciferol is bound to protein (globulin), 
  and  upon  binding  enables  it  to  circulate  in  the 
  bloodstream.  Once  it  finds  its  way  into  the  liver, 
  the  cholecalciferol  is  hydroxylated  in  the  carbon 
  25  (C25)  position.  Thus,  it  becomes  the  25‐
  hydroxycholecalciferol.  (aka  25‐hydroxy  vitamin 
D3, or the major circulating form of Vit. D). 
 
 
  As  it  circulates,  it  will  find  its  way  to  the  kidney 
  where  it  will  again  undergo  hydroxylation.  This 
  hydroxy group  can  attach  to  2  positions: C24  and 
  C1.  
   
  If it attaches to C1, it will form 1,25(OH)2‐D3. 
If it attaches to C24, it will form 24,25(OH)2‐D3. 
 
 
  1,25(OH)2‐D3 is the biologically active form of 
  vitamin D3!  
VITAMIN D   
• Derived from cholesterol, therefore can  If  there  is  a  high  rate  of  hydroxylation  at  the  C1 
be classified as a steroid hormone  position, then the hydroxylation at the C24 will be 
very low. (Inversely proportional!) 
• Basically, from cholesterol  converted 
 
to pregnenolone  eventually forming 7‐
They also postulated that hydroxylations in C24 is 
Dehydrocholesterol.  a form of inactivation when it comes to vitamin D. 
7‐Dehydrocholesterol  is  actually  abundant  in   
the  skin.  The  exposure  of  skin  to  sunlight  What will promote the development of the 
(which has UV rays) promotes the conversion  active form (1,25(OH)2‐D3)? 
of  7‐dehydrocholesterol  to  Vit.  D3,  or  Hydroxylation in the C1 position is facilitated by 
cholecalciferol.   an enzyme called 1‐alpha‐hydroxylase. 
 
 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   5 
 

 
If  the  activity  of  this  enzyme  is  very  high,  then  Vitamin D on the Kidneys 
more of 1,25(OH)2‐D3 (the more biologically active  Promotes the reabsorption of calcium as well.  
one) will be formed. But if there is low activity of   
1‐alpha‐hydroxylase,  then  there  will  be  greater  PTH, however, has an indirect effect on the GIT by 
formation of 24,25(OH)2‐D3.  promoting  the  synthesis  of  the  active  form  of 
  vitamin D. Since a high level of PTH and low level 
What stimulates the activity of the enzyme 1‐ of serum phosphate stimulate the synthesis of  
alpha‐hydroxylase?  1,25(OH)2‐D3. 
   
1. High levels of PTH  Does vitamin D qualify to be called a hormone? 
High levels stimulate 1‐alpha‐hydroxylase  Yes.  The  endocrine  gland  would  be  the  skin.  And 
so that more of the active form (1,24) will  as  it  is  produced  in  the  skin,  it  goes  through  the 
be formed.  circulation without passing through any ducts. 
  It's just that it was only discovered first as a 
2. Low levels of serum phosphate  vitamin D and so the name "stuck" as "vitamin D". 
3. High levels of 24,25(OH)2‐D3   
  Vitamin D deficiency: 
But, in what situations will you have high levels of    ‐ Rickets for kids 
PTH and low levels of serum phosphate?     ‐ Osteomalacia for adults 
When you have low serum calcium levels.   
  If we are exposed to enough sunlight, there is no 
If your ionized serum calcium level is low, that will  need to take supplemental vitamin D.  
cause  your  PTH  levels  to  go  up  and  thus  cause  The only problem is that nowadays, we are rarely 
your phosphate levels in the serum to go down.  exposed to enough sunlight since some no longer 
  want to stay outdoors. This mentality causes us to 
need to take in vitamin D supplements, especially 
** Vit. D deficiency, calcium deficiency, 
for  dark‐skinned  individuals  (they  need  more 
phosphate deficiency will also cause very high  exposure to the sun to produce the same level of 
levels of PTH.  vitamin D). This is a problem, due to the growing 
  trend  of  migration  wherein  a  lot  of  black  people 
What will promote the formation of the  migrate to areas where there is very little sunlight 
INACTIVE form (24,25(OH)2‐D3)?  (e.g. Scandinavian countries). 
1. High levels of active vitamin D   
2. Excess calcium   
3. Excess phosphate   
   
Action of Vitamin D   
• Main target organ: GIT (directly affected)   
•  Although it also has (indirect) effects on:   
    ‐ Bone 
 
    ‐ Kidneys 
    ‐ Immune system    
       (Vitamin D actually stimulates     
         lymphocytes, macrophages)   
    ‐ Skeletal muscle strength   
   
 
 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   6 
 

 
In a nutshell:  24  [when  less  biological  activity  is 
VITAMIN D  required]. 
Target Organs:   
• GIT:   CALCITONIN 
Promote intestinal calcium absorption   
and intestinal phosphate absorption   
• Bone:    
Promotes mineralization of bone   
• Kidney:    
Facilitates Calcium reabsorption in the   
distal nephron   
• Immune System:    
• Promotes differentiation of monocyte   
precursors to monocytes & macrophages   
• Skeletal Muscle   
   
**Vitamin D affects both T and B cells, inhibiting   
interleukin‐2 production and other effector   
functions.  • Produced by the  T cells of thyroid gland 
  • Reduces bone resorption by inhibiting 
Below  is  a  diagram  [taken  from  Harper’s  Illustrated  osteoclast function  
Biochemistry  since  the  one  in  the  powerpoint  is  not  o Effect: Decreased concentrations 
that clear] that shows the formation and hydroxylation  of Calcium and Phosphate in the 
of Vitamin D. 
serum 
 
• Receptors for Calcitonin are found in 
 
bones and kidneys. 
 
• Calcitonin lowers circulating Calcium and 
 
Phosphate levels. 
 
• It exerts its Calcium‐lowering effect by 
 
inhibiting bone resorption. 
 
• It also increases Calcium secretion in 
 
urine. 
 
 
 
Regulator of calcitonin levels:  
  Amount of calcium in the serum 
   
• Vitamin D undergoes 25‐hydroxylation in  If  very,  very  HIGH  serum  calcium  level 
the liver.  (hypercalcemia)  Calcitonin secretion INCREASE 
• It  is  then  further  hydroxylated  in  the   Osteoblast activity DECREASE  reduced bone 
kidney  in  the  position  1  [when  more  resorption  reduction in serum phosphate. 
biological  reaction  is  needed]  or  position 

 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   7 
 

 
But calcitonin is not so important as a regulator if   
calcium  is  concerned.  It  is  only  important  when   
there are very, very high levels of serum calcium,   
which rarely occurs. In fact, one can do away with   
calcitonin.   
 
On the other hand, PTH is said to be essential for 
 
life.  So  if  you  take  out  the  parathyroid  gland  (in 
 
the  process  of  taking  out  the  thyroid,  for 
 
example), supplementation of calcium is needed. 
 
In such cases, it will also help to be rich in vitamin 
    
D  so  as  to  enhance  the  absorption  of  calcium  in 
 
the system. 
 
 
 
TO SUMMARIZE: 
 
• PTH  increases  serum  calcium  levels  by  Image above:  
mobilizing calcium from the bone  Schema of how calcium is maintained at a 
• This  will  increase  the  Calcium  constant level: 
reabsorption  in  the  kidney  but  may  be   
offset due to Calcium that is filtered   Low serum calcium level will induce  
      increased PTH secretion. 
• Increased  PTH  will  also  lead  to  increased 
 PTH will then act on the bone, causing  
formation  of  1,25‐      resorption 
dihydroxycholecalciferol.   As a result of resorption: Calcium levels  
• 1,25‐dihydroxycholecalciferol  will       INCREASE, Phosphate levels DECREASE 
increase  Calcium  absorption  from  the       (since PTH enhances the excretion of  
intestine  and  increases  Calcium         phosphate) 
reabsorption in the kidneys.   If renal phosphate is low, and PTH is high    
      = cause the secretion of more active form of  
• Calcitonin  will  then  inhibit  bone 
          vitamin D 
resorption and it will increase the amount   Vitamin D will then cause the gut to absorb  
of Calcium in the urine.       more calcium, specifically the active  
       transport of calcium in the GIT 
   Therefore the serum calcium level eventually  
        goes UP  
 Only if there is an excessive amount of  
 
     calcium will the calcitonin act! (very rare  
       occurrence) 
     
  —END OF TRANSCRIPTION— 
  Please read Guyton or Ganong for a more detailed 
  discussion. 
  Good luck BATCH 2014! 
   
   
   
 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   8 
 

 
        
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   9 
 

 
   
Vitamin D:   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
    
   
   
   
   
   
   
   
   
Bone:   
   
         
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   

 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   10 
 

 
 
Indirect relationship between PTH secretion and 
Serum Calcium: 

 
PHYSIOLOGY:  Hormone Regulation of Mineral Metabolism   11