INMUNOLOGÍA HUMANA

Capítulo I: Una visión global de la respuesta inmune

Inmunidad innata: conceptos introductorios. La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio,
digestivo y genitourinario representan elementos propios de la inmunidad innata. Contribuyen
mediante la producción de sustancias con actividad microbiostática y microbicida, y de mediadores
capaces de inducir y orientar la respuesta inflamatoria local. Esta, inducida a consecuencia del
establecimiento de un foco infeccioso 1º, involucra diferentes componentes: sistema del complemento,
π de fase aguda, IFNs, neutrófilos, macrófagos y ¢ NK, CD mieloides y plasmocitoides, mastocitos y ¢
NKT. La naturaleza del proceso condicionará la participación decada uno. El sistema del complemento
desempeña un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares, sobre todo en
relación con las que poseen una cápsula polisacárida que impide su reconocimiento por las ¢
fagocíticas. La activación del complemento conduce al depósito de componentes activados sobre la
superficie del microorganismo, lo que permite su reconocimiento por los fagocitos (opsonización).
Genera una respuesta inflamatoria mediante la producción de quimioatractantes capaces de atraer al
foco diferentes tipos ¢. Por el contrario, en la mayoría de las infecciones ocasionadas por bacterias
intracelulares o virus, desempeña una función secundaria. Los macrófagos suelen tener un papel
destacado en las infecciones por bacterias intracelulares. Los IFN de tipo I, las ¢ NK y las CD
plasmocitoides constituyen la ppal barrera de contención durante la infección viral aguda. Los
mastocitos y los eosinófilos suelen mediar una acción relevante frente a numerosas infecciones
parasitarias, sobre todo en etapas tempranas. ¿Qué ¢ median la inmunidad innata? Fagocitos, NK,
mastocitos, CD y endoteliales. También los queratinocitos de la piel y los enterocitos del tracto
intestinal. Las ¢ de la inmunidad innata reconocen un grupo reducido de estructuras presentes en los
patógenos denominadas “patrones moleculares asociados con los patógenos” (PMAP), a través de una
amplia flia de R llamados “receptores de reconocimiento de patrones” (RRP). La activación de la
inmunidad innata no sólo contribuye a la erradicación del foco infeccioso, sino que también orienta el
curso en el que se desarrollará luego la inmunidad adaptativa. Ella se inicia con la captura de los Ags
microbianos en tejidos periféricos, sobre todo en la piel y las mucosas, por parte de las CD. Estas
capturan el Ag en la periferia, lo procesan y, en respuesta a señales indicativas de estrés tisular,
migran hacia los OLS donde presentan el Ag a los LT CD4+ y T CD8+. Según las señales que haya
recibido la CD podrá activar a los LT en perfiles funcionales diferentes.cada uno de los mecanismos de
la inmunidad innata cuenta con uno o más mecanismos que regulan su actividad, por su enorme
potencial nocivo. Al activarse, los macrófagos producen citocinas inflamatorias, pero también
antiinflamatorias que regulan su activación. Las ¢ NK reciben señales que tienden a inhibir su actividad.
La activación del complemento es controlada por un grupo de π inhibitorias presentes, bajo la forma de
R de superficie o de π solubles.
Inmunidad adaptativa: conceptos introductorios. A diferencia de los elementos ¢ de la inmunidad
innata, que reconocen un < número de motivos conservados (PMAP), los LT y B reconocen motivos
particulares presentes en los patógenos. Existen millones de motivos representados por secuencias
aminoacídicas cortas presentes en las π microbianas. La inmunidad adaptativa emplea como sistema
de reconocimiento un repertorio amplio y variado de R antigénicos distribuidos clonalmente en LT y LB.
Es decir,cada clon B o T reconocerá un único motivo o epitope antigénico a través de su R antigénico
(BCR o TCR). Este amplísimo repertorio linfocitario se desarrolla durante la “ontogenia”, que transcurre
para los LT en el timo y para los LB en la MO y el bazo. Sólo 1 de cada 105-106 linfocitos circulantes es
capaz de reconocer un epitope dado, lo que trae 2 problemas: 1) la probabilidad de que un linfocito
encuentre a su Ag específico buscándolo por todo el organismo es realmente remota; 2) aún cuando lo
encontrase y se activara, un sólo linfocito no podría mediar una acción antimicrobiana. A fin de facilitar
el encuentro, el linfocito naive o virgen deberá buscar el Ag sólo en regiones especializadas de los OLS,
donde se drenan todos los Ag que han superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los
linfocitos naive ingresan en los OLS; si no encuentran su Ag específico, egresan de ellos, se vuelcan al
torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra vez. El LB o T que reconoció a su Ag, se activa y
sufre un proceso denominado “expansión clonal”, donde genera una progenie compuesta de miles de
¢ con idéntica especificidad antigénica. Un microorganismo suele expresar varios epitopes antigénicos y
un epitope particular puede ser reconocido por más de un clon linfocitario. Al expandirse, una fracción
mayoritaria de los integrantes del clon expandido mediarán funciones efectoras que harán frente al
patógeno. Una fracción < se diferenciará a ¢ de memoria, las cuales pueden permanecer por años y
permiten una respuesta rápida y eficiente frente a una reexposición al mismo patógeno. La memoria
inmunitaria permite que la inoculación o ingesta de microorganismos inactivados o atenuados, o de sus
componentes, proporcione una inmunidad de larga duración que, para determinados agentes
infecciosos, se extiende durante toda nuestra vida. La expansión clonal y la memoria inmunitaria
representan 2 propiedades esenciales de la inmunidad adaptativa, no compartidas por la
inmunidad innata. A su vez, los RRP están codificados en la línea germinal, mientras que TCR y BCR
no, sino que surgen de rearreglos en las cadenas. Los LT y B presentan notables diferencias en el modo
de reconocer el Ag. Los LB lo reconocen en su conformación nativa y no requieren la participación de
CPA. Los LT no reconocen al Ag nativo. Sólo son capaces de reconocer péptidos derivados del
procesamiento del Ag, presentados por moléculas del CMH de clase I (para los LT CD8+) y de clase II
(para los LT CD4+), expresadas sobre la superficie de las CPA. La presentación de péptidos antigénicos
es, en realidad, la ppal función de las moléculas del CMH I y II. Los LB son ¢ especializadas en una
única función: la producción de Acs, una vez que se han diferenciado en plasmocitos. Los LT presentan
diferentes perfiles fenotípicos y funcionales; en función de la expresión de las moléculas CD4 y CD8, se
distinguen 2 subpoblaciones diferentes: T CD4+ y T CD8+. Los LT CD4+ no constituyen una población
homogénea; hay 3 grupos: Th1, Th2 y TR (reguladores). Los Th1 y Th2 no provienen de linajes
diferentes de T CD4+; se diferencian según el perfil de citocinas presentes en el OLS, donde las CD
activan a los LT naive. La presencia de IL-12 promueve la diferenciación de los LT CD4+ en un perfil
Th1, mientras que la presencia de IL-4 conduce a la diferenciación en un perfil Th2. Las Th2
colaboran con los LB y permiten su correcta activación, expansión y diferenciación a plasmocitos
productores de Acs. Por lo tanto, cumplen un papel central en la respuesta inmune humoral frente a
bacterias extracelulares e infecciones virales. Tienen una función destacada en la inmunidad
antiparasitaria en los tejidos periféricos al inducir la activación de eosinófilos, basófilos y mastocitos.
Las Th1 median la activación de los macrófagos y contribuyen a la activación y expansión de LT CD8+
citotóxicos. Participan así en la inmunidad frente a patógenos intravesiculares, mediante su
capacidad de inducir la activación de los macrófagos y frente a las infecciones virales, por su
capacidad de promover el desarrollo de respuestas T CD8+ citotóxicas. Las ¢ TR cumplen una función
central en el control de la respuesta inmune adaptativa. Existen mecanismos adicionales que controlan
la expansión clonal T a través de π inhibitorias o proapoptóticas.

Capítulo II: Inmunidad innata: barreras naturales, mecanismos de reconocimiento y

sistema del complemento
La inmunidad innata comprende, en 1º lugar, barreras físicas y anatómicas: la piel y los epitelios. La
acción protectora mediada por los epitelios no es de naturaleza pasiva. Si la barrera impuesta por éstos
se supera, se establece en el organismo un foco infeccioso 1º. A fin de hacerle frente, la inmunidad
innata pone en marcha mecanismos ¢ y humorales. La inmunidad innata suele resolver el proceso
infeccioso naciente, o al menos, controlarlo hasta el desarrollo de la respuesta adaptativa.
La piel: epidermis  dermis  hipodermis (TCS). La epidermis presenta contiene queratinocitos y ¢ de
Langerhans. Los queratinocitos producen queratina, π que otorga resistencia e impermeabilidad a la
piel. Son producidos de manera constante en la piel y migran lentamente hacia la capa superficial de la
epidermis, donde mueren conformando el estrato córneo. La descamación continua contribuye a inhibir
la colonización por microorganismos patógenos. La sequedad relativa de la superficie de la piel, su
acidez (manto ácido, pH 5-6) y la flora cutánea normal contribuyen también a evitar la colonización. La
activación de los queratinocitos puede ser inducida por citocinas inflamatorias y también mediante el
reconocimiento de PMAP por RRP. Al ser activados, los queratinocitos producen IL-1, 6, 7, 8, 10,
12, 15, 18, 20, TNF-α, así como numerosas quimiocinas. Las ¢ de Langerhans son CD que
cumplen un papel crítico en el inicio de la respuesta adaptativa. Se originan de precursores de la MO y
poseen alta capacidad endocítica, lo que les permite tomar muestras de su entorno. Expresan
numerosos RRP, R para diferentes citocinas, como TNF-α e IL-1. El reconocimiento de productos
microbianos o de citocinas inflamatorias induce cambios notables en la fisiología de las CD. Se disocian
de los queratinocitos, lo que les permite migrar hacia los GL a través de los linfáticos aferentes donde
presentarán los Ags capturados y procesados a los LT, para iniciar la respuesta adaptativa. (ver cuadro
pag13 libro)
Mucosas: lindan con ambientes densamente poblados con microorganismos. La producción de linfocitos
y Acs en el intestino supera la producción total del organismo, observación que destaca el papel crítico
de la inmunidad adaptativa en la defensa de las superficies expuestas de los tractos. La continuidad del
epitelio constituye una barrera formidable contra la penetración de los microorganismos y
macromoléculas perjudiciales. El epitelio asociado con las mucosas secreta moco, gel viscoelástico que
contiene mucinas. Estas son péptidos fibrosos largos cubiertos por oligosacáridos. El moco expresa una
permeabilidad selectiva, excluyendo patógenos y toxinas microbianas. Los cilios del epitelio respiratorio
barren el moco pulmonar hacia la faringe y dirigen el material atrapado hacia el estómago, donde
patógenos y toxinas se inactivan con rapidez debido al contenido ácido de las secreciones. La acidez
gástrica destruye los microorganismos atrapados en las secreciones de la nariz, los ojos, la boca y los
pulmones. No sólo las secreciones presentan una alta tasa de recambio, también el propio epitelio.
Existen mecanismos adicionales que contribuyen a la inmunidad en las mucosas. Por ejemplo, la
superficie de los enterocitos está cubierta por el glucocáliz y actúa impidiendo la interacción de los
microorganismos con las ¢ del epitelio. La lactoferrina media una acción antimicrobiana: une hierro,
privando a los microorganismos de éste para su desarrollo. Interactúa con la superficie de bacterias y
parásitos, mediando un efecto lítico. Estimula la actividad antimicrobiana de neutrófilos y macrófagos,
y promueve la activación de ¢ NK. La lisozima ejerce su acción antibacteriana hidrolizando los
péptidoglucanos de la pared bacteriana, rompiendo uniones β1-4 glucosídicas entre el ácido N-
acetilmurámico y N-acetil-glucosamina. Activa autolisinas bacterianas y bloquea la adherencia
bacteriana. Las defensinas son péptidos antimicrobianos con > contenido de arginina y lisina, que les
confiere una actividad antimicrobiana de amplio espectro, a través de la inducción de alteraciones en la
permeabilidad de la membrana microbiana. Las aglutininas son glucoπ cuyos motivos oligosacáridos
interactúan con R microbianos, inhibiendo la interacción de los microorganismos con π presentes en la
superficie de las ¢ epiteliales, con lo que dificultan la colonización de los tractos. Las histatinas son π
ricas en histidina, presentes en la saliva, capaces de mediar una actividad antimicrobiana eficaz. Las
secreciones mucosas contienen también > [Acs], fundamentalmente, IgA secretoria (IgAs). La > parte
de la IgAs es producida en el tejido linfoide asociado a mucosas. Mediante un transporte especializado,
alcanza la superficie libre de las ¢ epiteliales: actúa como Ac neutralizante de diferentes toxinas
bacterianas; interactúa con los R de la superficie de los microorganismos e inhibe la colonización de las
mucosas. Las citocinas producidas por las ¢ epiteliales intestinales incluyen: TGF-β, IL-6, 1,
7, 15, GM-CSF; las quimiocinas: IL-8, RANTES, ENA-78 y MCP-1. La flora microbiana normal que
habita en la luz del tubo digestivo, compite por nutrientes y R presentes en el epitelio que permiten la
colonización de las superficies mucosas. Además produce una amplia variedad de sustancias con
actividad antimicrobiana, como AG de cadena corta y bacteriocinas.
Mecanismos de reconocimiento propios de la inmunidad innata. Los PMAP presentan estructuras
químicas muy diversas, pero comparten 3 características: 1) se encuentran presentes en los
microorganismos pero no en sus huéspedes, 2) son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de
los microorganismos, 3) son compartidos por clases enteras de microorganismos.
*RRP: pueden expresarse en la superficie ¢, en compartimientos intracelulares, o ser secretados en los
líquidos corporales.
R tipo Toll (TLR): constituyen una familia de 11 R de membrana caracterizados por la presencia
de un dominio citoplasmático TIR, similar al que expresan los R de IL-1. El TLR4 tiene la capacidad de
reconocer LPS, componentes de la membrana de bacterias gramnegativas. Es capaz también de
reconocer al ácido lipoteicoico, presente en bacterias grampositivas. El LPS es un potente activador de
macrófagos y un agente causal de shock séptico, resultado de la producción sistémica de citocinas
inflamatorias, sobre todo el TNF-α. En la sepsis, la secreción de TNF-α por macrófagos hepáticos y
esplénicos ocasiona VD y > la permeabilidad vascular, con la consecuente disminución del volumen
plasmático que culmina en shock. El TLR2 es el que reconoce > diversidad de ligandos. El TLR3
reconoce ARNdc, s! por diversos virus durante la infección ¢. El TLR5 reconoce flagelina, una π
estructural del flagelo bacteriano. El TLR9 reconoce ADN microbiano; en particular dinucleótidos CpG
no metilados, motivos ausentes en los mamíferos. Se adjudicó al TRL7 la capacidad de reconocer el
ARNsc, por lo que podría ser el encargado de detectar infecciones virales. El reconocimiento de los
PMAP por los TLR expresados en ¢ de la inmunidad innata no induce la fagocitosis, sino que conduce a
la activación de vías de señalización que dan lugar a la producción de mediadores inflamatorios: ERO,
NO, péptidos antimicrobianos, quimiocinas, citocinas y enzimas hidrolíticas. La activación de TLR en las
CD induce: 1) su migración desde los tejidos a los GL, 2) un > en la expresión de las moléculas coE
CD80 y CD86 y en las CMH I y II, favoreciendo la capacidad de la CD de actuar como CPA; 3) la
estimulación de diferentes citocinas. En los macrófagos potencia su actividad fagocítica y microbicida, e
induce la producción de quimiocinas y citocinas. En los neutrófilos, retarda la apoptosis y gatilla la
activación de poderosos mecanismos microbicidas.
R lectina de tipo C (RLC): constituyen una extensa familia especializada en el reconocimiento de
H de C presentes en la superficie de los microorganismos. Todos presentan al menos un dominio de
reconocimiento de glúcidos cuya actividad requiere Ca++. Reconocen arreglos espaciales de residuos
manosa, galactosa o fucosa. Los mejor caracterizados son: R de manosa, DC-SIGN, DEC-205, DECTIN-
1, DCAL-1, C-LEC, Langerin. Sus propiedades son: 1) a diferencia de los TLR, los RLC expresados en
macrófagos y CD, al reconocer a sus ligandos, median la internalización de los microorganismos que los
expresan. Esta es seguida por la degradación, procesamiento y presentación de los péptidos; 2) su
activación conduce a la secreción de numerosas quimiocinas y citocinas; 3) algunos son capaces de
reconocer motivos o ligandos expresados en las ¢ del huésped, contradiciendo un requisito para ser
RRP; 4) ciertos microorganismos se valen de los RLC a efectos de propagarse en forma acelerada en el
huésped. La endocitosis del HIV mediada a través de DC-SIGN en CD conduce a que la > fracción del
HIV endocitado no sea degradada; es retenida en un compartimiento intracelular durante la migración
de las CD a los OLS. Al interactuar la CD con el LT CD4+, durante la presentación antigénica, expone al
HIV íntegro, facilitando la infección del LT CD4+. Este mecanismo parece ser relevante en la
transmisión heterosexual del HIV.
R Scavenger (SR): de lipoπ modificadas, involucrados en el desarrollo de la aterogénesis.
Median el reconocimiento de microorganismos a través de su interacción con diversos PMAP como Lπ
bacterianas, polirribonucleótidos y ADN microbiano. Se expresan en monocitos, macrófagos y CD. Los
más relevantes son los de la clase A: SR-AI, SR-AII y MARCO.
 RRP humorales o solubles: los ppales son: la π de unión a manosa (MBL), ficolinas H y L, π C-
reactiva (PCR) y π surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D). Las 3 1º son RRP producidos por el hígado
en etapas tempranas de la infección; SP por las ¢ alveolares tipo II y secretadas sobre el epitelio
respiratorio. MBL y SP pertenecen a la flia de las colectinas, con dominios de reconocimiento tipo
lectina-C. Las colectinas unen manosa, N-acetil-glucosamina, glucosa, L-fucosa, N-acetil-manosamina,
pero no galactosa ni ácido siálico. Estos 2 son azúcares terminales de la mayoría de los H de C
presentes en las ¢ de mamíferos, lo que permite el reconocimiento selectivo de H de C microbianos.
Tanto la MBL como las ficolinas, una vez que reconocen a sus ligandos, adquieren la capacidad de
activar el complemento por la VL. La PCR se s! en el hígado durante la respuesta de fase aguda. Su
ppal inductor es la IL-6. Une residuos fosfocolina, presentes en polisacáridos de patógenos. La ppal
función es reconocer patógenos y ¢ propias dañadas y mediar su eliminación al inducir la activación del
complemento y la fagocitosis.
*R para péptidos formilados (RPF): todas las bacterias producen durante su metabolismo normal,
péptidos N-formilados en metionina. Estos median una actividad quimiotáctica importante sobre los
neutrófilos. Pertenece a la flia 7TMS acoplada a π G reguladoras.
*R para el fragmento Fc de las Ig (RFc): pertenecen a la superflia de las Ig. Existen 6 clases y unen
IgA, G y E; pueden ser además activadores (con motivos ITAM intracitoplasmáticos, intrínsecos al R o
asociados a él, que reclutan kinasas que activan fosforilación); o inhibidores (con motivos ITIM
intracitoplasmáticos, que reclutan fosfatasas e inhiben la activación ¢). El evento crítico en la activación
de los RFc es su microagregación, fenómeno inducido por las Ig que ya hayan interactuado con el Ag
y formado un “complejo inmune” (Ag-Ac). Las Ig presentes bajo la forma de complejos inmunes son
capaces de entrecruzar y activar a los RFc. Su ppal función es desencadenar la fagocitosis de
patógenos, evento crítico para los encapsulados. Cuando el patógeno es demasiado >>, entonces se
descargan gránulos presentes en los eosinófilos, sobre la superficie del agente y se produce la
destrucción extracelular del parásito. Las ¢ infectadas por virus suelen expresar Ags virales,
reconocidos por IgG. Esta ¢ infectada puede ser blanco de la CCDA mediada por NK, monocitos y
macrófagos. Las ¢ tumorales al ser reconocidas por IgG, pueden ser también destruidas por CCDA
mediada por NK, neutrófilos, monocitos y macrófagos. Los RFc también median la liberación de
quimiocinas, citocinas y mediadores lipídicos inflamatorios.
*R para componentes del complemento: los patógenos pueden ser reconocidos en forma indirecta
cuando están opsonizados por C3b y/o sus productos de degradación (C3bi, d y dg). Hay 4 clases de R
para estos: CR1 a 4. Excepto para el CR2, su función consiste en mediar la fagocitosis y la destrucción
intracelular de los patógenos. El CR2 forma parte del complejo coR del LB; también se expresa en las
CFD (OLS). Este R les permite a dichas ¢ capturar y retener en su superficie el Ag opsonizado. Durante
la activación del complemento se generan las anafilotoxinas C3a y C5a, que: median la quimiotaxis
de neutrófilos, monocitos y macrófagos- activan respuestas inflamatorias mediadas por éstos, como
también por plaquetas, ¢ endoteliales, eosinófilos y basófilos, mastocitos y ¢ musculares lisas-
promueven la producción de CD y su maduración.
Mecanismos efectores propios de la inmunidad innata: Sistema del Complemento. Componente
humoral de la inmunidad innata. Comprende un grupo de más de 30 π s! en su > parte por los
hepatocitos. Los monocitos, macrófagos tisulares, ¢ endoteliales y epiteliales, representan fuentes
alternativas. Características: a) la > parte de los componentes se encuentran normalmente en forma
inactiva; suelen ser activados por proteólisis, mediada por el componente que lo precede; b) su modo
de activación involucra un mecanismo de amplificación similar al de la coagulación; c) debido a su
fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activación están bajo el control
estricto de mecanismos reguladores mediados por factores solubles y/o asociados con membranas;
d) durante la activación se forman complejos multimoleculares, a través de la incorporación
secuencial de π. Puede activarse mediante 3 vías: clásica – alterna – de las lectinas. La relevancia de la
VA está dada por su capacidad de ser activada por estructuras presentes en la superficie de los
microorganismos. Por lo tanto, permite al complemento operar en etapas tempranas del proceso
infeccioso. La VL es activada por los RRP solubles: ficolinas H y L, y MBL, s! en > cantidades durante la
fase aguda. La VC es activada por Acs IgM, IgG2 y 3, una vez que interactuaron con el Ag (complejo
inmune). Suele actuar en etapas más tardías, luego de 4 a 7 días, aunque su inducción se de al
comienzo del proceso infeccioso. La activación por cualquiera de las vías conduce a la generación de
C3a y C5a, factores que median una notable actividad quimiotáctica y anafiláctica, y C3b, que funciona
como una poderosa opsonina. Conduce también a la generación del complejo de ataque a la membrana
o lítico (CAM: C5-C9), capaz de destruir diferentes ¢ y microorganismos. Por último, fragmentos
provenientes de la degradación de C3b potencian la respuesta humoral mediada por LB. Entonces, las
4 función básicas del complemento son: 1) producción de inflamación, 2) opsonización de
microorganismos, 3) mediación de un efecto citotóxico directo sobre diferentes tipos ¢, 4)
potenciación de la respuesta B. 1) El objetivo de las respuestas inflamatorias es reclutar poderosos
mecanismos inmunitarios ¢ y humorales en el sitio de lesión, que erradiquen el foco infeccioso. Aún en
ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del complemento como las IgG acceden al
compartimiento extravascular. Esto permite contar con una 1º línea de defensa constitutiva, distribuida
en forma homogénea a nivel tisular. La generación de una reacción inflamatoria es la forma de
concentrar en el foco infeccioso componentes humorales con actividad antimicrobiana y reclutar ¢
inmunes representativas tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa. La actividad inflamatoria
es mediada por C3a y C5a, y sus R (7TMS). La actividad quimiotáctica se ejerce sobre neutrófilos y
monocitos, induciendo su reclutamiento en el sitio de lesión. El proceso de activación puede inducir: la
generación de ERO, la liberación de enzimas lisosómicas, el > de la capacidad fagocítica, la producción
de citocinas y quimiocinas, la expresión incrementada de adhesinas y CMH I y II, y la producción de
mediadores lipídicos como LT, PG y PAF. La actividad anafiláctica es responsable de inducir la
activación y desgranulación local de mastocitos ubicados en la vecindad de vasos < y vénulas
poscapilares. Los compuestos liberados (LT, histamina, quimiocinas y citocinas) median un > notable
en el flujo sanguíneo local, en la permeabilidad de la barrera endotelial y en la expresión de adhesinas
por ¢ endoteliales. Los cambios inducidos en la microvasculatura facilitan la difusión de π séricas (Ig,
componentes del complemento, π de fase aguda) al sitio de lesión, así como la extravasación de
neutrófilos en fase temprana, y monocitos y linfocitos en estadios más tardíos. La acumulación de
líquido intersticial favorece el movimiento de CD hacia los GLs, contribuyendo a la pronta iniciación de
la respuesta adaptativa. Estos factores actúan también en forma directa sobre las ¢ musculares lisas,
induciendo su contracción y sobre las endoteliales, mediando un > en su permeabilidad y en la
expresión de moléculas de adhesión. 2) C3b facilita la ingesta de microorganismos por ¢ fagocíticas y
promueve la depuración de los complejos inmunes circulantes. Su depósito sobre el patógeno
(interacciones covalentes) marca a la ¢ como extraña y brinda a los fagocitos un motivo adicional de
reconocimiento. Durante un proceso infeccioso, se liberan como Ags solubles, toxinas bacterianas y
glucoπ estructurales de microorganismos. Se unen a Acs IgG específicos y forman complejos inmunes
solubles, que deben ser depurados del torrente circulatorio para evitar su deposición en la membrana
basal de los vasos <<. Esta depuración se realiza en pasos: a) activación de la VC del complemento
(generación de C3b e interacción con grupos químicos expuestos sobre el complejo inmune), b) unión
del complejo Ag-Ac al CR1 expresado en los GR, c) transporte del complejo por los GR al bazo y el
hígado, 4) eliminación del complejo unido al GR por las ¢ de Kupffer y macrófagos esplénicos, 5)
endocitosis y degradación de los complejos por las mismas ¢. 3) El componente C5b, producido por la
C5 convertasa, inicia el ensamblado del CAM, que responde a la estructura C5bC6C7C8C9 (n=1-19). Se
inserta sobre la diana como una π integral de membrana y presenta un canal hidrófilo interno, que
permite el pasaje libre de st y agua, lo que conduce a la destrucción de la ¢. 4) CR2 (CD21), CD19 y
CD81 se expresan en la membrana del LB conformando el “complejo coR del LB”. CR2 reconoce
fragmentos derivados de la proteólisis del C3b, y CD19 es el encargado de la transducción de señales
conducentes a la activación ¢. Ags recubiertos por esos productos inducen el entrecruzamiento del
complejo trimolecular con el BCR. Este entrecruzamiento disminuye la [Ag] requerida a efectos de
inducir una respuesta 2º eficaz en la producción de Acs específicos. Además inhibe la apoptosis en el
LB. Vía clásica: comienza con la activación de C1: C1q se une al complejo inmune; se activa C1r y C1s.
Este escinde a C4 en C4a (se elimina) y C4b, que se une a la ¢ diana. Se une C2 y es escindido a C2a
(se elimina) y C2b, que se une al complejo formando la convertasa de C3 de la VC: C4b2b. Esta
fragmenta a C3 en C3a y C3b, el cual se une al complejo formando la convertasa de C5 de la VC:
C4b2b3b. Ésta toma a C5 y lo fragmenta en C5a (con C3a median quimiotaxis y anafilaxia) y C5b, que
comienza a formar el CAM. Vía alterna: si ya se activó la VC, el C3b generado se une al factor B, el cual
es clivado por el factor D en Ba (se elimina) y Bb, que se une formando la convertasa de C3 de la
VA: C3bBb. Esta generará más C3b que contribuirá a la opsonización y reconocimiento del patógeno,
al formar la convertasa de C5 de la VA: (C3b) nBb. Si la VC aún no está activa, C3 es clivado por
proteasas o hidrólisis espontánea generando C3b. Existen π reguladoras que permiten que C3 actúe
sobre ¢ extrañas y no propias: el factor H bloquea la formación de la convertasa de C3 de la VA; el
factor I inactiva a C4b y C3b; C1inhibidor inhibe la actividad proteolítica de C1s; C4BP bloquea la
formación de la convertasa de C3 de la VC; CR1 (CD35) inhibe la formación de ambas convertasas de
C3. Vía de las lectinas: MBL al interactuar con los H de C activa un complejo formado por 2 proteasas:
MASP-1 y 2. Estas clivan a C4 y C2, dando lugar a la convertasa de C5 de la VC (C4b2b3b). El CAM se
forma por unión sucesiva de C6, C7, C8 y C9 a C5b. Se genera un poro funcional que al permitir el libre
flujo de agua y st, conduce a un desequilibrio osmótico y a la lisis de la diana.
Deficiencias del complemento: pueden ser congénitas o adquiridas. Dentro de las últimas, las causas
pueden ser: 1) consumo de los componentes por presencia de altos niveles de activadores (complejos
inmunes); 2) deficiencias en las π reguladoras. Las ppales manifestaciones observadas son:
susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas, trastornos reumáticos y angioedema. Los
pacientes deficientes en C3 presentan más infecciones bacterianas, lo que refleja la relevancia de la
opsonización en la defensa contra bacterias encapsuladas. Los pacientes con deficiencia en C1, C4 o C2
suelen manifestar un aumento moderado de infecciones por bacterias capsulares. Las deficiencias en
los componentes terminales comunes impiden la formación del CAM. Sólo las bacterias gramnegativas
son susceptibles a la acción bactericida del CAM. Las manifestaciones reumatológicas se asocian con el
depósito de complejos inmunes y la generación de lesiones inflamatorias en pacientes deficientes en
C1, C4 y C2. La deficiencia de C1inhibidor es responsable del angioedema hereditario: edema
subcutáneo no inflamatorio por aumento de la permeabilidad endotelial, sobre la piel, el tubo digestivo
y las vías respiratorias. La ausencia de C1inhibidor permite la activación espontánea y persistente de
C1, conducente a la escisión de C4 y C2. El C2a generado se escinde y genera cinina C2, capaz de
producir una reacción edematosa y una s! exagerada de bradicinina, a partir de cininógeno, por acción
de la calicreína, regulada por el C1inhibidor.

Capítulo III: Inmunidad innata: neutrófilos, macrófagos y ¢ NK

Casi todas las ¢ del organismo comparten la capacidad de producir IFN α y β, citocinas de papel
preponderante en el control de las infecciones virales: los hepatocitos, mediante la producción de π de
fase aguda; las ¢ alveolares mediante la producción de SP-A y D; las neuronas, mediante la producción
de diferentes citocinas.
Extravasación leucocitaria: el > de la permeabilidad vascular, producto de la contracción que sufren las
¢ endoteliales de las vénulas poscapilares en respuesta a mediadores como la histamina, produce un
escape del líquido del vaso al tejido subyacente. Esto provoca hemoconcentración, lo que enlentece el
flujo sanguíneo local y en consecuencia, los leucocitos se marginan y pueden contactar con el
endotelio. Las moléculas de adhesión están presentes en la superficie ¢ y median las interacciones cél-
cél y ¢-MEC. Están agrupadas en 5 flias: selectinas (L, P y E), integrinas, moléculas pertenecientes a la
superflia de las Ig, sialomucinas y cadherinas. Las selectinas, reconocen H de C sobre glucoπ de la
superficie ¢. La L-selectina es expresada por leucocitos, la P-selectina se acumula en gránulos de
plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las ¢ endoteliales y se trasloca a la superficie cuando
éstas se activan. La expresión de la E-selectina es inducida en ¢ endoteliales por estímulos
inflamatorios, pero se expresa en forma constitutiva en el endotelio de los < vasos de la piel. Las
selectinas contienen un dominio extracelular lectina-C, que reconoce en el ligando un motivo “sialil
Lewis” y residuos tirosina aminoteminales sulfatados. Por ello los ligandos de las selectinas, las
sialomucinas, son moléculas sulfatadas que presentan oligosacáridos sialilados y fucosilados. El
ligando mejor conocido de las selectinas es la molécula PSGL-1. La L-selectina también reconoce
adresinas vasculares, que se expresan en las vénulas de endotelio alto (HEV) de los OLS. La
importancia de una glucosilación adecuada de los ligandos de las selectinas se torna evidente en los
pacientes con “deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II” (LAD II). No pueden incorporar fucosa en los
ligandos de las selectinas. Sus leucocitos son incapaces de establecer interacciones, por lo que sufren
infecciones bacterianas recurrentes. Las integrinas son π heterodiméricas constituidas por una cadena
α y una β unidas en forma no covalente. En los leucocitos en reposo, expresan baja afinidad por sus
ligandos; en los activados, sufren un cambio conformacional que incrementa su afinidad. La superflia
de las Ig, incluye numerosas adhesinas: moléculas de adhesión inter¢ ICAM, VCAM-1, PECAM-1, que
son los ligandos de las integrinas. Las cadherinas son las responsables de mantener la integridad
estructural de los tejidos. Se expresan como dímeros y establecen interacciones homofílicas. Los
leucocitos (naturaleza móvil) carecen de cadherinas. Las ¢ de Langerhans sí expresan cadherinas;
éstas las mantienen unidas a los queratinocitos. Las moléculas de adhesión junto a los
quimioatractantes gobiernan la extravasación leucocitaria. Los quimioatractantes son sustancias
que dirigen la migración ¢ a lo largo de un gradiente de concentración que se incrementa hacia el sitio
de producción (foco infeccioso). Incluyen moléculas tan diversas como C5a y C3a, LTB4, PAF, péptidos
formilados y varias quimiocinas. Estas constituyen una superflia de citocinas <<, que dirigen la
migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios donde desempeñan sus funciones.
Participan además en la organogénesis, la angiogénesis y en la diseminación de metástasis tumorales.
Las quimiocinas se diferencian de las citocinas en que ejercen sus efectos tras interactuar
con R tipo 7TMS. Poseen residuos de cisterna que forman puentes diS; debido a su naturaleza
catiónica, una vez producidas y tras su unión a los proteoglucanos, se inmovilizan sobre MEC o
superficies ¢. Esto permite al leucocito sensar gradientes de quimiocinas sobre un sustrato sólido a lo
largo del cual migrar, mecanismo conocido como haptotaxis. Algunas son s! en condiciones
inflamatorias (quimiocinas inflamatorias), las cuales regulan el tráfico durante la hematopoyesis y la
inmunovigilancia de tejidos periféricos sanos y controlan la organización de los OLS; otras en forma
constitutiva (responsables del control del tráfico linfocitario a los órganos: quimiocinas homeostáticas).
También existen quimiocinas duales.
Cascada de adhesión y extravasación leucocitaria (neutrófilos). El > en la permeabilidad vascular tras
el reconocimiento del patógeno ocasiona la marginación leucocitaria y permite a los neutrófilos tomar
contacto con el endotelio, disminuyendo su velocidad de circulación (contacto mediado x selectinas). Al
comienzo de la respuesta, la histamina liberada por los mastocitos provoca la fusión de los cuerpos de
Weibel-Palade con la membrana endotelial e induce la expresión de la P-selectina en la cara luminal del
endotelio. Los neutrófilos pueden unirse ya que expresan su ligando, el PSGL-1. La adherencia es
reversible y el leucocito se pega y despega a medida que es arrastrado por la corriente sanguínea
(rolling). Conforme progresa la inflamación, los mediadores inflamatorios como el TNF-α y la IL-1,
estimulan la expresión endotelial de E-selectina, la cual soporta el rolling subsecuente. Para que la ¢ se
detenga y pueda extravasarse requiere que las interacciones transitorias de < afinidad (adherencia
débil) sean reemplazadas por interacciones de > afinidad (participarán las integrinas). Los estímulos
para su activación son PAF e IL-8. Una vez activadas, se unen a sus contraR en el endotelio, las
moléculas ICAM-1, ICAM2 y VCAM-1, lo que le permite al neutrófilo dejar de rodar y adherirse en
forma estable. La interacción mediada por integrinas es fuerte pero reversible, indispensable para
que se produzca el pasaje del neutrófilo entre ¢ endoteliales y a través de la membrana basal
(diapédesis). El neutrófilo se deforma, remodela su citoesqueleto y se extiende en un seudópodo para
poder penetrar con movimientos ameboideos. Tras atravesar la lámina basal, el neutrófilo se abre paso
en el espacio intersticial siguiendo gradientes de quimioatractantes.
Granulocitos Neutrófilos: el ciclo de vida transcurre en 3 compartimientos: MO, sangre y tejidos
periféricos. Derivan de stem cells presentes en MO. Maduración (5-7 días): mieloblasto
promielocito mielocito metamielocito neutrófilo maduro. Sólo los primeros 3 poseen capacidad
proliferativa. En sangre se observan 2 pools: el circulante y el marginal (adheridos al endotelio).
Acceden a los tejidos donde sobreviven por 6-48 hs., para perecer luego por apoptosis. Carecen de
capacidad para recircular. Los mecanismos microbiostáticos y/o microbicidas mediados por los
granulocitos son numerosos:
Reconocimiento, fagocitosis y destrucción de los microorganismos: al arribar a un foco
inflamatorio, reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a él y lo internalizan. El reconocimiento
está mediado por RRP que reconocen PMAP. Los neutrófilos expresan TLR1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10,
además de RLC. Para el caso de microorganismos opsonizados, intervienen CR1, 3 y 4 y/o RFc.
Además expresan R para numerosas citocinas y quimiocinas. La unión al microorganismo suele
promover en el neutrófilo la polimerización de actina en la zona subyacente al sitio de contacto, lo que
conduce a la extensión de seudópodos que envuelven la partícula y originan el fagosoma. Al unirse a
los lisosomas 1º, se forma el fagolisosoma. Dentro de éste, el patógeno es sometido a la acción de 2
sistemas citotóxicos: uno dependiente de la producción de ERO, y otro independiente del O 2 mediado
por enzimas y sustancias. Todos los ERO derivan del O 2-- e incluyen: H2O2, ClO--, OH·, 1O2·, cloraminas.
El proceso conducente a la generación de ERO se denomina “estallido respiratorio”. La enzima
responsable es la NADPH oxidasa (2O2 + NADPH  2O2-- + NADP+ + 2H+). Los fagocitos contienen
gránulos con agentes antimicrobianos, que son liberados al fagolisosoma durante la fagocitosis, o a la
MEC en caso de estímulos solubles o microorganismos no fagocitables.
*Producción de agentes oxidantes: el O2--, aún cuando es capaz de reaccionar con una amplia variedad
de sustratos biológicos, no cumple un papel relevante como mediador directo del daño oxidativo sobre
los microorganismos debido a su escaso potencial oxidante y a su alta tasa de dismutación a H2O2. Este
es un oxidante muy estable que ejerce efectos tóxicos y actúa sobre diferentes componentes
microbianos. No obstante, las ¢ fagocíticas producen ERO con gran potencial oxidante, entre ellos, los
oxidantes halogenados generados merced a la acción de la MPO, que cataliza la oxidación de haluros
(cloruro, bromuro y yoduro) por el H2O2 y genera aniones hipohalitos. Debido a las > [Cl-]p, el ppal
producto es el hipoclorito, el que gracias a su alta capacidad reactiva, oxida una amplia variedad de
moléculas biológicamente relevantes, como aminas, aa, tioles, tioéteres y hemoπ. El hipoclorito
reacciona también con aminas 1º o 2º, y da lugar a cloraminas. Las mutaciones en cualquiera de los
genes que codifican a los componentes de la NADPH oxidasa dan origen a la enfermedad
granulomatosa crónica.
*Mecanismos microbicidas independientes del O2: los gránulos pueden clasificarse en: peroxidasa (+) o
peroxidasa (-). Los primeros son los gránulos azurófilos o 1º, mientras que los segundos incluyen los
gránulos específicos o 2º, y los de gelatinasa o 3º. Los 1º contienen defensinas, lisozima, π > de la
permeabilidad bacteriana, elastasa, catepsina G y esterasas. Los 2º contienen apolactoferrina, π de
unión a B12, activador del plasminógeno, lisozima y colagenasa. Los 3º contienen colagenasa,
acetiltransferasa y lisozima.
Producción de mediadores lipídicos inflamatorios: PG, LT, TX, PAF e hidroperóxidos.
Favorecen el reclutamiento de componentes humorales y ¢, y pueden activar diferentes respuestas
inflamatorias en las ¢ reclutadas.
Producción de citocinas: IL-1, 8, 10, 12 y TNF-α.
Macrófagos. Reconocen a los microorganismos y sus productos por RRP, RFc, CR1, 3 y 4, y R para
varias citocinas y quimiocinas. Se originan de monocitos circulantes que al extravasarse se diferencian
a macrófagos. Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos y asumen fenotipos
especializados. Actúan como CPA profesionales. En respuesta al reconocimiento de PMAP o citocinas,
producidos por ellos mismos (autocrino) o por otros tipos ¢, secretan un amplio espectro de citocinas,
las cuales se agrupan: a) las que median la inducción de una respuesta inflamatoria aguda, local y
sistémica (IL-1, 6 y TNF-α); b) las que inducen el reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado y
favorecen así el desarrollo de la respuesta inflamatoria (quimiocinas); c) las que inducen o favorecen
la proliferación y/o diferenciación de precursores leucocitarios en la MO (G, GM y M-CSF); d) las que
orientan el curso futuro de la respuesta inmune adaptativa (IL-12 y 18); e) las que modulan la
actividad del macrófago en el foco inflamatorio (IL-10 y TGF-β). No siempre que un macrófago se
activa, pone en marcha la totalidad de los mecanismos descritos. Según el microambiente en el cual se
ha diferenciado, y la naturaleza y tenor de las señales que percibe, podrá activarse de modos
diferentes y manifestar un “perfil funcional singular”.
*Conceptos generales relativos a las citocinas: las citocinas median su actividad a través de la
interacción con R de alta afinidad, expresados por las ¢ diana, entendiendo como tales a todas las ¢
sensibles a la acción modulatoria de las citocinas. Puede observarse tanto supresión como
exacerbación en la expresión de uno o más genes. Suelen actuar de modo autocrino, uniéndose a R
expresados en la ¢ que las secreta, o de modo paracrino, uniéndose a R en ¢ del entorno inmediato.
Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrópicas y redundantes. El pleiotropismo se refiere a la
capacidad de una citocina de mediar distintas acciones biológicas, actuando sobre diferentes ¢ diana.
La redundancia, a la capacidad de varias citocinas de mediar una misma acción biológica. Suelen
observarse efectos sinérgicos y antagónicos.
*Reclutamiento de monocitos en ausencia y presencia de inflamación: la existencia de poblaciones
estables de macrófagos y CD residentes parece deberse al reclutamiento de monocitos desde sangre
periférica en ausencia de estímulos inflamatorios. Dentro del pool de monocitos de sangre periférica se
pueden distinguir 2 poblaciones: inflamatorios (CD14+) y CD16+. Se propuso que CCL3, y CX 3CL1
mediarían el reclutamiento de monocitos residentes en los tejidos, mientras que CCL2 reclutaría
monocitos en condiciones de inflamación.
Reacción de fase aguda: las acciones inflamatorias locales mediadas por IL-1, 6 y TNF-α se ejercen
sobre las diferentes poblaciones ¢ en el entorno del foco infeccioso. Las acciones inflamatorias
sistémicas mediadas también por ellos se ejercen en 3 niveles diferentes: hepático: inducen la
producción de π de fase aguda; hipotalámico: inducen el > de la tº corporal; MO y pool marginal de
neutrófilos: inducen neutrofilia.
Producción de π de fase aguda: puede también ser inducida por C5a y péptidos N-formilados
bacterianos. Las π o reactantes de fase aguda median mecanismos antimicrobianos poderosos y
protegen al huésped de las acciones perjudiciales asociadas con las reacciones inflamatorias.
Comprenden un grupo de π estructural y funcionalmente diferentes; algunas son los RRP solubles y los
componentes B-C3-C5 del complemento.
Inducción de un aumento de la tº corporal: la inducción de un estado febril es característica de
las infecciones bacterianas. Se ejerce sobre el termostato HT y es mediado por la PGE2. Esto explica la
actividad antipirética de los inhibidores de la vía de la CO (ibuprofeno y aspirina). El > de la tº media
un efecto microbiostático frente a diversos patógenos e inhibe la proliferación microbiana.
Inducción de neutrofilia: una acción se ejerce sobre la MO, que tiende a incrementar la
velocidad de producción de neutrófilos y acelera su diferenciación; la 2º, sobre el pool periférico que
induce su disociación del endotelio e incrementa la [neutrófilos]p.
*Una producción incrementada de la PLA2 genera AA libre. Ello permite la generación de los
eicosanoides (PG, TX y LT). La RFA se asocia también con un > de la producción de factores de la
coagulación. Proteasas generadas durante la coagulación son capaces de activar R endoteliales e
inducir la expresión de moléculas de adhesión y la producción del PAF. Esto favorece la extravasación y
activación de poblaciones leucocitarias. La activación de la coagulación contribuye a contener la
diseminación del foco 1º. Entre las π de fase aguda encontramos: ceruloplasmina, capaz de inhibir la
acción del O2--; e inhibidores de proteasas, como α1-antitripsina y α2-macroglobulina.
*Propiedades de las citocinas proinflamatorias: el TNF-α es producido por macrófagos como glucoπ de
membrana. La oligomerización de sus R (TNFRI y TNFRII) pone en marcha la transducción de señales
hacia el interior ¢. Incrementa la expresión de adhesinas y CMH I, y la producción de IL-8; activa la
capacidad microbicida de neutrófilos y macrófagos, aumenta la citotoxicidad de T CD8+, induce la s! de
componentes de la MEC y la proliferación de fibroblastos. La IL-1 es producida en > cantidades por
macrófagos y queratinocitos. La producción de IL-1RA en monocitos/macrófagos es estimulada por LPS
y GM-CSF e IL-4, y mediada por hepatocitos. La IL-6 es producida por macrófagos, CD,
endoteliales, fibroblastos, Th2, LB activos; modula también la respuesta inmune adaptativa y la
hematopoyesis. Promueve la expansión clonal de LB y su diferenciación a plasmocitos productores de
Acs; la producción de IL-4 por ¢ Th2, la actividad citotóxica de LT CD8+, y la proliferación de stem
cells.
Los G, GM y M-CSF promueven la proliferación de precursores mieloides y su diferenciación en ¢
maduras. PDGF, FGF y VEGF tienen participación destaCada en los fenómenos de reparación tisular y
angiogénesis. La IL-15 induce la producción de ¢ NK, NKT y LTγδ+. Las IL-12 y 18, favorecen la
diferenciación de los LT CD4+ en un perfil Th1, especializado en el desarrollo de respuesta inflamatoria.
La IL-12 también induce la producción de IFNγ por ¢ NK. Citocinas antiinflamatorias: IL-10 y el TGF-β.
La IL-10 inhibe: la producción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas por macrófagos; expresión
de enzimas inflamatorias, como iNOS y CO 2, expansión de Th1 y producción de IL-2 e IFNγ por los
Th1, > de la expresión de CMH II y de moléculas coE CD80 y CD86 en el macrófago, disminuyendo su
capacidad de actuar como CPA, maduración de CD; e incrementa la producción de π antiinflamatorias.
El TGF-β es capaz de inhibir en el macrófago la producción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas,
la maduración de las CD; la diferenciación de los LT CD4+ hacia cualquiera de los 2 perfiles, por
bloqueo de la expresión de FT; también promueve la generación de ¢ TR.
¢ NK. Forman parte de la inmunidad innata y participan en la conformación de una 1º línea de defensa
contra agentes infecciosos. Median poderosos mecanismos microbicidas efectores durante etapas
tempranas. Se destacan en la defensa frente a bacterias y parásitos intracelulares, control de
infecciones virales, eliminación de ¢ tumorales, producción de citocinas y quimiocinas, determinación
del perfil de respuesta adaptativa que se monta contra un patógeno. La actividad citotóxica no requiere
una exposición previa al patógeno. Presentan la capacidad de destruir ¢ recubiertas con Acs IgG
específicos contra epitopes del patógeno. Este mecanismo se denomina citotoxicidad ¢ dependiente de
Acs (CCDA) y es inducido a través de la molécula CD16 expresada por las NK. Constituyen un 10-15%
de los linfocitos circulantes; existen 2 subpoblaciones: CD56 dim CD16bright, y CD56bright CD16dim. Las
CD56dim median la actividad citotóxica natural y la CCDA. Las CD56bright producen y secretan
diversas citocinas inmunorreguladoras. La capacidad de mediar una respuesta temprana frente a
la infección reside en la expresión constitutiva de R para numerosas monocinas (citocinas liberadas por
monocitos y macrófagos). En respuesta a IL-12, las CD56bright producen > cantidades de IFNγ, TNF-
α y β, IL-10 y 13, y GM-CSF, mientras que las CD56dim muestran una capacidad productora de
citocinas muchísimo <. Las ¢ NK pueden activarse por varias citocinas: IFN-I, IL-2, 12, 15 y 18.
Median su actividad citotóxica por 2 mecanismos: exocitosis o secreción vectorial del contenido de sus
gránulos (mecanismo secretorio) o activación de R de muerte en la ¢ diana (no secretorio). El
reconocimiento de la ¢ diana por las NK induce en éstas últimas la movilización de sus gránulos hacia
el sitio de contacto. Este movimiento es guiado por los microtúbulos que se polimerizan. Los gránulos
contienen: granzima B, una serinoproteasa capaz de activar caspasas, y perforina, una π
desestabilizante de membranas, entre otras. La granzima B forma un complejo con la perforina, el cual
contiene serglicina como carrier. Al desgranularse la NK, el complejo se libera a la zona de contacto
cél-cél donde es endocitado por la diana, en > medida por el R de manosa-3-P (MPR). El pH ácido de
estas vacuolas endocíticas induce la activación de las perforinas que ejercen efectos desestabilizantes
sobre la membrana. La granzima B accede al citosol gracias a los poros formados, activando el sistema
de caspasas, verdaderas ejecutoras del programa de apoptosis de la ¢ diana. En el mecanismo de
citotoxicidad no secretorio participan miembros de la flia del TNF-α, como el FasL y el TRAIL. La
interacción de FasL (NK activadas) y Fas (CD95, expresada constitutivamente en linfocitos), induce la
apoptosis de la diana: 1) trimerización del Fas sobre la membrana de la diana; 2) reclutamiento de π
adaptadoras al dominio de muerte de Fas, 3) activación de caspasa 8 (vía extrínseca), 4) apoptosis de
la diana. Las CD activan a las NK en reposo y promueven su proliferación, la producción de citocinas
(IFNγ) y su actividad citotóxica; estimulación mediada por IL-12 y 15. Al activarse las NK adquieren la
capacidad de modular la funcionalidad y supervivencia de las CD inmaduras. Para ello, las reconocen y
destruyen, y promueven la maduración de CD mediante la producción de IFN-γ y TNF-α.
R de las ¢ NK: pueden ser tanto inhibitorios como estimulatorios. Un patógeno podrá transformar una
¢ del huésped en un blanco de las NK, estimulando la expresión en la diana de ligandos para los R
activadores de NK, o inhibiendo la expresión en la diana de ligandos para los R inhibitorios de las NK.
Los ligandos de R inhibitorios mejor conocidos son las CMH I. Su reconocimiento evitará que las ¢ NK
destruyan ¢ normales. ¢ infectadas o neoplásicas, que suelen expresar niveles < de CMH I
desencadenarán una señalización de < intensidad, lo que permite que prevalezcan las señales de
activación desencadenadas por los R (hipótesis de pérdida de lo propio). Hay 2 flias de R involucrados
en el reconocimiento de CMH I: el complejo de R leucocitarios (LRC), y el complejo de R de NK (NKC).
R KIR: en un mismo individuo, diferentes ¢ NK pueden expresar distintas combinaciones de KIR.
Los genes KIR se expresan como R de simple cadena, presentan 2 o 3 dominios extracelulares tipo Ig,
un segmento transmembrana y una cola citoplasmática. Se expresan también en LT, asignándoles un
posible papel modulatorio de la funcionalidad T. Diferentes individuos poseen un número variable de
genes KIR, lo que constituye una forma de polimorfismo genético. La mayoría de los ligandos se
componen de productos codificados por genes de clase I del CMH.
R LIR: expresados también en monocitos, LB, LT y CD. Reconocen CMH I y median una acción
inhibitoria a través de motivos ITIM presentes en sus dominios citoplasmáticos.
 R NKp: R de citotoxicidad natural (NKR). Se expresan exclusivamente en ¢ NK y son
estimulantes de la citotoxicidad.
R de la flia de las lectinas-C: NKG2 y CD94. Se expresan en ¢ NK y en ciertas ¢ T. La subunidad
CD94 es invariable y carece de dominio citoplasmático; la responsable de la transducción es la
molécula NKG2. Los heterodímeros CD94/NKG2A, CD94/C y CD94/E reconocen como ligando a la CMH
I. NKG2D reconoce MICA y MICB (CMH) y π ancladas a restos de glucofosfatidilinositol (ULBP-1, 2, 3).
Señales inhibidoras y activadoras: todos los genes de los R de NK que median funciones inhibitorias
poseen un exón que codifica largas colas citoplasmáticas. Las π codificadas contienen 2 dominios ITIM
responsables de la función inhibitoria. Los R de NK que median funciones de activación, poseen colas
citoplasmáticas cortas, porque tienen un exón que presenta un cambio nucleotídico, que resulta en un
codón stop y la ausencia de motivos ITIM. Las π adaptadoras se caracterizan por poseer en su cola
citoplasmática uno o más dominios activadores ITAM.
NK en el embarazo: representan en los 1º estadios del embarazo, la ppal población de ¢
mononucleares de la decidua materna. El feto en desarrollo presenta todos los genes CMH paternos,
sin embargo la madre no suele generar una respuesta de rechazo contra él. El contacto entre las ¢
inmunes maternas y el feto se produce por la sangre materna en contacto con el sincitiotrofoblasto
(desprovisto de Ags CMH), y por la decidua, en contacto con el trofoblasto extravelloso. Cuando se
produce el embarazo, la activación de R inhibitorios en las NK protege al trofoblasto de su potencialidad
citotóxica, porque se unen a sus ligandos específicos (HLA C, G y E). Hacia la semana 20 se completa
la invasión del trofoblasto, esto coincide con la declinación del número de NK en la decidua. Se propuso
que la función de las NK se relaciona con el reconocimiento de las ¢ del trofoblasto y la regulación de
su capacidad invasiva. Las NK median abortos espontáneos recurrentes. La lisis del trofoblasto inducida
por éstas y la consiguiente falla del embarazo parecerían depender de la habilidad de los R NK de
reconocer a las CMH I paternas a través de R de activación.

Capítulo IV: Estructura y función del CMH

El sistema inmune desarrolló mecanismos de detección de fragmentos derivados de los
microorganismos. Estos son péptidos provenientes de la degradación de diferentes π, generados en
compartimientos intracelulares, capturados por moléculas especializadas y presentados al sistema
inmune. La presentación de péptidos microbianos dispara la activación de la respuesta adaptativa y el
desarrollo de funciones efectoras que permitirán la eliminación de los microorganismos y la generación
de la memoria inmunitaria. Entre las π de membrana se destaca un conjunto de glucoπ codificado por
un grupo (cluster) de genes denominado Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Se probó que
cepas de ratones se caracterizaban por aceptar injertos de piel en forma indefinida si provenía de
animales de la misma cepa (injertos o transplantes singénicos) pero no si provenía de una cepa
diferente (alogénicos). Este rechazo se debía a diferencias en una región del genoma (CMH). Los LT
requieren para su activación el reconocimiento simultáneo de fragmentos del Ag (péptidos) junto a
moléculas del CMH en la superficie ¢. La especificidad de un determinado TCR no está dada sólo por el
péptido presentado sino también por la molécula I o II que lo presenta. En el ser humano, el CMH
recibe el nombre de “Sistema HLA”, y se ubica en el brazo corto del cromosoma 6, donde se ubican
unos 200 genes. Existen 3 clases de genes del CMH (I, II y III). Las CMH I y II poseen algunas
diferencias < entre sí pero conservan una estructura común de plegamiento tridimensional. Los 2
dominios más alejados de la membrana se pliegan de tal manera que crean un surco alargado dentro
del cual se aloja un único péptido. Este complejo formado por el péptido y la molécula del CMH (CMHp)
es lo que será reconocido por el TCR. En cuanto a las diferencias, mientras las de clase I unen
péptidos derivados de π s! en el citosol (de la ¢ o de patógenos que se dividen en el citoplasma), las
de clase II unen péptidos derivados de π endocitadas (de la ¢ o de patógenos extracelulares o que
se dividen en vesículas intracelulares). Los complejos CMHp formados por moléculas I serán
reconocidos por TCR de LT citotóxicos (CD8+), mientras que los formados por moléculas II,
serán reconocidos por TCR de LT helpers (CD4+). Para discriminar entre esos complejos, el TCR
requiere la ayuda de coR. Los LT citotóxicos expresan el coR CD8 que reconoce el complejo CMHp
cuando la molécula del CMH es de clase I; en cambio los LT helpers expresan el coR CD4, que lo
reconoce cuando la molécula es II. Existe otro grupo de moléculas diferentes a las moléculas clásicas
de I (Ia); son las moléculas no clásicas o Ib. Las Ia y algunas Ib poseen otra función biológica
relacionada con la protección de las ¢ normales de la citotoxicidad mediada por las ¢ NK. El
poligenismo se refiere a que existen varios genes y moléculas I y II dentro del CMH.cada uno de
estos genes es a su vez polimórfico, es decir que la secuencia de los genes (y de las π) difiere entre los
individuos de la población. Este polimorfismo es la causa de la “histocompatibilidad”. Por otra parte,
como individuos diploides que somos, tenemos un juego de cromosomas maternos y un juego paterno.
Paracada uno de los genes del CMH se expresan tanto el gen materno como el paterno; esta expresión
simultánea se denomina codominancia. Disponer de varios genes, encada individuo de la población,
que codifican moléculas del CMH con capacidad de unir diferentes péptidos, constituye un mecanismo
de reaseguro de que al menos algún péptido derivado de un patógeno será presentado eficientemente
por una molécula del CMH de ese individuo. Aunque existiera un patógeno cuyos péptidos no se unan a
las CMH, el polimorfismo asegura que en otros individuos eso no ocurrirá, porque el conjunto de
moléculas que éstos expresan difiere de las del individuo incapaz de presentar los péptidos del
patógeno hipotético.
Moléculas de clase I: son glucoπ de membrana constituidas por 2 cadenas polipeptídicas que se asocian
en forma no covalente. La cadena α se asocia con una β2-microglobulina, está glucosilada y atraviesa
la membrana como una π integral; tiene 3 dominios proteicos globulares: α1, α2 y α3; uno
transmembrana y un C-terminal citoplasmático. La porción más variable del TCR hace contacto con la
porción central del péptido que es la que más sobresale de la molécula. Existen 3 genes de clase I:
HLA-A, HLA-B y HLA-C; se expresan simultáneamente y en forma codominante en la superficie de
todas las ¢ nucleadas (excepto neuronas, GR y sincitiotrofoblasto). Aunque las cadenas α son
diferentes, las 3 comparten la misma β2-microglobulina. Su enorme polimorfismo poblacional
determina que la mayoría de los individuos sean heterocigotos y exhiban en la superficie ¢ 6 productos
de clase I diferentes: 2 HLA-A, 2 HLA-B y 2 HLA-C. La especificidad de la unión del péptido lineal (8-10
aa) a una determinada CMH I está determinada por las cadenas laterales de los residuos de anclaje del
péptido, que interaccionan con los bolsillos B y F de la CMH I ubicados en la hendidura. Estos bolsillos
son 6 en total (A a F). Las consecuencias de este hecho son que diferentes CMH I (producto de
diferentes alelos) tendrán distintas secuencias de aa que tapicen los bolsillos de unión al péptido. Un
alelo HLA dado tendrá la capacidad de unir múltiples péptidos, pero sólo uno por vez. La bios! de las
CMH I ocurre en el REG. El plegamiento correcto requiere también la unión de un péptido en el surco
respectivo. El origen de los péptidos que se incorporan puede ser: a) degradación de π endógenas; b)
de π extrañas o ajenas a la ¢; c) péptidos señal, propios de toda π cuyo destino sea la secreción o la
membrana.
Moléculas de clase II: son glucoπ compuestas de 2 cadenas polipeptídicas α y β unidas en forma no
covalente.cada cadena posee 2 dominios globulares externos (α1, α2, β1 y β2), uno transmembrana y
una cola citoplasmática. Hay 3 grupos de genes que codifican sendas moléculas de clase II: HLA-DR,
HLA-DQ y HLA-DP. Comocada CMH II es en realidad un heterodímero αβ,cada grupo de genes contiene
al menos 1 gen que codifica la cadena α y 1 que codifica la β. Las CMH II se expresan
constitutivamente en: LB, monocitos, CD, de Kupffer, de Langerhans, precursores eritroides, epitelio
tímico, LT activados. Su expresión puede ser inducida en LT, NK, endotelio vascular, queratinocitos,
melanocitos, astrocitos y fibroblastos por IFNγ. Como ocurre para las CMH I, las 3 CMH II cumplen la
función de presentación de péptidos. La mayoría de los individuos exhibe al menos 6 productos de
clase II distintos. Las cadenas α maternas además de asociarse con las β maternas, se asocian con las
β paternas y viceversa (fenómeno de transasociación). Las regiones más polimórficas son los dominios
más distales a la membrana. La bios! y el ensamblado de las cadenas α y β ocurre en el REG. El
heterodímero αβ se asocia con la “cadena invariante” codificada fuera del sistema HLA (cromosoma 5).
Las CMH II recién s! van a los endosomas, donde el pH ácido y ciertas proteasas degradan la cadena
invariante. Simultáneamente se produce la unión de los péptidos y el CMHp migra a la superficie ¢. El
origen de los péptidos puede ser: a) degradación de π normales de la membrana o secretorias, lo que
permite que sean endocitadas y sus péptidos liberados en compartimientos ¢ en los que se produce la
carga de las CMH II; b) derivados de π extrañas provenientes de microorganismos que se alojan en
compartimientos endosómicos o microorganismos directamente fagocitados por la ¢; c) un péptido
derivado de la cadena invariante denominado CLIP, constituye una fracción < del pool de péptidos
presentados por las CMH II.
Los ligandos peptídicos alterados (LPA) consisten en péptidos sintéticos casi idénticos a los presentados
naturalmente por las CMH I o II, pero que poseen reemplazados los residuos que contactan con el TCR,
mientras conservan los que les permiten unirse a CMH I o II. Mientras que algunos LPA inducen
secreción de citocinas sin estimular la división ¢, otros inducen en el LT un estado de profunda anergia
(falta de respuesta). Estas respuestas disociadas del TCR según los ligandos reconocidos se relacionan
con la inducción de una fosforilación parcial de kinasas intracelulares que transducen señales hacia el
núcleo. La importancia de estos LPA es que pueden utilizarse en ciertas enfermedades autoinmunes,
con el objeto de modular la activación de los LT autorreactivos.
*Cultivo mixto linfocitario (CML). Si se mezclan ¢ mononucleares de sangre periférica de 2 individuos
histoincompatibles, a lo largo del cultivo, los LT responden con una intensa proliferación y liberación de
citocinas. Esta respuesta alcanza un máximo a los 5/7 días del cultivo y se debe ppalmente a los LT
CD4 que reconocen CMH II extrañas, presentes sobre la superficie de ¢ que estimulan (LB, monocitos,
CD). Asimismo, los LT CD8 también se activan por reconocimiento de CMH I extrañas (alogénicas)
sobre la superficie de todas las ¢ estimuladoras. En esta modalidad, ambas poblaciones de linfocitos
(de ambos individuos) responden, por lo que se la denomina “CML bidireccional”. Se utilizó durante
mucho tiempo para analizar la identidad entre un donante y un receptor antes del transplante de
órganos.
Organización genética del sistema HLA: se define como “haplotipo HLA” al conjunto de genes de origen
materno o paterno presentes en la región del cromosoma 6.
 Loci de clase I: la cadena pesada (α) de HLA-A, B y C está codificada por genes del HLA; en
cambio la β2-mg está codificada por un gen del cromosoma 15. Los genes de clase I constituyen una
flia que posee una secuencia nucleotídica con alta homología: HLA-E, H, G, F, CD1, MICA y MICB. MICA
tiene un patrón de expresión restringido a ¢ de linaje epitelial, fibroblastos, queratinocitos y ¢
endoteliales. Se induce por estrés, infección con microorganismos intracelulares (virus y bacterias) o
por neotransformación; podría ser una molécula diana durante una reacción de rechazo. Ambos son
ligandos de un R activador de citotoxicidad NK (NKG2D). FcRn: responsable de captar, en la luz
intestinal del recién nacido, las IgG que provienen de la leche materna y transportarla hacia el torrente
sanguíneo.
Loci de clase II: genes para HLA-DR, DQ y DP.
Loci de clase III: codifica para moléculas que no cumplen con la función de presentación
antigénica. Se hallan los genes para: TNF-α y β, hsp70; C2, factor B y C4 (complemento), 21-OHasa.
Regulación de la expresión de los genes:
Clase I: se expresan constitutivamente en todos los tejidos. Niveles altos en ¢ linfoides; puede
incrementarse su expresión por IFN I o γ bloqueando la producción de un represor. Regulados por las
regiones promotoras (enhancers A y B, e IRE).
Clase II: se expresan en un número restringido de tejidos y puede inducirse por diversas
citocinas, ppalmente IFNγ. Se encuentran regulados por: regiones promotoras, π reguladoras y
factores que no unen ADN (CIITA).
Las funciones de las CMH I son: presentar péptidos de origen endógeno a LT CD8+ y actuar
como ligandos de R (-) de ¢ NK. La función de las CMH II es presentar péptidos de origen
exógeno o de π de membrana a LT CD4+. El reconocimiento de CMH I y II por el TCR y el coR
respectivo (CD4 o CD8) estabiliza la interacción cél-cél. La microagregación de éstos inducida por la
interacción con el CMHp dispara cascadas de transducción de señales al interior del LT y conduce a la
activación linfocitaria. El sistema de reconocimiento de péptidos presentados por CMH II que se
expresan sólo en ¢ del sistema inmune garantiza que los LT CD4+ monten una respuesta activando
macrófagos e induciendo la producción de Acs por parte de LB sin afectar otros tejidos. En condiciones
de expresión normal de CMH I, la actividad citotóxica de las ¢ NK se mantiene inhibida gracias a su R
inhibidor de citotoxicidad. Sin duda, el polimorfismo del CMH evolucionó con el objeto de contrarrestar
la evolución de los microorganismos, mutando los genes para generar una alta variabilidad en el sitio
de unión al péptido, de manera de anular la posibilidad de los microorganismos de generar variantes
cuyos péptidos no sean presentados por las moléculas del CMH. La diversidad en las CMH I y II trae
como consecuencia que la respuesta inmune mediada por LT sea más amplia. Será entonces ventajoso
tener 2 alelos en lugar de 1 paracada locus del CMH (ventaja heterocigota).
HLA y enfermedad: determinados Ags o alelos del HLA podrían conferir susceptibilidad a enfermedades
autoinmunes. El riesgo relativo (RR) indica cuántas veces más riesgo de padecer la enfermedad poseen
los portadores del alelo respecto de los que no lo portan en un determinado grupo étnico. La utilidad de
la tipificación de alelos del HLA es relativa porque muchas de las enfermedades asociadas con el HLA
son multifactoriales. El efecto de los alelos HLA es de baja penetrancia. Para la mayoría de las
asociaciones, los mecanismos postulados son: a) la enfermedad se debe a genes ligados dentro del
complejo HLA (cercanos a un alelo del HLA que confiere susceptibilidad); b) los alelos del HLA
desempeñan un papel importante en la selección tímica, en que sólo determinados alelos permitirán
una deleción eficiente de clones autorreactivos; c) determinados alelos del CMH (que confieren
susceptibilidad) codifican moléculas del CMH capaces de presentar péptidos propios que presentan
reacción cruzada con Ags microbianos (teoría del mimetismo molecular). Ciertos epitopes virales
tendrían mimetismo molecular con Ags propios, lo que podría estimular clones propios autorreactivos y
destruir los tejidos del huésped luego de una infección con el microorganismo en cuestión.

Capítulo V: Reconocimiento antigénico por LT y LB - BCR y TCR.

BCR
Estructura: constituido por una Ig de superficie asociada a un heterodímero Igα-Igβ. Los Acs
(Ig) están constituidos por 4 cadenas peptídicas: 2 pesadas (H) idénticas entre sí, y 2 livianas (L),
también idénticas entre sí. Se unen por puentes diS intercatenarios. Existen 2 tipos de cadenas L:
kappa (κ) y lambda (λ), que difieren en la secuencia aminoacídica carboxiterminal.cada cadena L está
formada por 2 dominios: el fragmento N-terminal constituye el dominio variable (VL), y el C-terminal,
el dominio constante (CL), formándose 2 loops o bucles. En las cadenas H se establecen puentes diS
intracatenarios, que conducen a la formación de dominios globulares: variable (VH) y constante (CH).
Los dominios N-terminales (VL y VH) responsables del reconocimiento antigénico, presentan gran
variabilidad si se comparan diferentes Igs. La papaína corta a la IgG en 3 fragmentos, 2 de los cuales
denominados Fab, son idénticos entre sí. En ellos reside la capacidad de reconocimiento antigénico. El
3º fragmento, Fc, es capaz de unirse a leucocitos. La pepsina escinde el fragmento Fc en piezas < y
deja el resto de la molécula intacta, denominada F(ab’)2, constituida por 2 Fab unidos por puentes diS
intercatenarios. Presenta, por lo tanto, 2 sitios de reconocimiento antigénico. En el dominio VH, se
hallan 3 regiones hipervariables o determinantes de complementariedad (CDR). En la conformación de
los Acs, las CDR de las cadenas H y L se disponen muy próximas entre sí, definiendo así el sitio de
reconocimiento antigénico o “paratope” del Ac. Los H de C que presentan las Ig se localizan
fundamentalmente en las cadenas H. El contenido en H de C varía: 2-4% para IgG, 7-14% para IgA y
D, 12% para IgM y E. Los azúcares simples más frecuentes son: N-acetil-D-
glucosamina/galactosamina, ácido N-acetil neuramínico, L-fucosa, D-galactosa/manosa. Son necesarios
a efectos de una óptima interacción de los Acs con los RFc. IgG, E y D se encuentran como
monómeros, IgM como pentámero e IgA como monómero o dímero. Las formas poliméricas requieren
una “cadena J”, s! por el plasmocito. La polimerización de las Ig es importante en el
reconocimiento de epitopes antigénicos expresados en forma repetitiva en la superficie de
los microorganismos. La estructura polimérica le confiere a la IgM una capacidad destacada para
activar la VC del complemento. Los complejos inmunes adquieren la capacidad de activar mecanismos
microbicidas/microbiostáticos mediante la activación del complemento y de respuestas ¢ a través de
RFc. La Ig que forma parte del BCR no lleva a cabo esas funciones, ya que se encuentra anclada en la
membrana, por lo que sólo será capaz de reconocer el Ag específico.
Transducción de la señal: mientras la Ig de superficie es responsable del reconocimiento
antigénico, el heterodímero Igα-Igβ lo es de 2 funciones: el transporte de la Ig a la
membrana, y la transducción de la señal dada por el reconocimiento antigénico al interior
del LB. Estas señales pueden modularse por moléculas asociadas por el BCR. La coagregación del BCR
con las moléculas coR CD19/CD21/CD81, facilita la activación del LB. Su coagregación con el RFcγIIB o
el CD22 inhibe las señales (ITIM). El entrecruzamiento del BCR lleva a la activación de los FT NFκB,
NFAT y AP1, capaces de regular la transcripción de diversos genes. El complejo CD19/CD21/CD81
permite la activación del LB por << [Ag], cuando éste se encuentra opsonizado por complemento.
Cuando la opsonización es por IgG, el reconocimiento del Ag favorece la coagregación del BCR con el
RFcγIIB.
TCR
Estructura: compuesto de 2 cadenas que forman un heterodímero anclado a la membrana.
Existen 2 formas posibles: una integrada por las cadenas α y β (más abundante en sangre periférica),
y otra integrada por las cadenas γ y δ (piel y mucosas). Todas estas cadenas pertenecen a la superflia
de las Ig. En el extremo N-terminal se hallan los dominios variables Vα y Vβ. La yuxtaposición espacial
de éstos determina el sitio de reconocimiento antigénico del TCR. Los dominios más próximos a la
membrana se conservan (dominios constantes, Cα y Cβ). Un < segmento, similar a la región bisagra
de los Acs, representa el fragmento transmembrana del heterodímero. En éste, las cadenas α y β están
unidas covalentemente por un par de cisteínas. En los dominios Vα y Vβ se distinguen 3 regiones de
alta variabilidad o determinantes de complementariedad: CDR1, 2 y 3.
Transducción de la señal: se lleva a cabo por una molécula asociada con la unidad de
reconocimiento antigénico, en este caso, el complejo CD3, quien tiene además una 2º función, la de
mediar el ensamblado, transporte y estabilización del TCR en la membrana del LT. La asociación TCR-
CD3 con las moléculas coR favorece la activación ¢. Los coR son CD4 y CD8, que reconocen porciones
conservadas de CMH II y I respectivamente. Una vez que los LT reconocen al Ag mediante su TCR, los
que puedan activarse y proliferar se diferenciarán a LT efectores, los cuales a diferencia de los LB, NO
secretan el R antigénico. El complejo CD3 está formado por las cadenas γ, δ, ε, que se asocian con la ζ.
La unión de las moléculas del CD3 ocurre en el REG. Las 2 1º están glucosiladas; las otras no. El
entrecruzamiento del TCR también finaliza en la transcripción de genes.
Reconocimiento del Ag por LB y LT: los H de C, lípidos, π y ácidos nucleicos pueden actuar como Ags.
Sin embargo, no todos los Ags poseen capacidad similar para inducir la activación linfocitaria. Los
epitopes pueden involucrar una secuencia lineal continua de aa (epitopes lineales o continuos) o
involucrar aa presentes en localizaciones distantes en la secuencia 1º, pero cercanos en la
conformación tridimensional (discontinuos o conformacionales). La inmunogenicidad de un Ag define
una medida de su capacidad para inducir la activación de LT y/o B. Los haptenos representan
sustancias de < PM, que pueden ser reconocidas por el BCR (por lo tanto son Ags), pero que son
incapaces de inducir una respuesta inmunitaria (no son inmunógenos). Pueden adquirir
inmunogenicidad al asociarse covalentemente, con una molécula transportadora o carrier de > PM. Los
péptidos antigénicos presentados por las CMH constituyen epitopes lineales, que pueden no estar
expuestos en la π nativa y exponerse como consecuencia del procesamiento. Las π, sobre todo las de
PM > 4 kDa, constituyen los Ags de > inmunogenicidad. La presencia de aa aromáticos contribuye a la
misma. Los polisacáridos de > PM suelen actuar también como inmunógenos. Los lípidos y ácidos
nucleicos son poco inmunogénicos, pero al asociarse con π o H de C incrementan su inmunogenicidad.
Generación de diversidad: la generación de los R antigénicos se produce antes del ingreso del Ag,
durante la maduración en la MO y el timo.
De las Igs (BCR): el número total de especificidades de Acs presentes en un individuo se conoce
como repertorio de Acs o Igs. La generación de diversidad se produce por rearreglos o
reordenamientos del ADN que codifican los dominios V de las Ig, durante la maduración de
los LB. Esta se incrementa aún más por el proceso de hipermutación somática que sufren luego los LB
maduros activados. Las cadenas H y L de las Ig están codificadas por distintos genes. Las ¢ cuyos
genes de Ig NO sufren este rearreglo (todas, salvo los LB) poseen los genes de Ig en una
“configuración germinal” mientras que los LB maduros poseen los genes de las Ig rearreglados. Este
proceso se conoce como “recombinación somática”.
Rearreglos de la porción variable de VL y VH: el dominio V de la cadena L está codificado por 2
genes diferentes, VL y JL. El dominio V de la cadena H está codificado por 3 genes: VH, DH y JH. El
proceso de recombinación somática sólo ocurre en fragmentos génicos que se encuentran en el mismo
cromosoma y está guiado por secuencias conservadas de ADN no codificante: secuencias señales de
recombinación (SSR). La unión entre los fragmentos recombinados es imprecisa. El complejo
enzimático que actúa para producir la recombinación V(D)J se llama recombinasa V(D)J. Los productos
de los genes RAG-1 y RAG-2 forman parte de esa recombinasa y sólo se expresan en linfocitos en
desarrollo. Estas enzimas poseen actividad endonucleasa y son las responsables del corte de la cadena
de ADN. Por el contrario, el resto de las enzimas que forman la recombinasa, como la ligasa IV o la
ADN-PK, presentan una expresión ubicua y están involucradas en la reparación, modificación y plegado
del ADN. Las enzimas de reparación del ADN incrementan aún más la diversidad, ya que son capaces
de agregar o eliminar nucleótidos al azar. Los nucleótidos adicionados se llaman P y N. Como el
número de nucleótidos adicionados y eliminados es al azar, se generan frecuentemente π no
funcionales. En resumen, la generación de diversidad en el repertorio de Igs se produce por: a) la
existencia de distintos segmentos VH, DH, JH, VL y JL. Mientras que un LB durante su ontogenia utiliza
un determinado conjunto de segmentos génicos para generar sus dominios V, otro utilizará un conjunto
diferente y dará lugar a diferentes dominios VH y VL; b) la asociación de las cadenas H y L -el paratope
del Ac involucra a VL y VH,cada uno de las cuales se rearregla en forma independiente-; c) la unión
imprecisa de los segmentos génicos, que produce diversidad por la adición y sustracción de
nucleótidos; d) la hipermutación somática, que incrementa el repertorio de Ig luego del reconocimiento
antigénico.
*Adición de nucleótidos P y N: las enzimas RAG reconocen las SSR, escinden una de las cadenas de
ADN y dejan extremos 3’-OH libres, que reaccionan con los enlaces fosfodiéster de la otra cadena,
sellan la doble cadena y generan horquillas de ADN. Estas son escindidas nuevamente por las RAG y
producen < secuencias palindrómicas (nucleótidos P). Cuando la enzima TdT está presente, se
adicionan nucleótidos sin templado (nucleótidos N) en los extremos de las cadenas. Luego las cadenas
se asocian, los nucleótidos que no logran aparearse se eliminan por exonucleasas y se repara la doble
cadena.
Del TCR: el proceso de recombinación somática, que se produce durante el desarrollo de los LT en
el timo, es similar al que se ha visto para LB en la MO, e involucra SSR y las mismas enzimas
responsables del corte, reparación y modificación del ADN. El TCR también posee nucleótidos P y N
adicionados, lo que incrementa la diversidad del R. Éste NO sufre hipermutación somática.

Capítulo VI: Procesamiento y presentación antigénica a los LT

El procesamiento antigénico se refiere a un proceso que: a) se requiere para la activación T, pero no
para la B; b) involucra la acción de proteasas que escinden a la π antigénica en péptidos <; c) requiere
que los péptidos generados se asocien con CMH I o II; d) requiere que los complejos CMHp se
expresen en la superficie ¢; y e) ocurre en las CPA.
CPA ≠ CPA profesionales: la mayoría de las ¢ del organismo cuentan con una maquinaria proteolítica
adecuada para procesar π, y además expresan CMH I. Por lo tanto podrán actuar como CPA y
presentar péptidos antigénicos. Por el contrario, pocos tipos ¢ expresan CMH II. Las CD, LB y
macrófagos pueden presentar péptidos antigénicos a través de ellas. La capacidad de presentar
péptidos a través de estas CMH II las define como “CPA profesionales”. La alta expresión de CMH II y
de moléculas coE confiere a las CD una capacidad única entre las CPA profesionales: la de activar LT
CD4+ vírgenes o naive.
CD: cumplen una función crítica en la inducción y regulación de la respuesta adaptativa. Son
producidas en la MO a partir de progenitores mieloides y linfoides, en respuesta a FC y de
diferenciación como el GM-CSF y el ligando de Flt3. Presentan 2 estadios: inmaduro y maduro. Las CD
inmaduras tienen 2 funciones: a) capturar Ags en los tejidos periféricos y procesarlos; b) sensar las
propiedades del fenómeno inflamatorio en el tejido periférico (inmunovigilancia). Esta ilustra una
característica esencial de las CD que es su plasticidad: las mismas CD, enfrentadas a diferentes
procesos, podrán madurar hacia perfiles diferentes, que difieren en el patrón de citocinas y quimiocinas
que producirán y en cómo orientarán el curso de la respuesta inmune adaptativa hacia un perfil Th1,
Th2 o, eventualmente, tolerogénico. Las CD inmaduras se ubican en los tejidos periféricos, sobre todo
la piel y las mucosas. La función esencial de las CD maduras es activar a los LT naive. Las CD
inmaduras endocitan el Ag en la periferia y lo procesan. Al madurar, en respuesta a la
percepción de señales de infección en la periferia, presentarán los péptidos resultantes del
procesamiento antigénico sobre CMH I y II, y activarán a los LT naive. En respuesta al
desarrollo de procesos inflamatorios locales y al > de la expresión de moléculas de adhesión y a la
producción de quimiocinas, los precursores de las CD y las propias CD circulantes son reclutadas
rápidamente en el foco inflamatorio. Las CD inmaduras son capaces de capturar y procesar Ags con
eficacia, pero son malas activadoras de LT naive. La baja expresión de CMH II se debe a que están
secuestradas en los endosomas. Un tipo de CD inmadura es la ¢ de Langerhans. Las CD inmaduras
expresan una extraordinaria actividad endocítica:
Endocitosis de Ags a través de R: las CD inmaduras expresan una amplia variedad de R que
participan en la internalización de Ags: RFc, SR, CR3 y 4, RLC. La internalización mediante RLC
conduce a la presentación de Ags no sólo a través de CMH II sino también de clase I (presentación
cruzada). También expresan el R para α2-microglobulina (CD91), capaz de reconocer e internalizar
péptidos marcados con hsp70 y/o hsp96, provenientes de ¢ necróticas o apoptóticas.
Macropinocitosis: no involucra R y permite la internalización de Ags extracelulares y del MEC, a
través de la proyección de seudópodos y la formación de > vesículas endocíticas. Mientras que en
macrófagos y ¢ epiteliales la actividad macropinocítica debe ser inducida, en las CD se expresa en
forma constitutiva.
El proceso de maduración de CD se caracteriza porque: a) incrementan la expresión del R CCR7 y se
dirigen a los OLS; b) disminuye su capacidad endocítica; c) incrementan la expresión de CD40, 80 y
86; d) incrementan la expresión de CMH II-péptido. La “migración basal” (en ausencia de estímulos
inflamatorios) estaría involucrada en la inducción de tolerancia periférica a Ags propios. La migración
inducida por estímulos inflamatorios permite el reclutamiento de un gran número de CD maduras en
los GL. Los ligandos de CCR7, CCL19 y 21, se expresan en las ¢ endoteliales linfáticas y en las HEV de
las zonas T de los OLS, donde irán las CD que han iniciado la maduración. La transición de CD
inmadura a CD madura puede inducirse por el reconocimiento de PMAP por TLR. También en respuesta
a citocinas y otros mediadores inflamatorios, como TNF-α, IL-1α y 1β, IFN I, NO y PGE2, o por señales
mediadas por contacto con otras ¢ de la inmunidad innata, como NK, NKT y LTγδ. Las propias T CD4+
y CD8+ pueden inducir la maduración de las CD mediante: a) interacción de CD40 (CD), con CD40L
(LT CD4+ activados); b) interacciones entre Fas (CD) y FasL (T CD4+ activado); c) acción mediada por
el TNF-α y el IFN-γ (LT CD8+ activados). La extraordinaria capacidad de las CD maduras de actuar
como CPA estaría dada por: la > carga antigénica que incorporaron como CD inmaduras, sus
propiedades migratorias, la > expresión de complejos CMH II-péptido, la estabilidad de éstos en la
superficie ¢, la > expresión de moléculas coE, las citocinas que producen.
CD plasmocitoides: cuando hablamos de CD nos referimos a las CD mieloides identificadas por poseer
CD11c+ y CD123+bajo. La CD plasmocitoides, que difieren notablemente de las mieloides, también
presentan un estadio inmaduro y uno maduro; expresan CD11c- y CD123+alto. Las CDP inmaduras se
ubican en la circulación y en los OLS, y no se detectan en tejidos periféricos; presentan muy escasa
actividad endocítica. La expresión selectiva de TLR9 y TLR7 les permite reconocer con eficacia el ADN y
el ARNsc virales respectivamente, conduciendo a la producción de IFN I. Estos se encuentran como R
intracelular, dado que los virus se comportan como “parásitos” intracelular estrictos. Luego de una
estimulación viral, las CDP expresan una extraordinaria capacidad para secretar cantidades masivas de
IFN I, por lo que representan la fuente ppal de IFN α, β y ω (tipo I) durante la infección viral aguda. Al
activarse, producen cantidades moderadas de TNF-α e IL-6, pero no producen IL-1, 3, 10, 12, 15, 18,
IFNγ ni GM-CSF, citocinas que sí son producidas por las CDM. FlT3 ligando constituye el ppal FC y
diferenciación de las CDP. Después de abandonar la MO, pasan a la circulación para migrar a través de
las HEV a las áreas T de los OLS, al tejido linfoide asociado con las mucosas y a la ZM del bazo. Este
circuito difiere del de las CDM, que ingresan en los OLS por los vasos linfáticos aferentes. Las
propiedades migratorias de las CDP dependen de la expresión de L-selectina y del CCR7. Interactúan
así con los ligandos de L-selectina, expresados sobre las HEV y con las quimiocinas CCL19 y 21, de las
HEV y las ¢ estromales de las áreas T. Luego de activarse y producir cantidades masivas de IFN I,
tanto en la circulación como en el OLS, maduran y se reduce su capacidad de secretar IFN. Activan a
las NK, inducen la maduración de CDM y estimulan la funcionalidad de las ¢ B. Podrían madurar por 2
vías: a) mediada por IFN I y TNF-α, producidos por ellas mismas, han mostrado favorecer la
producción de IFNγ e IL-10 en LT CD4+ y promover su diferenciación en Th1; b) dependiente de la
presencia de IL-3, producida por eosinófilos, basófilos y mastocitos, en respuesta a estímulos como los
aportados por una infección parasitaria. Favorece la producción de IL-4, 5, y 10 en LT CD4+ y
promueve su diferenciación a Th2.
Vías de presentación antigénica: son 2, exógena (endocítica) y endógena (biosintética). La endógena
ocurre en el citosol y es mediada por una enzima multicatalítica, el proteosoma, responsable de la
degradación de π presentes en el citosol. Genera péptidos para ser presentados por CMH I a LT CD8+
citotóxicos. La exógena ocurre en los endosomas y es mediada por proteasas que degradan a las π de
este compartimiento. Genera péptidos para ser presentados por CMH II a LT CD4+.
Vía endógena o biosintética: todas las π se s! en el citosol. Las destinadas a la membrana se
translocan al REG. Aquí, deben plegarse antes de ser llevadas a la superficie. Los péptidos presentados
por CMH I provienen de la degradación de π presentes en el citosol. Deben incluirse tanto las
provenientes de patógenos que se replican en el citosol, como las propias de éste. Las ¢ tumorales
expresan genes mutados u oncogenes cuyos productos proteicos también serán procesados por esta
vía, y por lo tanto podrán ser presentados por CMH I. La degradación de π en el citosol la lleva a cabo
el proteosoma o proteasa multicatalítica. Antes de su catabolismo, deben ser modificadas mediante la
unión de una o más copias del polipéptido ubicuitina. Estas π modificadas son reconocidas por el
proteosoma, lo que facilita su degradación. Los péptidos generados en el citosol se translocan al REG.
Participan los transportadores dependientes de ATP, denominados TAP. Se trata de un heterodímero
TAP1/TAP2 presente en la membrana del REG. La ausencia de las TAP se acompaña por la falta de
expresión de CMH I. Las CMH I que fueron s! y translocadas se encuentran en la luz del REG en un
estado parcialmente plegado. Se requiere la unión a un péptido a fin de estabilizarlas y permitir su
transporte a la membrana. Los péptidos translocados dentro del REG se unirán a las CMH I adheridas al
TAP. Cuando la cadena α de la CMH I se s!, se une temporalmente a una chaperona denominada
calnexina, que la mantiene parcialmente plegada. Al unirse con la β2-mg, se forma el heterodímero
α:β2 que se disocia de la calnexina y se asocia con un complejo de π (calreticulina, tapasina, etc.). Se
libera y, convenientemente plegada, deja el REG para ser transportada hacia la membrana. Una vez
ensamblada la CMH I junto al péptido, el trímero migra a través del Golgi a la superficie. La migración
es inhibida por la brefeldina A, que no bloquea la vía exógena y resulta útil en estudios dirigidos a
identificar qué vía utiliza un Ag particular. Los péptidos transportados por TAP, que no se unen a CMH
I, vuelven al citosol por transporte dependiente de ATP, pero independiente de TAP. Las CMH II están
en el REG asociadas con la “cadena invariante”, que bloquea el sitio de unión al péptido. La
presentación antigénica a través de la vía biosintética requiere la expresión coordinada de un grupo de
genes que codifican la cadena pesada de las CMH I, las π LMP-2 y 7 involucradas en la degradación
proteasómica, y los genes TAP-1 y 2. Ambos son inducibles por IFNγ. Ciertos virus han desarrollado
mecanismos que les permite inhibir la vía endógena (CMV, HIV, herpes virus, adenovirus).
Vía exógena o endocítica: macromoléculas como nutrientes, FC o Ags extraños son endocitadas
a través de mecanismos dependientes e independientes de R. Las vesículas endocíticas iniciales se
fusionan, acidifican su contenido y modifican su composición enzimática. Dentro de los endosomas y
lisosomas, las π extrañas deben degradarse a péptidos < para poder unirse a las CMH II; esto gracias
a proteasas que se activan a medida que el pH <, e incluyen a las catepsinas B, D y L. Es utilizada para
presentar Ags provenientes de microorganismos extracelulares y para algunos virus envueltos, que
ingresan en el citoplasma luego de transitar por el endosoma. Muchas π de membrana, propias o
codificadas por patógenos intracelulares, también usarán esta vía. Un complejo sistema de endosomas
media el transporte de las CMH II y permite la unión de los péptidos antigénicos a ellas. Los
endosomas están formados por vacuolas y túbulos, y sirven como estaciones intermedias para
recuperar y reciclar a los R de membrana, a través de los “endosomas tempranos”. Poseen un pH
moderadamente ácido, que favorece la separación de los R de sus ligandos. Ya disociados, son
colectados en > vacuolas. Los R son segregados hacia túbulos laterales que permiten su reciclado hacia
la membrana. Las vacuolas se disocian de los túbulos y se desplazan al centro de la ¢. La activación ¢
estimula la formación de los complejos CMH II-péptido. Estos cambios generan los cuerpos
multivesiculares y multilaminares, que constituyen los “endosomas tardíos”, responsables de acumular
la carga endosomal para el transporte al lisosoma. Los lisosomas representan el destino final para el
material internalizado por endocitosis.
*Bios! de CMH II: se produce en el citosol y luego se las transloca al REG. En la luz, se encuentran los
polipéptidos que la ¢ s! y fueron translocados allí, también los péptidos antigénicos generados en el
citosol y transportados por TAP. La cadena invariante se une al heterodímero αβ de clase II y forma
trímeros impidiendo la unión de los péptidos. Durante el ensamblado de este trímero en el REG, sus
componentes están asociados con la calnexina. Una vez formado, el nonámero se separa de la
calnexina y es transportado del REG al compartimiento endocítico. Una 2º función de la cadena
invariante es la de dirigir el transporte adecuado de las CMH II hasta el compartimiento endosómico. El
complejo permanece 2-4 hs allí. Las proteasas de los endosomas desmantelan los nonámeros en 3
dímeros αβ y generan el péptido derivado de la cadena invariante (degradada por catepsinas): CLIP.
Este permanece unido a las CMH II hasta la interacción con otra CMH II codificada por HLA-DM (pH
endosómico <) que conduce a la disociación de CLIP. Luego de su unión al péptido, la CMH II puede
ser transportada hasta la membrana. Se han definido 2 compartimientos: CIIV, formado por las
vesículas encargadas del transporte de las CMH II desde el compartimiento endocítico tardío hasta la
membrana; y MIIC, asociado con las etapas tardías de la vía endocítica y con los endosomas tardíos,
donde se produciría el desplazamiento de CLIP y su reemplazo por el péptido.
Interacción de ambas vías: el fenómeno de “presentación cruzada” puede involucrar 2
mecanismos: a) la π internalizada accede al citosol, donde es procesada por el proteosoma y
translocada al REG por un mecanismo dependiente de TAP; b) las π antigénicas internalizadas por la
vía endocítica son degradadas por proteasas lisosómicas y los péptidos resultantes se unen a CMH I
que reciclan desde la membrana por la vía endocítica.
 Tercera vía: es mediada por moléculas CD1. Su función es presentar glucolípidos derivados de
micobacterias y péptidos hidrófobos, actividad que no media ninguna otra CMH. Estos compuestos son
reconocidos por LT (TCR αβ y γδ) y NKT. CD1b presenta Ags lipídicos de micobacterias, como ácido
micólico, lipoarabidomananos y glucosa monomicolato. CD1c es capaz de presentar
lipoarabidomananos; CD1d es reconocido por linfocitos intraepiteliales del intestino. Una vez
ensambladas en el REG, CD1b y CD1d son transportadas hacia la membrana. Ya allí, CD1b es
internalizada a través de vesículas de clatrina. CD1 posee en su cola citoplasmática la secuencia
tirosina-X-X-residuo hidrófobo, que le permite interactuar con π adaptadoras y llegar a través del
endosoma temprano a los lisosomas donde se carga el Ag lipídico. Luego, CD1b es transportado a la
membrana donde podrá presentarlo. CD1c posee también una cola citoplasmática similar a CD1b, sin
embargo, una vez internalizada queda retenida en los endosomas tempranos y sólo una < fracción
alcanza los lisosomas. CD1d tiene un comportamiento similar a CD1c. CD1a carece de la tirosina en su
cola, por lo que su tráfico se restringe a los endosomas que reciclan desde la membrana.

Capítulo VII: Ontogenia - Generación del repertorio B y T

Los LB y T se originan en la MO a partir de un precursor común, denominado stem cell o ¢ madre
pluripotente hematopoyética (CMPH); éstas tienen la capacidad de autorrenovarse y de generar
distintos tipos ¢. Aparecen en el saco vitelino alrededor de la 3º semana. A medida que el feto se
desarrolla, migran al hígado. Recién al 4º mes de vida fetal la MO representa el sitio donde
mayoritariamente ocurre la hematopoyesis. En los adultos, la mayoría de las CMPH se encuentran en la
MO. Sin embargo, tienen la capacidad de migrar hacia la circulación en < cantidades. A partir de ellas
se generan los progenitores mieloide común (dará lugar a las ¢ de estirpe mieloide), y linfoide (dará
lugar a los LB y T). La señalización a través de un R presente en la membrana de los fosfolípidos,
denominado Notch1, induciría la diferenciación hacia el linaje T, mientras que su ausencia o inhibición
favorecería la diferenciación B. Notch2 sería indispensable para la generación de los BZM. Durante la
maduración de los LB y T en MO y timo, se produce el rearreglo de los genes que codifican los R
antigénicos. Si no se completa de manera exitosa, el linfocito muere por apoptosis. Los linfocitos que
logren generar un R antigénico y expresarlo en la membrana pueden avanzar a la siguiente etapa. El R
se evalúa en función de su capacidad de reconocer Ags propios presentes en el OLP (inducción de
tolerancia central). La especificidad y la avidez del R por esos Ags determinan el camino que seguirá el
linfocito: sobrevivir y continuar madurando, o morir por apoptosis.
Ontogenia B: el desarrollo de las ¢ B depende de la presencia de ¢ estromales en la MO, ya que no sólo
actúan como sostén, sino que s! FC que estimulan su diferenciación y proliferación, como IL-7,
SCF y SDF-1. Los distintos estadios del desarrollo se distinguen por la expresión de las cadenas
pesadas (H) y livianas (L) de las Ig, y por la expresión de determinadas π en su superficie. En el 1º
estadio conocido como pro-B, los linfocitos poseen una capacidad limitada de autorrenovarse. Se
produce el rearreglo del gen que codifica la cadena H de las Ig: 1) se asocian los fragmentos DH-JH
(pro-B temprano) en ambos cromosomas; 2) se produce la unión de un fragmento VH al DH-JH
previamente rearreglado. Esta unión se intenta en un cromosoma y si no es exitosa, se intenta en el 2º
(exclusión alélica). La ausencia de rearreglos exitosos de la cadena H conduce a la apoptosis del LB.
En el estadio pre-B se genera el pre-BCR. Requiere el ensamblado de la cadena H reordenada con una
L sustituta. Una vez en la membrana, ambas cadenas se asocian con el heterodímero IgαIgβ para
formar el pre-BCR. Este transduce señales de supervivencia. Los linfocitos pre-B inician una etapa de
proliferación hasta que comienza el reordenamiento de los genes que codifican la cadena L. Vuelven a
expresarse los genes RAG-1 y RAG-2. Los rearreglos de la porción variable de la cadena L también
están gobernados por la exclusión alélica e involucran la asociación de fragmentos VL y JL. La
recombinasa 1º intentará un rearreglo productivo de la cadena Lκ en un cromosoma y en caso de no
lograrlo, intentará en el alelo del otro. Si no son exitosos, comenzarán los rearreglos de la cadena Lλ.
Luego, la cadena L s! se combina con la cadena Hμ. Se produce así la IgM que, expresada en la
membrana junto con el heterodímero IgαIgβ, constituye el BCR característico del estadio B inmaduro.
Una vez que alcanza este estadio, las ¢ se evalúan en función de su capacidad de reconocer Ags
propios presentes en el ambiente de la MO:
Inducción de tolerancia central B: los LB inmaduros que NO reciben señales a través de su BCR
salen de la MO para continuar su maduración. Se induce la disminución en la expresión de las π RAG y
el cese de los reordenamientos. Los LB inmaduros que perciben una señal intensa a través del BCR
producen un entrelazamiento extensivo de éste y mueren por apoptosis en la MO. Los que en la MO
entrecrucen levemente su BCR, por ejemplo, luego de reconocer moléculas solubles, se inactivan y
entran en un estado irreversible de no respuesta (anergia). Estos linfocitos autorreactivos, si bien
emigran de la MO, no son capaces de activarse y mueren pronto. Sólo un < % logra salir hacia el bazo
y se denominan LB transicionales (BTr 1 y 2). Conviven con otras poblaciones de LB ya maduros:
B2, B1 y BZM. Los BTr1 provienen de los LB inmaduros y se los puede encontrar en la vaina linfoide
periarteriolar (PALP); sufren un proceso de selección negativa si reciben señales de moléculas propias.
Los que sobreviven en el bazo dan lugar a los BTr2, que se ubican en los folículos esplénicos. Una vez
que alcanzan su maduración, coexpresan BCR de clase IgM e IgD. El factor activador de LB (BAFF)
pertenece a la flia del TNF y es producido en forma constitutiva por monocitos, macrófagos, CD y LT
activados. Se une a los LB y es clave en la inducción de tolerancia y mantenimiento de la
homeostasis; parece indispensable para la transición BTr1 BTr2 LB maduro.
Ontogenia T: el timo está desarrollado por completo al nacer, y la producción de LT alcanza su pico
máximo antes de la pubertad. Luego comienza a involucionar y la producción de LT disminuye. Se
postula que una vez generado el repertorio T, puede mantenerse por proliferación de LT maduros en la
periferia. En los individuos jóvenes el timo contiene un gran número de precursores en una red de ¢
estromales que genera el microambiente adecuado para la maduración T; numerosos macrófagos y CD
importantes en la selección negativa. Los distintos estadios se distinguen por la expresión de las
cadenas del TCR y de π en su superficie. Los precursores T poseen una capacidad reducida de
autorrenovarse. Ingresan desde la sangre a través del endotelio de vénulas poscapilares. La interacción
con las ¢ de la estroma induce su proliferación. Estos timocitos comienzan a expresar marcadores T,
como CD2, pero se denominan doble negativos (DN) por no expresar CD4 ni CD8. Constituyen el 5%
del total de LT del timo. Existen también en el timo poblaciones de LT maduros que tampoco expresan
estos coR: LT que expresan TCRγδ y ¢ NKT. DN transita por 4 etapas, caracterizadas por la ausencia o
presencia de CD44 y CD25. CD44 participaría en el homing de los precursores T al timo, y CD25 forma
parte del R para IL-2. Si bien los DN darán > lugar a LTαβ, también pueden generar LTγδ. La decisión
sobre el linaje se toma en DN3. Los rearreglos de las cadenas γ, δ y β comienzan en forma simultánea.
Un reordenamiento exitoso de γ y δ detiene el reordenamiento de β y permite la expresión de un
TCRγδ. Sin embargo, la mayoría de los timocitos rearreglan con éxito la β y maduran hacia el linaje
Tαβ: se reordenan los fragmentos DB y JB en ambos cromosomas; se asocia un fragmento Vβ al Dβ-Jβ.
Existe exclusión alélica. El reordenamiento exitoso se visualiza con la expresión en la membrana de la
cadena β, junto con una cadena α sustituta y el complejo CD3, constituyendo el llamado preTCR. Cesa
el reordenamiento de la cadena β y disminuye la expresión de CD25. La expresión en la membrana del
preTCR induce la expresión de CD4 y CD8, por lo que entran en el estadio doble positivo (DP);
constituyen el 80% del total de LT del timo. Durante la división ¢, los genes RAG1 y RAG2 están
reprimidos, por lo tanto, la cadena α no se rearregla. Al finalizar, los RAG se transcriben nuevamente y
encada una de las ¢ hijas, que poseen ya las β rearregladas, comienza un rearreglo independiente de
las α. Una vez que se logra un rearreglo productivo de esa cadena, se expresa en la membrana junto
con la β y el CD3, y constituyen el TCR. Los linfocitos continúan siendo inmaduros y expresan niveles
bajos del TCR.
Inducción de tolerancia central T: los mecanismos de control operan analizando la especificidad
del R antigénico generado. Desempeñan un papel crítico las interacciones establecidas entre los TCR de
los timocitos y los complejos péptido propio-CMH propia expresados por ¢ epiteliales, macrófagos y CD
del timo. Las ¢ epiteliales tímicas (CET) actúan como sostén y pueden producir FC y mediadores
quimiotácticos, como IL-7, SCF, SDR-1α y TECK (retiene a los timocitos). A consecuencia de la
migración intratímica que realizan los timocitos durante su maduración, los procesos de selección
positiva y negativa se llevan a cabo por interacción de los timocitos con diferentes tipos ¢. Mientras DN
y DP se ubican en el área cortical, las ¢ SP (CD4 o CD8) lo hacen en la región medular. Distintas
quimiocinas, así como π de la MEC, guían la trayectoria de los timocitos a medida que maduran. Las
CET corticales serían las responsables de la selección positiva, mientras que las CD,
macrófagos y CET medulares serían responsables de la selección negativa.
Selección positiva: El 1º control que sufre el TCR generado se relaciona con su capacidad de
interactuar con las CMH propias. La mayoría de los LT inmaduros poseen TCR incapaces de reconocer
péptidos en el marco de las CMH propias, o capaces de reconocerlos pero con << afinidad, por lo que
no serían útiles para montar una respuesta inmune. Ellas no continúan su desarrollo y mueren en el
timo (death by neglect). Cerca del 96% de los timocitos mueren de esta forma.cada uno de los
timocitos capaces de interactuar con las CMHp del individuo recibirá señales a través de su TCR que,
según la afinidad, podrá llevarlos a sobrevivir y diferenciarse o morir por apoptosis. Cuando la señal se
interpreta como apropiada, el timocito sobrevive. Los GC endógenos, producidos por la estroma tímica,
intervendrían tanto en la inducción de apoptosis como en la selección positiva. La sensibilidad de los
timocitos a estos GC es máxima en DP. Ejercen una presión proapoptótica sobre los timocitos; los
cuales deben recibir una señal que no sea excesivamente alta pero que se halle sobre el umbral por
ellos determinado. La selección positiva determina la funcionalidad del LT: CD4+ o CD8+. Si la señal se
genera por interacción con CMH I, se favorece la supervivencia de los que expresen CD8+. Si es por
interacción con CMH II, sobrevivirán los CD4+. No todas las ¢ seleccionadas positivamente alcanzan la
madurez.
Selección negativa: cuando los timocitos reconocen a través de sus TCR CMHp propios con > afinidad,
mueren por apoptosis. Previene que emigren del timo ¢ potencialmente peligrosas ya que podrían
activarse en la periferia y generar respuestas autoinmunes. Sin embargo, es posible que LT
autorreactivos sobrevivan a la selección negativa y logren culminar su maduración por no encontrar a
la π propia que son capaces de reconocer en el ambiente tímico. Estos deben ser controlados en la
periferia.
Una vez que los timocitos maduran y superan los controles del timo, emigran como LT maduros. En los
OLS, los que reconozcan péptidos antigénicos presentados por CD podrán activarse, proliferar y
diferenciarse a LT efectores o de memoria. Las ¢ del microambiente tímico son capaces de presentar
numerosas π propias. Las CD y los macrófagos internalizan autoAgs exógenos en forma muy eficiente y
son excelentes CPA de la sangre. Por ellos se las propone como responsables de la inducción de
tolerancia hacia autoAgs hematopoyéticos. Las CET medulares son capaces de presentar una inmensa
variedad de autoAgs presentes en otros tejidos, como insulina, Tg o la MBP. Se las propuso como
responsables de la inducción de tolerancia hacia Ags presentes en tejidos periféricos.

Capítulo IX: Inmunidad mediada por LT

Los LT naive se extravasan en los OLS (GL, bazo y tejido linfático asociado a mucosas) a fin de
encontrar el Ag. Esto depende de la interacción de la L-selectina, expresada por todos los linfocitos
naive, con las sialomucinas GlyCam-1 y CD34 de las HEV de los GLs, y MadCAM-1, de las HEV de las
placas de Peyer y los tejidos linfoides mucosos. Una vez que han ingresado en el área T interactúan
con las CD a fin de sensar en su superficie, la presencia de péptidos antigénicos presentados por CMH.
Si reconocen éstos de modo adecuado, se activan, expanden y diferencian a LT efectores (T CD8+
citotóxicos, Th1 y Th2). Los péptidos antigénicos que se multiplican en el citosol son acarreados a la
superficie de la CPA por CMH I y presentados a LT CD8+, los que se activan a ¢ T CD8+ citotóxicas.
Los que se multiplican en el compartimiento vesicular o provienen de microorganismos endocitados son
acarreados a la superficie de las CPA por CMH II y presentados a LT CD4+. La activación de los LT
CD4+ puede conducir a 2 perfiles: Th1 y Th2. Los Th1 median el enfrentamiento con patógenos
intravesiculares o endocitados al compartimiento vacuolar e inducen la activación del
macrófago. Los Th2 conducen el enfrentamiento con patógenos extracelulares. Colaboran con los
LB y les permiten montar una respuesta humoral efectiva. Si los LT vírgenes no encuentran el Ag,
retornan a la circulación a través de los linfáticos eferentes y el conducto torácico. Son ¢ de vida media
larga y pueden vivir años sin reconocer su Ag. Por el contrario, los LT efectores son ¢ de vida media
corta y, erradicado el proceso infeccioso, mueren por apoptosis.
Generación de ¢ T efectoras: la respuesta adaptativa NO se inicia en el foco de infección sino en los
OLS. Se concentra allí el Ag llevado por una CD que lo capturó en la periferia, o traído directamente por
la linfa. Las CD poseen > capacidad para interactuar con LT vírgenes, merced a interacciones entre las
moléculas de adhesión, de naturaleza inespecífica. Participan LFA-1, ICAM-3 y CD2, en el linfocito, e
ICAM-1 y 2, LFA-3 y DC-SIGN expresadas en la CD. El objeto de las interacciones es lograr la
asociación transitoria de la CPA y el LT, a fin de que éste sense a través de su TCR y sobre la CPA,
péptidos antigénicos presentados por CMH I o II. Sin embargo, en la mayoría de las ocasiones el
reconocimiento no existe y el LT se libera de la CD a fin de contactar con otras CD. Analizando la zona
de contacto entre el LT y la CPA (CD), las moléculas interactuantes se distribuyen en anillos
concéntricos. Los TCR y los péptidos antigénicos asociados con las CMH ocupan el área central,
mientras que las moléculas de adhesión ocupan el área periférica; se definen así los clusters
supramoleculares de activación centrales (c-SMAC) y periféricos (p-SMAC). Estos se forman después de
que se ha iniciado la señalización a través del complejo TCR-CD3. Esta organización supramolecular
constituye la sinapsis inmunitaria. Su formación potenciaría las señales de activación inducidas a
través del TCR, al concentrar las π intracelular que participan en la señalización. También podría
imponer un límite al tiempo durante el cual las vías se mantienen activas, ya que la agregación
extensiva de los TCR, propia del c-SMAC, favorecería la disminución (down regulation) de los TCR. La
activación del LT y su expansión clonal requieren la percepción de 2 señales diferentes: señal 1, dada
por el reconocimiento del péptido antigénico presentado por las CMH a través del TCR. Involucra el
reconocimiento de sitios no polimórficos de las CMH II y I por parte de los coR CD4 y CD8; señal 2,
dadas por moléculas coE expresadas en la CD, que interactúan con sus ligandos, expresados en el LT.
En ausencia de señal 2, la ¢ T no sólo no se activará, sino que entrará en un estado de anergia, que
podrá conducir a su apoptosis. Aún cuando la evada, no podrá activarse en respuesta a contactos
futuros convenientes. Durante el reconocimiento antigénico CD4 o CD8 se unen a sitios invariantes (no
polimórficos) de las CMH II y I. Estas interacciones son necesarias para que los LT CD4+ o CD8+ se
activen de manera adecuada. Las ppales moléculas coE expresadas por las CPA son: B7.1 (CD80) y
B7.2 (CD86); ambas son reconocidas por el LT a través de la molécula CD28, expresada en forma
constitutiva por éste. Su entrecruzamiento, inducido por CD80/86, provee una potente señal coE a los
LT activados a través de su TCR. Ello le permite al LT producir IL-2, responsable de la expansión
clonal. El R de IL-2 se compone de 3 cadenas α, β y γ. La ¢ T activada (señal 1+2) también s! la
cadena α del R de IL-2 (CD25), lo que permite generar en su superficie el R de alta afinidad, que media
una respuesta proliferativa frente a < [IL-2]. De este modo, el clon activado se expande y genera una
progenie de 1000-10000 ¢ en un período de 5 días.cada miembro del clon expresará un TCR idéntico al
expresado por la ¢ madre. La activación de CD28 también estimula la s! de la π antiapoptótica Bcl-XL
en el LT, promoviendo la supervivencia de las ¢ que integran el clon expandido. CTLA-4 presenta una
homología del 30% con CD28. Su expresión es inducida luego de activado el LT. Interactúa con
CD80/86 pero no produce la activación del LT, sino la inducción de una poderosa señal inhibitoria.
Desplaza a CD28 ya que presenta una afinidad 20 veces mayor por CD80/86. Al activarse, los LT
expresan CD40 y las CPA, CD40L. La interacción entre ambos media la transducción de señales
estimulatorias en el LT e induce en la CPA un > de CD80/86. Los LT activados, pero no los naive,
expresan FasL, y su interacción con Fas conduce a la activación de las caspasas 8 y 3, lo que dispara
la apoptosis. La expansión linfocitaria requiere la presencia del Ag. Por lo tanto, la eliminación del Ag
asociado con la resolución de la infección, redundará en el cese de la expansión clonal.
Generación de T CD4+ efectoras: Th1 y Th2. Al activarse, los LT se diferencian a ¢ efectoras capaces
de mediar acciones microbiostáticas/microbicidas. La decisión del tipo al cual se van a diferenciar
ocurre durante la expansión clonal. Th1 y Th2 se definen como tales en función del patrón de citocinas
que producen. Las Th1 producen IL-2 e IFNγ; también TNF-α y β. Las Th2 producen IL-4, 5, 6,
9, 10 y 13. Ambas poblaciones pueden producir IL-3 y GM-CSF. La generación de respuestas Th1
y Th2 suele ser mutuamente excluyente, consecuencia de la acción inhibitoria que ejercen el IFNγ
sobre respuestas Th2, y las IL-4 y 10 sobre respuestas Th1. Las Th1 median el desarrollo de una
respuesta inflamatoria en los tejidos periféricos, cuya ¢ efectora ppal es el macrófago activado
(inducida por IFNγ). En los tejidos infectados, el macrófago percibirá además otros estímulos a través
de RRP. La activación del macrófago es esencial en la respuesta contra patógenos presentes en su
compartimiento vacuolar. Favorecen también el desarrollo de respuestas T CD8+ citotóxicas y la
activación de ¢ NK a través de IL-2 e IFNγ. La función central de las Th2 es colaborar con los LB en los
OLS a fin de permitirles montar una producción efectiva de Acs de isotipos IgG, A y E. Por lo tanto,
cumplen un papel ppal en la inmunidad frente a bacterias y parásitos extracelulares. Si bien los Acs
restringen su campo de acción al espacio extracelular, en éste pueden neutralizar a los virus
producidos por las ¢ infectadas y controlar la expansión del proceso infeccioso. En los tejidos
periféricos tienen capacidad de secretar citocinas activadoras de eosinófilos y mastocitos. Los LT, al
activarse, pierden la expresión de L-selectina, por lo que una vez que emigren no reingresarán en los
OLS. Th1 y 2 se reclutan en forma selectiva, de acuerdo con la naturaleza del proceso infeccioso en
curso. Th1 (pero no Th2) expresan CCR5 y CXCR3, que unen quimiocinas inflamatorias, producidas por
¢ endoteliales, epiteliales y leucocitos. Se caracterizan por expresar > [] de ligandos de E y P-
selectinas. Los LT al activarse pierden la expresión del CCR7, R que reconoce quimiocinas producidas
en el área T de los OLS. Los LT colaboradores expresan CXCR5, que reconoce CXCL13, producida en los
folículos linfoides, traccionándolos. Las Th2 incrementan la expresión de CCR3, R para eotaxina
(CCL11). La producción de eotaxina en los tejidos es estimulada por citocinas del perfil Th2. Se
expresa en eosinófilos y mastocitos; participa en el reclutamiento de eosinófilos en las mucosas de
las vías aéreas y el tubo digestivo, asociado con respuestas antiparasitarias y alergia. Los LT
efectores, tanto Th1 como Th2, deberán reconocer en la periferia nuevamente el mismo
CMHp que reconocieron originalmente en el OLS. Pero al activarse en la periferia ya no
requieren la percepción de señales coE. Ello explica que los LT CD4+ puedan activarse por
macrófagos y LB, y eventualmente por ¢ parenquimatosas que expresen CMH II. Las IL-12, 18, 23 y
27 son las encargadas de orientar la diferenciación hacia Th1. La IL-12 es producida por macrófagos
y CD activadas, y ejerce sus efectos a través del R de alta afinidad expresado en LT activados. Las Th2
pierden la expresión de su R. También estimula la proliferación de LT CD4+; actúa además como FC
para las NK. El R de IL-12 señaliza a través de la vía JAK/STAT e involucra a STAT1, 3 y 4. La IL-18
incrementa en los T CD4+ la s! de IFNγ. La IL-23 es secretada por CD activadas y estimula la
producción de IFNγ y la expansión clonal. La IL-27 comparte las actividades mediadas por IL-12. El
IFNγ es también producido por NK, LT CD8+ y LTγδ, y es el ppal activador de los macrófagos.
La IL-4 producida por las NKT es quien induce la diferenciación a Th2. Las NKT son LT ya que
expresan un TCR, pero expresan también marcadores propios de las NK, como CD161. Su TCR NO
interactúa con péptidos presentados sino que reconoce glucolípidos presentados por CD1d. Se
encuentran en sangre periférica, en OLS y en otros órganos como el hígado. Según el modo en el cual
se activen pueden producir citocinas asociadas a Th1 (IFNγ y TNF) o a Th2 (IL-4 y 13).
Activación de LT CD8+ citotóxicos: requiere de 2 señales: reconocimiento antigénico por el TCR y
percepción de señales coE. El tenor de coestimulación requerido es > que el de un LT CD4+ virgen. A
través de su interacción con T CD4+ específicas para el Ag, la CD incrementa la expresión de moléculas
coE. En consecuencia, la T CD4+ expresa más CD40L, que interactúa con CD40 en la CD y se
incrementa la expresión de CD80/86. Aún cuando la coestimulación resulte suficiente, se requiere la
colaboración de las T CD4+ para generar y mantener las CD8+ de memoria. Las T CD8+ desempeñan
un papel central en la inmunidad antiviral y participan en la respuesta inmune contra ciertas
bacterias y parásitos intracelulares. La inmunidad conferida por las T CD8+ se ejerce: destruyendo
¢ infectadas (citotoxicidad) y produciendo un amplio grupo de citocinas y quimiocinas.
Citotoxicidad: la activación, expansión clonal y diferenciación a T ci.totóxicos se completa 5 días luego
de encontrar el Ag. Durante este período, las T CD8+ s! granzimas y perforinas. Los LT CD8+ efectores
abandonan el OLS y se dirigen a los tejidos inflamados, en busca de ¢ infectadas por el patógeno que
dio lugar a su activación. Los LT citotóxicos contactan con las ¢ del tejido, infectadas o no, a través de
interacciones no específicas. Participan LFA-1, ICAM-1 y 2. Esta interacción es transitoria, a menos que
el LT reconozca el péptido antigénico presentado por CMH I. En ese caso, se produce un cambio en la
afinidad de LFA-1 por su ligando, que tiene como consecuencia la estabilización de la unión entre el LT
citotóxico y la ¢ diana. Pueden destruir a las diana: mediante la liberación de granzimas y perforinas, o
a través del sistema FasL/Fas. Una vez que descargó el contenido de sus gránulos sobre la membrana
de la diana, se separa de ésta y puede volver a reconocer y matar otras ¢ infectadas. Las ¢ pueden
morir de 2 maneras: el daño inducido por agentes químicos o físicos, como el calor excesivo, la falta de
O2 o el daño de la membrana ¢ mediado por el CAM (complemento), provoca la desintegración o
necrosis ¢, que conduce a la liberación del contenido intracelular a la MEC. Esto suele originar
consecuencias perjudiciales para el tejido normal y promover reacciones inflamatorias. La otra forma es
la apoptosis donde, en condiciones fisiológicas, ciertas ¢ del organismo están programadas para morir.
La vía extrínseca es disparada por R, como el Fas que expresan dominio de muerte. La vía intrínseca es
inducida por agentes capaces de alterar la permeabilidad de las membranas mitocondriales, lo que
conduce a la liberación al citosol de agentes proapoptóticos, como el citocromo C. Independientemente
de la vía, las ¢ que transitan este proceso expresarán en la cara externa de su membrana
fosfatidilserina, que es reconocida por macrófagos, CD y otras ¢. Ello conduce a la fagocitosis de las
¢ apoptóticas. Los mecanismos citotóxicos conducen a la apoptosis de la diana y no a su necrosis. Los
LT CD8+ efectores no requieren señal 2 (como sí los naive) para activarse. Les permite destruir ¢
parenquimatosas infectadas, que no expresan moléculas coE. Los LT CD8+ producen IFNγ y TNF-α.
El IFNγ actúa directamente inhibiendo la replicación viral e incrementando la expresión de CMH I,
facilitando el reconocimiento del péptido. Cumple un papel crucial en la activación de macrófagos y en
la promoción de diferenciación a Th1.

Capítulo X: Inmunidad mediada por LB

Existen 3 poblaciones de LB: B2 (“LB”), B1 y B de la zona marginal del bazo (BZM). La población B2 es
la más abundante en la circulación sanguínea y en los OLS. Los plasmocitos derivados de los LB2 son
los encargados de producir Acs contra Ags proteicos. Requieren no sólo reconocer el Ag a través de la
Ig de superficie, sino también recibir señales coE por LTh2 que reconocen en los B2 al péptido
antigénico unido a CMH II. Las otras 2 poblaciones de LB pueden diferenciarse y producir Acs sin
necesidad de recibir señales de los LTh2. Ambos (B1 y BZM) cumplen un papel relevante en la defensa
contra bacterias encapsuladas.
Linfocitos B1: son las 1º ¢ B que se generan durante el desarrollo embrionario y el hígado fetal
es su ppal productor. Prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural; son capaces de autorrenovarse
localmente, es decir, expandirse sin necesidad de contactar con Ags foráneos. CXCL3 cumple un papel
fundamental en su migración y homing; se expresa en las ¢ de las cavidades pleural y peritoneal, en
particular en macrófagos y ¢ del omento. Pueden abandonar las cavidades corporales utilizando la red
de linfáticos del omento y el diafragma, y regresar nuevamente desde la sangre atravesando los
capilares sanguíneos presentes en los agregados linfoides del omento, sitios de tráfico leucocitario
activo. Poseen un patrón de migración propio y expresan en la superficie altos niveles de IgM (Acs
naturales) y bajos de IgD. La ppal función de los B1 es la producción de Acs dirigidos contra Ags
bacterianos no proteicos, como polisacáridos, fosfatidilcolina y LPS. A estos Ags se los
denomina “Ags T independientes de tipo 2” (TI-2) y se caracterizan por presentar epitopes
repetidos con capacidad de inducir un entrecruzamiento marcado del BCR. Esto conduce a su
activación, sin colaboración de Th2. Esta activación no es suficiente para que los B1 se diferencien a ¢
productoras de Acs. Es necesario que reciban señales (aún no identificadas) por parte de los LT. Las CD
también son capaces de promover la activación de los B1. ¿Qué determina que los B1 adquieran un
repertorio que les permita interactuar preferentemente con Ag TI-2? En el hígado fetal, los precursores
B utilizan durante el reordenamiento V(D)J los genes VH más próximos a la región J. Además, no se
producen inserciones de nucleótidos sin templado, ya que la TdT no se expresa en el feto. Participan
también en la depuración de ¢ apoptóticas y en la vigilancia inmunitaria contra los tumores. Los B1
producen Acs naturales al ser activados por estímulos poco conocidos y se diferencian a plasmocitos en
respuesta al reconocimiento de Ags polisacáridos, lipídicos y proteicos. También secretan IgA, G2 y <
G1. Gran parte de la IgAs presente en las mucosas resulta de la activación de B1 por bacterias
comensales. Los plasmocitos responsables de su secreción provienen de los B1 de la cavidad
peritoneal. Estos migran al GL mesentérico donde proliferan y se diferencian a plasmocitos, para
dirigirse a los tejidos linfáticos asociados con mucosas. Los B2 producen IgG (no IgA) sérica contra
bacterias comensales en respuesta al ingreso de éstas en la circulación.
Linfocitos BZM: están especialmente adaptados para producir > cantidades de IgM específica en
los 1º 3-4 días luego de la estimulación antigénica. La arquitectura de la ZM reduce el flujo sanguíneo y
permite un contacto íntimo entre los Ags y las ¢ efectoras. La situación central del bazo en el sistema
circulatorio posibilita que los BZM sean de los 1º en entrar en contacto con los Ags que circulan por la
sangre. Una vez activados, se convierten rápidamente en plasmoblastos y se dirigen a la periferia de la
lámina periarterial linfática donde proliferan activamente formando focos de ¢ plasmáticas, encargadas
de secretar los 1º IgM. El complemento y sus R representan un papel crucial en la activación de los
BZM. En ausencia de C3, los BZM no pueden unirse al Ag de manera eficiente, lo que produce una
fuerte reducción de los niveles de Acs específicos contra polisacáridos. Los niños < 2 años tienen
escasa respuesta a las infecciones por bacterias encapsuladas; la incapacidad para producir Acs
antipolisacáridos bacterianos parece radicar en la inmadurez de los BZM, que expresan muy bajos
niveles de CR2 (C21).
Los B1 y BZM son cruciales entonces, como 1º línea de defensa antibacteriana. Los B1 son ideales
para responder a patógenos que ingresan a través del intestino o las vías respiratorias; los BZM
responden eficientemente contra patógenos que se hallan en la sangre. Representan un puente entre la
inmunidad innata y la adaptativa.
Activación de LB: el 1º paso consiste en el reconocimiento del Ag por parte de la Ig de superficie del
BCR. Tiene 2 consecuencias: a) transduce señales de activación al interior del LB; b) media la
endocitosis del Ag y su procesamiento por la vía exógena. Se expresan sobre la superficie del LB con
CMH II, péptidos derivados del Ag que serán reconocidos por Th2 específicos. Es necesaria una 2º
señal proveniente del Th2 específico: Colaboración T-B: los LB y Th2 deben reconocer epitopes
antigénicos en el mismo Ag (reconocimiento ligado). No significa que reconozcan el mismo epitope;
pero es crucial que el péptido provenga del mismo Ag para que la 2º señal se genere sobre el LB que
ha endocitado el Ag y no sobre otro. El reconocimiento por parte del TCR del péptido, induce en el Th2
la expresión de CD40L. Esta reconoce en la membrana del LB a CD40. La unión permite la entrada del
LB que ha reconocido al Ag en el ciclo ¢. Es necesario también que los Th2 secreten IL-4, la cual
interactúa con R del LB.
Formación del centro germinal: los LB naive que ingresan en el GL atravesando las HEV son atraídos
hacia los folículos 1º por CXCL3, secretada por las CFD. Cuando un LB naive entra en contacto con el
Ag a través de su BCR, aumenta la expresión de CCR7, específico para CCL19 y 21, predominantes en
la zona paracortical T del GL e inicia la migración hacia esa región. En ausencia de IL-12, los LT que se
activaron en respuesta al Ag presentado por las CPA se diferencian a Th2 y migran hacia el borde del
folículo. Allí interactúan con los LB específicos, se produce la colaboración T-B y ambas poblaciones
proliferan durante varios días. Algunos de los LB abandonan este 1º foco de proliferación y se dirigen a
la médula del GL diferenciándose en plasmocitos, que producen los 1º Acs IgM. Otros migran hacia el
interior del folículo 1º atraídos por CXCL3. Una vez en el folículo, los LB siguen proliferando y dan lugar
al centro germinal (CG). A estos LB proliferantes se los llama centroblastos. Desplazan a los LB en
reposo que conforman el folículo, los cuales se disponen formando la zona del manto alrededor del
núcleo de ¢ proliferantes. Los CG se desarrollan 1 semana después de la estimulación antigénica. Están
compuestos por centroblastos (zona oscura), LT CD4+ y CFD. Los LT CD4+ foliculares no se polarizan
en Th1/2 y pueden secretar IL-4 o IFNγ. En el CG, los genes que codifican las cadenas H y L de la Ig
sufren modificaciones (hipermutación somática y cambio de isotipo) que darán como resultado la
producción de Acs de > afinidad por el Ag y de isotipo diferente a IgM.
Hipermutación somática (HS): es un mecanismo por el cual la porción variable de las cadenas H y L de
las Igs sufren mutaciones puntuales con una alta tasa. Luego decada mitosis, las ¢ hijas expresan
porciones V(D)J diferentes del LB que les dio origen. Constituye la base molecular de un proceso muy
ventajoso: la generación de Acs de mayor afinidad a medida que progresa la respuesta humoral
(maduración de afinidad). Involucra la ruptura de las hebras de ADN y la incorporación de “errores”
durante la reparación. Ocurre luego del contacto con el Ag, a diferencia de la recombinación somática
que tiene lugar durante la maduración de LB en MO. Los centrocitos expresan en su membrana Ig
mutadas. Como se producen al azar, muchas son perjudiciales. Otras < la capacidad de reconocimiento
del epitope antigénico. En el CG se encuentran muchos macrófagos encargados de fagocitar a los
centrocitos apoptóticos. Algunas mutaciones van a > la afinidad de la Ig por el Ag y serán los LB que
han sufrido éstas, los que sean seleccionados en el CG. Los centrocitos están programados para morir
por apoptosis en un tiempo corto, a menos que reciban señales de supervivencia enviadas por Th2
específicos. Los centrocitos pueden unirse directamente con un Ag que se encuentre en forma soluble.
Si el Ag forma un complejo inmune, se une a la superficie de la CFD a través de R para complemento o
RFc. El centrocito podrá reconocer al Ag sobre la superficie de la CFD, y deberá “arrancárselo” a fin de
endocitarlo y presentarlo a los Th2. Las señales de supervivencia involucran el aumento de la expresión
de moléculas antiapoptóticas de la flia Bcl-2, en particular de Bcl-xL, y de la π Fas complejada con
cFLIPL (impide activar a la caspasa 8). Si el centrocito no logra interactuar con el T CD4+, cFLIPL se
degrada y se activa la caspasa.
Cambio (switch) de isotipo de Ig: se produce en el CG y depende de la interacción CD40-CD40L, y las
citocinas liberadas por Th2. A medida que se resuelve la infección, el CG se hace cada vez menor hasta
volverse indistinguible. Ocurre luego del contacto antigénico. Los 1º Acs producidos en una respuesta
humoral son siempre IgM, pero a medida que progresa la respuesta comienzan a observarse Acs de
igual especificidad pero de distintos isotipos. Es consecuencia de la asociación de la porción VDJ de la
cadena H con una porción constante diferente de la cadena μ. Las regiones de switch son
imprescindibles para que se produzca la recombinación del ADN. Con respecto a la enzima “citidina
desaminasa inducida por activación” (AID), su deficiencia no sólo bloquea por completo el cambio de
isotipo de Ig, sino también la HS. Es capaz de modificar el ARN al convertir la citidina en uracilo por
desaminación (edición del ARN). La desaminación del ARNm por la AID daría como resultado una π que
rompe el ADN reclutando luego el sistema de reparación que incorpora “errores”.
Diferenciación de centrocitos a LB de memoria o plasmocitos: los centrocitos que han sobrevivido al
proceso de selección dan lugar a 2 tipos de ¢: plasmoblastos, que abandonan el CG para completar
su diferenciación a ¢ plasmáticas productoras de Igs de > afinidad, y LB de memoria. En la decisión
inciden varios factores: a) la afinidad del BCR por el Ag; los centrocitos que expresen R de > afinidad
tenderán a diferenciarse a plasmoblastos; b) durante la colaboración T-B, las señales transducidas en
el LB a través de CD40 favorecen la diferenciación a un fenotipo de memoria. Las transducidas a través
de Ox40L (ligando de Ox40 en LT) favorece la diferenciación a un fenotipo plasmocítico; c) mientras
que la IL-10 favorece la diferenciación a ¢ plasmática, la IL-4 favorece la diferenciación a ¢ de
memoria. La expresión del FT Blimp-1 es suficiente para inducir la diferenciación en plasmocito secretor
de Ig. En la membrana del plasmocito desaparecen las moléculas responsables de la activación
antigénica, como BCR, CD19, 21 y 22, CMH II. A su vez, experimentan un > notable en la relación
citoplasma/núcleo, dado que deben s! > cantidades de Ig, presentando un REG prominente y vacuolas
secretorias. La reexposición al Ag induce una rápida y masiva expansión clonal de los LB de memoria,
generándose entre 8 y 10 veces > número de plasmocitos que en la respuesta 1º. Los LB de memoria
expresan BCR de > afinidad por el Ag como consecuencia de su paso por el CG y niveles incrementados
de CMH II. Si los niveles de Acs en circulación son suficientemente altos, el reingreso del Ag no genera
una respuesta 2º, ya que los Acs son capaces de neutralizarlo favoreciendo su inmediata depuración
por el sistema mononuclear fagocítico. Si no son suficientes, los LB de memoria que expresen BCR de
> afinidad son los 1º en ser activados.
En el hombre, alrededor del 40% de los LB circulantes suelen ser de memoria, ya que expresan CD27 y
poseen Ig de superficie con su porción variable hipermutada. Sin embargo, casi la mitad de éstos
expresan IgM y D, es decir, no sufrieron cambio de isotipo. A su vez, éstos comparten el fenotipo y la
expresión génica de los BZM. Por ende, se puede pensar que el proceso de HS que sufren los BZM es
anterior al encuentro con el Ag (se da durante la ontogenia) y tiene como objetivo generar >
diversidad de Ig. Esta hipótesis se basa en la presencia de BZM en pacientes con síndrome de
hiperIgM, los cuales no pueden formar CG, y en la HS de los BZM de niños < 2 años, los cuales no
podrían montar una respuesta contra Ags TI-2.
Acs: isotipos: la IgM representa un papel central en los mecanismos de defensa en el compartimiento
vascular, gracias a su estructura polimérica, que le otorga > capacidad para actuar como Ac
neutralizante y para activar la VC del complemento. La IgG actúa tanto en el compartimiento vascular
como en el extravascular; tiene capacidad de funcionar como Ac neutralizante y activador de
respuestas inflamatorias poderosas, y de activación de respuestas ¢ a través de los RFc expresados en
los leucocitos. Representa una 1º línea de defensa en el recién nacido, ya que es la única Ig capaz
de atravesar la placenta. Todas las subclases de IgG excepto la IgG4, pueden activar la VC del
complemento. La IgA, bajo la forma secretoria (IgAs) cumple un papel fundamental en los
mecanismos de defensa antimicrobianos operativos en las mucosas, donde actúa como Ac
neutralizante. La IgE participa en el desarrollo de fenómenos de alergia y anafilaxia, y cumple una
función importante en el control de la funcionalidad de la barrera endotelial, merced a su capacidad de
inducir la activación de los mastocitos mediante el RFcεI. Los sitios ppales donde se activa la respuesta
humoral en el intestino son las placas de Peyer y los GL mesentéricos. Tanto las PP como los folículos
linfoides aislados están compuestos de un epitelio que contiene ¢ M, encargadas de ingresar los Ags
desde la luz intestinal y provocar la activación de los LB. Si se trata de Ags T dependientes, los LB
recibirán colaboración de Th2 específicos, dando lugar a CG, en los que los LB sufren HS y cambio de
isotipo a IgA. Los LB IgA+ migran a los GL mesentéricos y a la lámina propia, donde diferenciados en
plasmocitos, secretan > cantidades de IgA específicos. Las CD activadas por LPS, IFNγ o IFNα, > la
expresión de BAFF. Al unirse éste al R del LB, se transmiten señales de activación las que producen la
inducción de la AID. En presencia de TGF-β, esta interacción LB-CD, independiente de CD40-CD40L,
favorece el cambio de isotipo a IgA. A fin de llegar a su lugar de acción, la IgA debe atravesar el
epitelio. El dímero se une a un R expresado en la superficie basolateral del epitelio, denominada “poli-
Ig”. El complejo es internalizado y transportado hacia la superficie apical en una vesícula de transporte
(transcitosis). A nivel apical, el poli-Ig se escinde por proteasas y libera la región extracelular, que
permanece asociada con la IgA. Este componente adicional, denominado “componente secretorio”,
parecería proteger al Ac de las proteasas. La IgA NO activa la VC del complemento; es capaz de
activar respuestas inflamatorias en leucocitos PMN, monocitos y macrófagos, a través de los RFcα,
siempre que haya interactuado con el Ag. La IgD se expresa junto con la IgM, sobre los LB maduros
donde actúa como R antigénico. Se desconoce su función.
Interacción Ag-Ac: involucra enlaces no covalentes y constituye una reacción reversible. Intervienen
fuerzas electroestáticas, hidrófobas, ptes de H y de Van der Waals. Los complejos inmunes, sobre todo
los formados por IgG, son reconocidos por macrófagos presentes en el hígado, bazo y pulmones a
través de los RFcγ. La disposición de los fragmentos Fc, particularmente su cercanía espacial, les
permite activar el C1q y microagregar los RFc.
Acs monoclonales: la respuesta fisiológica al ingreso de un Ag es siempre policlonal, ya que, aún
cuando se trate de un único epitope, es muy probable que haya más de un clon de LB con capacidad
para reconocerlo. El fundamento de la técnica de producción de Acs monoclonales consiste en fusionar
¢ de mieloma de ratón con LB de un ratón inmunizado con el Ag de interés. Los híbridos resultantes
proliferan indefinidamente y secretan Acs específicos hacia el Ag empleado en la inmunización. La
ingeniería genética de Acs permite transplantar las regiones CDR del Ac monoclonal murino a una Ig
humana. De este modo, los Acs producidos preservarán su especificidad original disminuyendo su
inmunogenicidad.

Capítulo XI: Tráfico linfocitario

Los linfocitos nativos, una vez maduros, pasan a la circulación sanguínea, para extravasarse en los
OLS. Si no encuentran a su Ag específico en estos órganos, retornan a la circulación sanguínea a través
de los vasos linfáticos eferentes y el conducto torácico. En menos de ½ hora, volverán a extravasarse
en un nuevo OLS.
Los plasmoblastos pueden diferenciarse localmente en células plasmáticas sésiles, que permanecen en
el OLS o pueden abandonarlo a través del linfático eferente y por el conducto torácico ingresar en el
torrente sanguíneo para poblar sitios distantes, como la MO, la piel y las mucosas. Los LB de memoria
también sufrirán recirculación entre la sangre, el OLS y la linfa.
çLa linfa. Los capilares de la mayoría de los tejidos son permeables, por lo que en un adulto saludable,
aproximadamente 20 litros de líquido pobre en π permea diariamente al espacio extravascular.
Alrededor del 90% de éste es reabsorbido localmente, mientras que los 2 litros restantes retornan a la
circulación a través de una red intrincada de vasos linfáticos. Estos contienen válvulas que sólo
permiten el flujo unidireccional de la linfa a trvés de los GL hacia el corazón. Los pequeños vasos
linfáticos colectan la linfa intersticial, encauzándola sucesivamente hacia vasos de mayor tamaño, para
derramar su contenido a través del conducto torácico en la vena subclavia izquierda. La linfa
proveniente de sectores ubicados por encima del diafragma retorna a la circulación a través del
conducto broncomediastinal o el tronco linfático derecho.
El reconocimiento por parte de las CD de citocinas inflamatorias como el TNF-α y la IL-1, producidas
por los macrófagos activados, mastocitos y queratinocitos en respuesta a la infección, estimula su
migración a los GL locales. En ausencia de inflamación, los precursores de las células de Langerhans
(CD) son reclutados gracias a la producción de la quimiocina CCL20 por los queratinocitos. En
condiciones inflamatorias, IL-1 y TNF-α incrementan marcadamente la producción de CCL20,
estimulando el rápido reclutamiento de un mayor número de CD. Un mayor reclutamiento de
precursores permitiría entonces, compensar la pérdida de CD ocasionada por su emigración a los
ganglios drenantes.
A diferencia de las CD, el ingreso de los linfocitos en los OLS ocurre a través de vénulas poscapilares
denominadas “vénulas de endotelio alto” o HEV. Estas expresan moléculas de adhesión y quimiocinas
que no son expresadas en otros endotelios, en particular, sialomucinas sulfatadas y sialiladas. Las
moléculas expresadas por el linfocito se llaman “receptores de homing”, dado que son las que dirigen
al linfocito al sitio donde debe extravasarse. A excepción del bazo, todos los OLS contienen HEV, por lo
general ubicadas en las áreas paracorticales o áreas T de los OLS. El bazo no requiere mecanismos de
adhesión, pero sí requiere la participación de quimiocinas para que los linfocitos se localicen
adecuadamente.
Cascada de extravasación linfocitaria: el proceso de migración sitio específico, también denominado
“homing”, está determinado por el patrón de expresión de moléculas de adhesión y de R de
quimiocinas en el linfocito y la expresión de sus contraR y quimiocinas en el tejido. Los pasos incluyen:
rolling – adherencia estable – transmigración. El rolling involucra la interacción de la L-selectina,
expresada por todos los linfocitos vírgenes (R de homing), con las adresinas vasculares (sialomucinas)
endoteliales. El siguiente paso, la adherencia estable, requiere que el linfocito reciba antes una señal
que le permita activar a sus integrinas. Esta señal es mediada por las quimiocinas CCL19 y CCL21. La
CCL21 (SLC) es producida por las células endoteliales de las HEV y suele ser exocitada e inmovilizada
en su cara luminal por unión a los GAGs. La CCL19 es producida por CD y estromales del área T y
transportada por transcitosis a la cara luminal de las HEV donde también se inmoviliza. El R para éstas,
el CCR7, es expresado constitutivamente por los linfocitos vírgenes. La integrina que media la
adherencia estable del linfocito es LFA-1, que reconoce a sus ligandos ICAM-1 y 2 expresados en el
endotelio vascular. En los tejidos linfoides asociados con el intestino, el reclutamiento linfocitario
depende de la expresión de la integrina α4β7 sobre el linfocito y MadCAM-1 sobre el endotelio, las
cuales median el rolling y la adherencia estable. La migración transendotelial y el pasaje por la
membrana basal de la HEV constituyen el último paso. El evento crítico es la modulación de la
adhesividad del linfocito. Dentro del OLS, los LT se distribuyen en el área paracortical colocalizándose
con las células interdigitadas dendríticas. El linfocito se une transitoriamente a las CPA, lo cual detiene
su migración. Esta unión involucra integrinas. Si no encuentra a su Ag, se separa de la CPA. En las
pocas ocasiones en que lo encuentra, el reconocimiento antigénico induce un cambio conformacional en
la integrina LFA-1 que aumenta la afinidad por sus ligandos y la unión entre ambas células se
estabiliza. Esta interacción se mantiene al menos durante 15 hs. Los LT activados en el área
paracortical se diferencian a células efectoras. Las Th1 migran a los tejidos periféricos. Las Th2
podrán migrar tanto a los tejidos periféricos, para contribuir a eliminar patógenos mediante la
producción de citocinas, como colaborar con las células B en el mismo GL. Los linfocitos con tropismo
por la piel expresan el ligando de la E-selectina endotelial llamado CLA, y el CCR4, que reconoce CCL17
sobre el endotelio vascular de la piel, mientras que los que tienen tropismo por la mucosa intestinal,
expresan la integrina α4β7 que reconocerá MadCAM-1 sobre sus células endoteliales. Sólo los LT que
coexpresen α4β7 y CCR9 se extravasarán en el intestino delgado, pues serán los que tengan la
capacidad de responder a CCL25, expresada por células epiteliales del ID. El sitio donde ocurre la
activación linfocitaria determina el patrón de expresión de R de homing, y como consecuencia, instruye
a las células efectoras sobre dónde encontrar a su Ag específico en los tejidos periféricos.
Con respecto a los LT de memoria, los TMC conservan la expresión de L-selectina y CCR7, y presentan
un perfil fenotípico más similar a los nativos. Recirculan, vía sangre  OLS  linfa  conducto torácico
 sangre, y son centinelas de tejidos linfoides. Los T ME no expresan L-selectina ni CCR7 y como
consecuencia, no pueden ingresar en los OLS. Recirculan, vía sangre  tejidos extralinfoides periféricos
 vasos linfáticos aferentes  OLS  linfático eferente  conducto torácico  sangre.
El reclutamiento de linfocitos B2 involucra los mismos R de homing que los LT. No obstante, además de
CCL19 y 21, las quimiocinas CXCL13 y CXCL12, ligandos de CXCR5 y CXCR4, respectivamente,
participan en la activación de las integrinas que median la adherencia estable. Los LB vírgenes
expresan altos niveles de CXCR5 y bajos de CCR7. Si los LB extravasados no contactan con su Ag en
ese OLS, lo abandonan por el linfático eferente. Los que sí contactan con él, incrementan la expresión
de CCR7. La expresión de éste dirige a los LB primados por el Ag hacia el área T, donde las quimiocinas
CCL21 y 19 están siendo producidas, y se encuentran con los LTh2. En el borde del folículo tiene lugar
la colaboración T-B, lo que conduce a las células B a dividirse y genera un foco 1º de proliferación. Los
LB de memoria que han sufrido switch isotípico a IgG o A, reexpresan CCR7, CCR6, CXCR5 y
CXCR4 y utilizan estos R para recircular. Los plasmoblastos, en cambio, son incapaces de
responder a las quimiocinas propias de los OLS, ausencia que facilitaría su salida de éstos.
Abandonan el CG y vía linfático eferente y conducto torácico, pasan a la circulación para poblar sitios
distantes, donde se diferencian a plasmocitos productores de Acs. Una fracción importante de los
plasmoblastos migra a la MO, atraída por CXCL12. Allí se diferencian a plasmocitos.
La inmunización oral conduce a la producción de IgA específica, tanto en la mucosa intestinal como en
las glándulas salivales, mamarias y del tracto respiratorio, mientras que la inmunización intranasal
conduce a una producción de IgA restringida a las mucosas del tracto aéreo y digestivo superior, y
tracto urogenital. Es probable entonces que la expresión de CCR10 y de α4β1 por los plasmoblastos IgA
inducidos en los tejidos linfoideos del tracto aéreo y digestivo, por inmunización intranasal, medie el
tráfico a tejidos que expresen VCAM-1 y CCL28, como los tractos respiratorio y urogenital, pero no el
tracto intestinal. La expresión conjunta de CCR9, CCR10, α4β7 y α4β1 por plasmoblastos IgA derivados
de la inmunización oral podría mediar la migración a sitios donde se exprese CCL28 o CCL25 (ligando
del CCR9) junto con MadCAM-1 o VCAM-1. Tal es el caso de todos los tejidos mucosos.

Capítulo XIII: Regulación de la respuesta inmune: tolerancia y homeostasis

A un ratón perteneciente a una cepa A se le implantaron antes de su nacimiento, ¢ alogénicas
provenientes de un ratón B. Cuando el ratón A alcanzó el estado adulto, aceptó (no rechazó) el injerto
de piel proveniente de la cepa B. La supresión de la reacción de rechazo fue específica: aceptaba el
injerto proveniente de B pero no el de C. La adquisición de tolerancia requirió que las ¢ B se implanten
en A antes de que el sistema inmune de A madure (antes del nacimiento), y la interacción de las ¢
inmunes inmaduras de A con ¢ B. La administración de ¢ no tolerizadas fue capaz de romper el estado
de tolerancia. La tolerancia inmunitaria se define como la falta de respuesta inmune a un Ag,
provocada por la exposición anterior a ése.
Tolerancia central B y T: en el estadio B inmaduro se induce la tolerancia central frente a Ags propios.
Los LB inmaduros que no reciben señal a través de su BCR (no reconocen Ags propios), emigran con
éxito de la MO para culminar su maduración en el bazo. Los que sí reconocen Ags propios son
silenciados. Los que perciban una señal antigénica de > intensidad morirán por apoptosis; los que
perciban una señal moderada entrarán en un estado de anergia. Estos últimos, si bien emigran de la
MO no serán capaces de activarse y morirán pronto. No todos los Ags propios pueden alcanzar la MO a
fin de protagonizar la inducción de tolerancia central B. Por lo tanto, un grupo importante de LB que
emigran de la MO expresan BCR capaces de reconocer moléculas propias. Estas ¢ son controladas
mediante mecanismos de tolerancia periférica, a fin de evitar respuestas autoinmunes. La exposición
de LB inmaduros a Ags propios se traduce también en el silenciamiento de los linfocitos que los han
reconocido. En el timo, los LT que reconozcan Ags propios con mucha afinidad generarán a través de
su TCR señales de > intensidad que conducirán a su muerte (selección -). Un grupo importante de
clones potencialmente autorreactivos podrá escapar a la inducción de tolerancia central.
Tolerancia periférica en los LT: normalmente, estos clones se encuentran silenciados, pero la
inmunización en presencia de un adyuvante desencadena su activación, expansión y la respuesta
autoinmune. Existiría un mecanismo periférico de deleción clonal, por fuera de los OLP que permitiría
el silenciamiento definitivo de clones autorreactivos. Existen sitios inmunológicamente privilegiados en
la capacidad de aceptar alotrasplantes sin generar rechazo. Ejs. son la cámara anterior del ojo, el
cerebro y los testículos. Los Ags localizados en estos sitios sí acceden a los OLS y son presentados a los
LT. Sin embargo, la presentación antigénica no induce respuestas T efectoras, sino la tolerancia. Se
observó que la presentación de éstos se asocia con la producción de TGF-β, un inmunosupresor.
Con respecto a las ¢ TR, su depleción conduce a enfermedades autoinmunes; anormalidades genéticas
resultantes en un defecto de las TR constituyen la causa 1º de enfermedades autoinmunes. Estas ¢
desempeñan un papel central en la regulación de la respuesta inmune antimicrobiana y antitumoral, al
inhibir la activación y expansión de Th1, Th2 y T CD8+. Las TR naturales expresan CD4+ CD25+
y FOXP3; las inducibles incluyen las tipo I y las Th3.
TR naturales: en la sangre periférica representan un 10% de los LT CD4+. Desempeñan un
papel central en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. Las T CD4+ adquieren la CD25 en el
timo, durante el estadio SP. La expansión de LT se atribuye a una función no redundante de la IL-2,
que es la de inducir una señal esencial para la generación de TR. Expresan constitutivamente CD62L,
CD103, CD152, el R inducible por GC y el CCR4. El FOXP3 es un gen que codifica a la escurfina, un
represor de la transcripción y regulador de la activación de los LT. Son producidas en el timo y emigran
como una población T madura. Expresan R de quimiocinas y moléculas de adhesión que les permiten
acceder a OLS y también a tejidos inflamados. En diferentes tipos de neoplasias, se demostró un >
número de LT CD4+CD25+. Inhiben la activación, expansión y producción de citocinas por Th1, 2 y T
CD8+. A fin de ejercer su actividad supresora, deben ser estimuladas a través de su TCR pero
requieren << [Ag]. Utilizan 3 mecanismos: a) liberación de citocinas supresoras, IL-10 y TGF-β; b)
inducción de una señal inhibitoria directa sobre T CD4+ y CD8+; c) inhibición de la actividad CPA por
parte de las CD.
TR inducibles de tipo 1: también inhiben la activación, expansión y producción de citocinas por
Th1, 2 y T CD8+. A diferencia de las TR CD4+CD25+, no provienen de un linaje desarrollado en el
timo, sino que adquieren su perfil supresor luego de activarse por el Ag en los OLS. Producen IL-10 y
TGF-β, no así IL-12. Su inducción es dirigida por CD semimaduras presentes en los OLS.
TR inducibles tipo Th3: la administración de un Ag por vía oral o la estimulación in vitro de ¢ T
CD4+CD25+ en presencia de TGF-β, induce la generación de T CD4+ productoras de TGF-β (¢ Th3).
Controlan la respuesta T dirigida contra componentes de la flora comensal. El TGF-β ejerce su
actividad supresora inhibiendo la diferenciación de LT CD4+ y CD8+ naive en ¢ efectoras y
suprimiendo la actividad de éstas, cuando ya se han diferenciado; bloqueando la expresión de los FT
Gata-3 y T-bet, e inhibiendo la funcionalidad de las CD.
CD tolerogénicas: al arribar a los OLS, la presentación de los Ags podrá conducir al desarrollo de
una respuesta inmune vigorosa o a la tolerización del clon que ha reconocido al Ag. Esto dependerá de
la historia de la CD en el tejido, sobre todo de las señales percibidas o no, a través de R responsables
de desencadenar la maduración de las CD. Al llegar a los OLS, las CD maduras activan a las T CD4+ y
guían su diferenciación. Por el contrario, en ausencia de señales inflamatorias, una población de CD
iniciará su migración a los OLS donde residirán como CD semimaduras o en estado estacionario.
Expresan niveles reducidos de CD40, 80/86, baja producción de IL-12 y alta de IL-10; provienen de los
tejidos y se dirigen por vía linfática hacia el área paracortical de los OLS, sin alcanzar su madurez. Al
contrario, las CD que migran desde los tejidos inflamados reconocen a través de su TLR componentes
microbianos; en consecuencia maduran y producen citocinas, entre ellas la IL-6, capaz de bloquear
la acción inhibitoria mediada por las TR. La presentación antigénica por parte de estas CD
conduciría al silenciamiento, transitorio o permanente, del clon activado. La presentación de Ags
propios por CD inmaduras parece ser fundamental en el mantenimiento de la tolerancia a autoAgs. Una
vez en el GL, las CD semimaduras, porespuestadoras de autoAgs captados en periferia, podrán
provocar la deleción o la anergia de los LT específicos. También son capaces de inducir la diferenciación
en TR I o Th3. Otra forma de inducción de tolerancia se relaciona con la capacidad de las CD de
secretar indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), responsable de la degradación del triptófano. Las CD
maduras que expresan IDO poseen una notoria capacidad para suprimir respuestas T in vivo e in vitro.
La inducción de IDO puede ser motorizada por el entrecruzamiento de CD80/86. La capacidad
inmunoestimuladora de la CD es también inhibida por IL-10. Otros factores que afectan son los GC y el
TGF-β.
Tolerancia periférica en los LB: los BCR de los BTr1 sufren un proceso de selección (-) si reciben
señales por reconocer moléculas propias en el bazo. Así los LB autorreactivos que sobrevivieron a la
inducción de tolerancia central en la MO no continuarán su desarrollo. Los sobrevivientes darán lugar a
los BTr2, que se ubican en los folículos esplénicos. Para que esta población alcance el estadio B maduro
es necesaria la percepción de señales de supervivencia a través del BCR. BAFF representa un factor
indispensable para la normal transición de los BTr1 a BTr2 y su posterior transición a B maduros. Su
producción en niveles elevados parecería ser central en el desarrollo de diferentes manifestaciones de
autoinmunidad, al favorecer la supervivencia, activación y expansión de clones autorreactivos
presentes en periferia. Los LB capaces de reconocer autoAgs que hayan escapado a los mecanismos de
deleción propios de la tolerancia central, podrían madurar sin convertirse en peligrosos, ya que no
contarían con LT autorreactivos que puedan colaborar con ellos para su expansión y diferenciación.
Homeostasis de la respuesta inmune antimicrobiana: hay que tener en cuenta la magnitud de la
expansión clonal que se produce en una respuesta inmune convencional. Frente a ciertas infecciones
virales, cerca del 50% del total de LT CD8+ en periferia son reactivos frente a alguno de los epitopes
virales. No todos los individuos responderán del mismo modo frente a un Ag particular; la capacidad de
respuesta dependerá de su haplotipo y del repertorio B y T que exprese. Los individuos que expresan
baja capacidad de responder a un Ag particular, son denominados “bajos respondedores” sólo en
relación al Ag analizado. La eliminación del Ag priva a las T efectoras de señales coE y citocinas, y
conduce a una rápida pérdida en la expresión de π antiapoptóticas.
Tolerancia oral: constituye un modelo de tolerancia inducida por la entrada de un Ag por vía oral, lo
que genera en los LT un estado de falta de respuesta o tolerancia sistémica Ag-específica. Diversos
factores, como el tipo de alimentación y las características de la flora comensal, afectan la inducción de
tolerancia oral. Sin embargo, el factor crítico parece estar dado por la dosis y el protocolo de
administración del Ag. Mecanismos involucrados en la tolerancia sistémica:
*Deleción clonal: por Ags administrados en >> dosis
*Anergia clonal: cuando el LT recibe sólo la señal 1
*Inducción de TR: las CD de las PP y de la lámina propia, al capturar el Ag y no percibir señales
inflamatorias, migrarían a los OLS como CD semimaduras, induciendo la diferenciación en un perfil TR.

Capítulo XIV: Memoria inmunitaria

Se define como la capacidad de recordar una infección pasada, por Acs circulantes que persisten en el
tiempo, y por LB y T de memoria. Los LB de memoria, como consecuencia de haber sufrido el cambio
de isotipo, pueden expresar IgG, E o A (los LB vírgenes, sólo IgD o M). Los LT vírgenes expresan una
isoforma de CD45, la CD45RA; mientras que la mayoría de los LT luego de su activación (T efectores o
de memoria), expresan la isoforma CD45RO. La memoria de la inmunidad humoral se asienta en ¢
plasmáticas de larga vida media, productoras de Acs; y LB de memoria, que constituyen el reservorio
para la generación rápida de ¢ plasmáticas.
Memoria de LB: el número de ¢ B de memoria es estable y se mantiene gracias a una respuesta
proliferativa homeostática (menos de una división al mes) que no requiere la reexposición al Ag. A
diferencia de las ¢ B de memoria, las plasmáticas han sufrido una diferenciación terminal y no pueden
ser estimuladas por Ags, ya sea para dividirse o para incrementar la producción de Acs. Hay 2
poblaciones de ¢ plasmáticas: una de vida media corta, que produce Acs inmediatamente después de
la exposición antigénica, y otra de vida media larga (3-4 meses). Después de una infección, la
producción de Acs por las CP en los OLS alcanza su pico hacia el final de la 2º semana, para declinar
luego en las 2-4 semanas siguientes. // En el hombre, los niveles de Acs se mantienen en forma
estable en ausencia de inmunizaciones adicionales o de reexposición al virus. Hay 2 posibilidades que
lo explican: una, que las ¢ plasmáticas tuvieran una vida media extremadamente larga, y otra, que se
produzca la diferenciación continua de LB de memoria a ¢ plasmáticas de vida media larga. La
activación bystandard de ¢ B de memoria se produciría a consecuencia de una infección no relacionada.
Citocinas generadas durante el desarrollo de la respuesta inmune contra Ags no relacionados con
aquellos que indujeron la producción de éstas ¢ B de memoria, podrían estimular su diferenciación a ¢
plasmáticas de vida media larga. Con respecto al tamaño del pool de LB de memoria y al tiempo que se
mantienen, hay 2 patrones de respuestas: 1) la vacuna induce una producción de Acs prolongada y
estable en el tiempo (viruela, polio, fiebre amarilla), b) la vacuna induce niveles de Acs que declinan
después de algunos años (hepatitis B y ántrax). Los LB de memoria específicos para un Ag pueden ser
identificados en sangre humana por la técnica ELISPOT.
Memoria de LT: el número de T CD4+ y CD8+ de memoria se mantiene en función de una proliferación
homeostática que tiende a reemplazar las ¢ que mueren. Comprenden 2 poblaciones: LT de memoria
efectores (TME) y centrales (TMC). Los TME expresan un patrón de moléculas de adhesión y R de
quimiocinas que les permiten ingresar en los tejidos periféricos. Al ser activados, secretan rápidamente
las citocinas efectoras (IL-2, 4 y/o IFNγ). Los TMC expresan > niveles de CD62L y CCR7, que les permite
ingresar en el área T de los OLS. Poseen > capacidad de proliferación frente a la reestimulación
antigénica en relación con los TME. Aún en ausencia de colaboración T CD4+, los T CD8+ naive pueden
activarse, expandirse y generar una respuesta 1º, pero la generación de memoria T CD8 se ve
comprometida. La preservación en el tiempo de la memoria T CD8+ es dependiente de IL-7 y 15, y de
la expresión de sus R.
Mientras la memoria de ¢ T declina en forma paulatina (vida media: 8-15 años), la respuesta de Acs se
mantiene constante por 75 años o más.

Capítulo XV: Inmunidad antiviral

Los virus son agentes infecciosos capaces de infectar al hombre, los animales, las plantas e incluso, las
bacterias y los hongos. Carecen de maquinaria biosintética propia, por lo tanto son parásitos
intracelulares estrictos; poseen un mecanismo de replicación diferente del empleado por otros
microorganismos; su estructura comprende ácidos nucleicos (ADN, ARN o ambos) protegidos por una
cubierta proteica denominada cápside, y en algunos casos una envoltura lipídica obtenida de las
membranas de la ¢ hospedadora; poseen un tamaño pequeño, de 20 a 300 nm. Han evolucionado para
transferir su material genético entre ¢ y codificar información suficiente que les permita su propagación
continua.
Ciclo de replicación viral: el 1º de los pasos es la adsorción, que involucra la interacción de ligandos
virales con R ¢. Distintas moléculas de la superficie ¢ pueden servir como R. El paso siguiente es la
penetración seguida del desnudamiento (liberación del ácido nucleico viral). La penetración puede
ocurrir por diversos mecanismos: los virus desnudos, por endocitosis, traslocación o pasaje directo de
su ácido nucleico a través de la membrana; los virus envueltos, por fusión de la membrana con la
envoltura viral o por endocitosis. Luego, comienza la s! de π virales por la maquinaria biosintética de
la ¢. Algunas participan en la replicación de los genomas progenie y otras conforman la estructura del
virus. La mayoría de los virus con genoma de ADN replican en el núcleo; los que poseen ARN, lo hacen
en el citoplasma. Una vez producido el ensamblaje de los genomas progenie y las π estructurales,
ocurre la liberación del virus desde la ¢. Sucede por brotación de los virus de la membrana o
mediante la lisis ¢. Los virus pueden inducir diferentes efectos sobre las ¢ que infectan, aún cuando NO
se repliquen. El daño ¢ puede ser inducido por el propio virus (daño directo) o por el sistema inmune
en respuesta a la infección (daño indirecto). El daño directo involucra la alteración de procesos
esenciales como: s! de π, de ADN-ARN y/o transporte vesicular, inducción o inhibición de la apoptosis;
inducción de la permeabilidad de la membrana. Grandes cantidades de componentes virales que se
acumulan en la ¢ -sobre todo de la cápside-, suelen resultar tóxicos. Algunos virus que expresan sus π
en la membrana pueden causar fusión ¢. El daño indirecto está mediado por: T CD8+, T CD4+, Acs.
Modelos de infección: la infección aguda se caracteriza por la rápida producción de virus infeccioso
seguida de una rápida resolución de la infección por el hospedador. Un ejemplo es la gripe producida
por el virus influenza. En una infección persistente el virus puede ser producido en forma continua o
intermitente por meses o años. Se clasifican en: crónicas (producción continua), latentes (producción
intermitente), lentas (contacto inicial >> tiempo síntomas), o transformantes (alteran mecanismos
reguladores del crecimiento ¢).
Inmunidad innata: los ppales efectores son los IFN tipo I y las ¢ NK. La presencia de ARNdc y otros
Ags virales disparan, en el sitio de infección, la producción de los IFN α y β. Las ¢ NK pueden inducir la
apoptosis de ¢ infectadas. Al ser estimuladas por los IFN I, secretan IFNγ, que cumple un papel
importante en el desarrollo y la modulación de la respuesta adaptativa. La respuesta innata se pone en
marcha por el reconocimiento de componentes virales por RRP: TLR o RLC. La activación de los TLR
desencadena una cascada de señalización que culmina con la activación de FT como NFκB, AP-1 y P38
o en la inducción de factores reguladores de IFN (IRF), que disparan la transcripción de genes que
participan en la respuesta antiviral. El ARNdc es un intermediario replicativo de diversos virus y es el
PMAP más estudiado, TLR3 es su R. Su expresión aumenta en macrófagos, CD y epiteliales en
respuesta a infecciones virales, a la presencia de IFN I y al agregado de un análogo del ARNdc. La ppal
función del TLR3 es desencadenar la producción de IFNβ. Induce, además, la maduración de CD.
Algunos TLR (4 y 7) pueden reconocer Ags virales no considerados PMAP. Algunos RLC son empleados
por ciertos virus para infectar ¢ y diseminarse. En momentos tempranos, las NK tienden a limitar la
expansión viral mientras se desarrolla la respuesta adaptativa. Muchos virus, luego de infectar una ¢,
inducen una disminución de la expresión de CMH I; lo que les permite escapar a la acción citotóxica de
los LT CD8+. Además, al ser las CMH I el ppal ligando de los R (-) de las NK, su baja expresión podría
convertir a las ¢ infectadas en blancos de la acción citotóxica de las NK. Otro mecanismo por el cual las
¢ infectadas pueden transformarse en blancos de NK es > la expresión de ligandos endógenos para R
(+) como MICA. Las infecciones virales inducen la producción de citocinas que modulan la actividad
citotóxica de las NK, así como su capacidad de producir IFNγ. Se destaca la actividad estimuladora
mediada por IL-12 producida por macrófagos y CD activadas. Los IFN se producen en grandes
cantidades luego de una infección viral e inhiben la replicación en la ¢ infectada y en sus vecinas.
Presentan un amplio espectro de actividades biológicas: crecimiento ¢, diferenciación, apoptosis,
respuesta innata y adaptativa. Pertenecen a una flia multigénica de citocinas; se los agrupa en IFN tipo
I (α, β y ω; median en forma directa una poderosa acción antiviral), e IFN tipo II (IFNγ, modulador de
la inmunidad innata y adaptativa). La mayoría de las ¢ infectadas con virus s! IFN α/β. El IFNγ
es s! por NK, Th1 y T CD8+. La expresión de la PK dependiente de ARNdc (PKR) es inducida por los
IFN α/β. Su activación lleva al bloqueo de la s! de π y a la inhibición de la replicación viral, por
fosforilación del eIF-2α. Los IFN α/β modulan la funcionalidad de ¢ inmunes; promueven: la activación
de NK, la diferenciación en Th1, la activación de T CD8+, el > de la expresión de CMH I y II, facilitando
la presentación antigénica. Las CDP son las > productoras de IFN I. Estos también actúan como un
factor que promueve la supervivencia de las propias CDP.
Inmunidad adaptativa: los componentes críticos en la respuesta antiviral son los T CD8+ citotóxicos
y los Acs neutralizantes. Los virus pueden inducir la maduración de las CD en diferentes formas:
infectándolas, interactuando con R como TLR, o induciendo la liberación de citocinas por ¢ del tejido
infectado (IFN I o TNF-α). La presentación de péptidos virales a los LT naive por las CD es crítico en la
inmunidad antiviral, ya que de ello depende la generación de Acs específicos. La presentación cruzada
por CD se describió para diversos virus; para los que no infectan CD, o aquellos que afectan su
capacidad presentadora, sería la vía ppal implicada en la activación de LT CD8+. El tenor de moléculas
coE expresadas por las CD maduras presentes en los OLS en la mayoría de las infecciones virales
resulta insuficiente. Las CD podrán incrementar la expresión a través de su interacción con las T CD4+
específicas. A pocos días de comenzado el proceso infeccioso, ya pueden detectarse los 1º T CD8+
citotóxicos específicos en el foco. Las ¢ infectadas procesan los Ags por la vía endógena y presentan los
péptidos a través de CMH I. Los T CD8+ que llegan al foco vuelven a reconocer los péptidos para los
cuales son específicos sus TCR. Esta interacción, que no requiere moléculas coE, dispara la activación
de los mecanismos citotóxicos del T CD8+. Ello conduce a la apoptosis de la ¢ infectada y a su
eliminación por fagocitos. Luego, los LT efectores migran al bazo donde continúan proliferando, lo que
provoca un 2º pico de expansión de los T CD8+ específicos 2 días más tarde. Éstos pueden mediar una
acción antiviral sin inducir la apoptosis, mediante la producción de citocinas como IFNγ y TNF-α. // Los
Ags virales en su forma nativa, son reconocidos por el BCR de los LB vírgenes en los OLS. En las
infecciones localizadas, los Ags llegan a los GL por vía linfática, favorecidos por el edema desarrollado
en el foco. En el caso de infecciones diseminadas, también acceden al bazo. Los LB activados se
expanden clonalmente, se diferencian a plasmocitos y comienzan a s! IgM específica; mientras que
otros participan en la formación del CG. Los procesos que ocurren en él son dependientes de la
colaboración Th2. Muchos virus pueden en una 1º fase inducir una respuesta “T independiente”
humoral que no requiere la colaboración Th2. Algunos Acs pueden unirse al virus de forma tal que
impiden la infección de ¢ susceptibles y por lo tanto, la producción de progenie viral. Este proceso se
denomina neutralización y es la función efectora más importante de los Acs en la reacción antiviral.
Pueden actuar de diferentes formas, los mecanismos mejor caracterizados son los que evitan el
contacto entre los ligandos expresados por el virus y sus R de entrada, expresados por la ¢ diana. Los
mecanismos de acción son: a) utilizar un Ac para bloquear el sitio de unión del virus en el R ¢; b) Acs
contra el ligando viral para la molécula coR que permite la fusión de membranas; c) Acs reactivos
contra ciertos componentes del virus pueden retrasar o impedir su ingreso en el citosol, lo que conduce
a su degradación en los lisosomas, y evita la infección ¢; d) para los virus que acceden al citosol
directamente, su redireccionamiento al endosoma impide la infección, por la degradación de los
componentes virales. Además de neutralizar, la unión de Acs a un virus puede acelerar la eliminación
mediante la interacción con RFcγ en fagocitos o favorecer la captura del virus por CD o macrófagos,
promoviendo la presentación de Ags virales a LT.
A la resolución del proceso infeccioso le sigue un período de silenciamiento asociado con la disminución
de la frecuencia de ¢ efectoras y la generación de memoria imnunitaria. La mayoría de los linfocitos
efectores muere por apoptosis; sin embargo, algunos permanecen viables durante años.
Mecanismos de evasión de la respuesta inmune:
a) interferencia en la actividad mediada por citocinas
1) evasión del sistema IFN: la mayoría de los virus codifican π antagonistas de los IFN
-producción de π homólogas al R de los IFN I
-inhibición de las vías de señalización
-antagonistas de productos de genes inducidos por IFN I
2) interferencia con otras citocinas
-al inhibir la producción de citocinas
-al codificar π homólogas de R de citocinas
-al codificar π homólogas de citocinas
b) inhibición de la actividad de las ¢ NK: algunos virus producen π homólogas a las CMH I, mediando el
silenciamiento de la actividad NK
c) interferencia en la expresión y función de las CMH: los virus desarrollan estrategias a fin de reducir
la expresión de CMH I y II, e inhiben la capacidad ¢ de presentar péptidos a LT.
d) disminución de la expresión de CD4, mediando su endocitosis (Nef) e induciendo su degradación
proteasómica (Vpu)
e) interferencia viral en la apoptosis: como algunos virus pueden inducirla en la ¢ diana, productos de
genes virales, con el fin de subsistir, actúan inhibiéndola a nivel de:
-los R de muerte
-las caspasas
-homólogos de Bcl-2
f) infección en sitios privilegiados “ocultos” a la respuesta inmune: infección latente, por ej, en
neuronas de ganglios sensoriales. Hay situaciones capaces de promover la reactivación viral: luz UV,
tratamiento con GC, estrés, etc. El virus reactivado alcanza las ¢ epiteliales por la vía axonal, donde es
controlado por la respuesta adaptativa.
g) producción de análogos de RFcγ y retención, a través de ellos, de virus infecciosos por CFD, las
cuales retienen los complejos Ag-Ac en los folículos del OLS.
h) variación antigénica: los virus pueden mutar las secuencias que codifican los epitopes reconocidos
por LT. La pérdida de estos epitopes haría que los LT efectores y de memoria no reconozcan las nuevas
variantes virales que no los expresen. Las mutantes virales pueden aparecer luego de la eliminación del
virus salvaje por el sistema inmune. Pueden también mutar las secuencias que codifican los epitopes
reconocidos por los LB, lo que lleva a que los Acs ya producidos se muestren incapaces de reconocer
los epitopes que originalmente indujeron la activación B. El virus influenza, posee un genoma de ARN
segmentado en 8 fragmentos y 2 glucoπ: hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), expresadas en la
envoltura viral, responsables de la unión del virus a los R ¢. La variación antigénica en éste caso puede
suceder por 2 mecanismos: cambios menores (drift), o mayores (shift). Los cambios menores se
producen por errores de la polimerasa viral, que no tiene actividad correctora. Los mayores, se deben a
la adquisición de nuevas π expresadas en la envoltura viral, por la segmentación del genoma, que
permite la reasociación de segmentos de distintos virus luego de la coinfección. Suele ocurrir en
hospedadores no humanos, sobre todo aves y cerdos. El virus humano podría infectar cerdos en el
marco de una coinfección con el virus aviario. Esta posibilitaría la reasociación de fragmentos
genómicos de ambos virus. Los nuevos virus muestran cambios notables en sus π de superficie y no
son reconocidos por las ¢ de memoria. Suelen provocar epidemias y pandemias graves. La
recombinación es otro mecanismo que genera variación antigénica. Puede ocurrir cuando la
polimerasa cambia los moldes (copy choice) durante la replicación, común en virus de ARN.
i) evasión del complemento: las π homólogas al RFcγ interactúan con el Fc de IgGs que han reconocido
epitopes virales y pueden bloquear los sitios reconocidos por el C1q de la VC, e inhibir su activación.
Otros virus producen π reguladoras de la actividad del complemento.

Capítulo XVI: Inmunidad antiparasitaria

Los parásitos se clasifican en protozoos y helmintos. Los protozoos son microorganismos uni¢
mayoritariamente intracelular. Los helmintos son parásitos multi¢ extracelular. Comparten
características biológicas: a) ciclos de vida complejos, con estadios en los cuales cambian su
morfología, composición antigénica y tropismo tisular; b) cronicidad de las infecciones que producen,
ya que pueden permanecer en el hospedador meses, años o toda la vida; c) algunas infecciones
parasitarias pueden presentarse en forma asintomática durante un período prolongado en el cual el
agente infeccioso continúa replicándose.
Inmunidad innata
Mecanismos humorales: la VA del complemento funciona como 1º línea de defensa contra
parásitos extracelulares. Su activación induce una reacción inflamatoria local, favorece la fagocitosis de
los parásitos opsonizados y a través del CAM, induce la destrucción del patógeno. Los parásitos suelen
expresar en su superficie residuos manosa, que al ser reconocidos por la MBL (lectina que une manosa)
inician la VL del complemento. Existen otros factores solubles que actúan como 1º barrera, y son los
factores líticos específicos para tripanosomas (TFL); su actividad peroxidasa sugeriría que la lisis
estaría mediada por daño oxidativo.
Mecanismos ¢: la fagocitosis por macrófagos participa en la 1º línea de defensa contra los
protozoos. Los parásitos son captados por estas ¢, a menudo como consecuencia de la opsonización
por complemento, pero también por su interacción con otros R, como RLC. Dentro de los macrófagos,
los parásitos deben enfrentarse a la hostilidad que representa el estallido respiratorio y el
microambiente de los lisosomas. El > tamaño de los helmintos impide que sean fagocitados, pero los
macrófagos pueden intervenir en su destrucción cuando son activados por mediadores generados por
la inmunidad adaptativa. Los eosinófilos, que con frecuencia se acumulan en tejidos luego de su
infección por helmintos, intervendrían en la erradicación a través de la liberación de sus gránulos (π
tóxicas) y la producción de IRO (CCDA). El número y la capacidad citotóxica de las NK se incrementan
en infecciones parasitarias. Al ser activadas por IL-12 producen > cantidades de IFNγ y TNF-α, que
actúan de modo sinérgico sobre los macrófagos incrementando su potencialidad microbicida. Las NK
pueden ejercer su acción antiparasitaria por mecanismos clásicos de citotoxicidad. Las ¢ NKT y los LT
con TCRγδ también pueden secretar citocinas y mediar una respuesta rápida frente a las infecciones
parasitarias.
*En los protozoos, los lípidos de anclaje del tipo glucosilfosfatidilinositol (GPI) constituyen un grupo
importante de PMAP. TLR2 podrían ser los RRP involucrados en el reconocimiento de GPI y en la vía de
señalización. TLR4 contribuye al control de la infección. En el helmintos, el reconocimiento de PMAP
estaría mediado por un R diferente de los TLR. Muchos gusanos poseen π altamente glucosiladas; éstas
cadenas disparan la respuesta innata. Los parásitos, como las bacterias, activan a las CPA.
Inmunidad adaptativa
Parásitos intracelulares: en relación con los mecanismos efectores mediados por T CD4+, la
secreción de citocinas cumple un papel esencial en la activación de las ¢ efectoras y/o infectadas y la
eliminación del parásito. El IFNγ induce la expresión de iNOS y la generación subsecuente de IRN por
las ¢ infectadas. Los LT CD8+ son importantes para el control de infecciones en las cuales el parásito
infecta ¢ no fagocíticas que expresan sólo CMH I. Parecen ser clave en la adquisición de resistencia
frente a las reinfecciones. Destruyen a las ¢ infectadas, incapaces de eliminar el parásito (Fas/FasL);
permitirían la liberación de los parásitos y su captura por ¢ fagocíticas profesionales. Los parásitos
intracelulares presentan etapas extracelulares breves, durante los períodos iniciales de la infección y al
intentar invadir nuevas ¢. En estos períodos, son susceptibles al ataque de los Acs que restringen la
infección al favorecer la captura de microorganismos por ¢ fagocíticas y /o bloquear la invasión de
nuevas ¢.
Parásitos extracelulares: las estrategias son: muerte directa por mediadores tóxicos – inducción
de alteraciones en la migración parasitaria – expulsión de los parásitos de los tejidos hospedadores –
inhibición de la producción de huevos. La resistencia frente a los helmintos intestinales se correlaciona
con la capacidad de montar una respuesta Th2, mientras que la polarización a Th1 tiene efectos
perjudiciales para el hospedador. La pérdida del fenotipo resistente se acompaña por la inducción de
una respuesta Th1 con producción de IFNγ e IgG2a y la inhibición de la respuesta Th2 (IgE e IgG1,
eosinofilia y mastocitosis controlada por IL-3, 4, 5, 9 o 10). Las IL-4 y 13 promueven la expulsión
de los parásitos gastrointestinales actuando sobre ¢ no linfoides, como las de la musculatura lisa
intestinal, promoviendo su contractilidad. Inducirían la hiperplasia de las ¢ de Globet, una mayor
producción de moco, y cambios en la permeabilidad del epitelio intestinal y en los procesos de
absorción y secreción. La importancia de los Acs en el control de estas infecciones ha sido evidenciada
por la capacidad para transferir, mediante suero inmune, inmunidad protectora. Como no suelen
producirse niveles suficientemente altos de Acs hasta ingresar en etapas tardías, contribuirían
ppalmente a la protección frente a las reinfecciones. Un mecanismo importante residiría en la
activación de los mastocitos por los RFcεII y γ, inducida por IgE y G, que ya hayan interactuado con
Ags parasitarios. Los Acs cooperarían con eosinófilos y macrófagos en el control de la infección
mediante la CCDA.
*Mecanismos que regulan la polarización Th1/Th2: las infecciones por helmintos suelen disparar una
fuerte respuesta Th2, asociada con niveles elevados de IgE, eosinófilos y mastocitos en sangre y
tejidos afectados. La mayoría de los protozoos intracelulares inducen respuestas de tipo Th1. En la
infección experimental por Leishmania (protozoo), se relaciona un perfil Th1 (IL-12) con la resistencia
a la infección, y un perfil Th2 (IL-4, 10 y 13) con la susceptibilidad a la misma.
Mecanismos de evasión de la respuesta inmune:
a) Evasión del reconocimiento específico, por Acs o LT
- ocupando espacios donde los Acs o LT no tengan acceso
- enmascarándose o cubriéndose con Ags del hospedador (mimetismo)
- liberando de sus superficies los Ags blancos de la respuesta inmune
b) Supresión de la respuesta inmune: codificando π homólogas a citocinas humanas
c) Variación antigénica
d) Alteración de una presentación antigénica adecuada: inhibidores de cisteinproteasas, pueden
bloquear a la papaína y a endopeptidasas, involucradas en la vía exógena; inhibición del STAT-1, lleva
a la disminución de la expresión de CMH
f) Resistencia al ataque del complemento
g) Control de la disponibilidad, número y función de las ¢ efectoras inmunes: inducción de apoptosis de
linfocitos – inhibición de la actividad citotóxica de neutrófilos – etc.
h) Mediados por T supresoras: la presencia de LT CD4+ CD25+ podría ser explotada por el parásito a
fin de prolongar su supervivencia.
i) Otros mecanismos: ciertos parásitos pueden activar a los linfocitos en forma inespecífica y producir
una activación policlonal vigorosa que involucra linfocitos con diferentes especificidades. Algunos serán
reactivos contra el agente infeccioso, pero otros podrán ser autorreactivos y/o específicos para Ags no
relacionados.
Inmunopatología inducida por infecciones parasitarias: se originan en una respuesta inmune del
hospedador inapropiada, excesiva y/o no debidamente regulada. Varias moléculas efectoras, sobre
todo las asociadas con Th1, pueden ser dañinas si son producidas por mucho tiempo, en exceso o en el
lugar no apropiado. Incluyen NO, IFNγ, TNF-α, IRO e IL-1 (operan de modo sinérgico). También la
respuesta Th2 puede ser nociva: una fuerte respuesta de Acs puede conducir a la formación de niveles
> de complejos inmunes y a lesiones tisulares asociadas con su depósito.

Capítulo XVII: Inmunidad antibacteriana

Desde su nacimiento, el hombre presenta una flora bacteriana diversa asociada con la piel y las
mucosas, denominada “flora microbiana normal”, estable y que posee géneros específicos relacionados
concada región del cuerpo. La flora normal ocupa sitios de adherencia bacteriana. En su ausencia, la
adherencia de la flora patógena se favorece. Las bacterias de la flora normal producen bacteriocinas, π
que inhiben el crecimiento o destruyen bacterias patógenas. Producen también una > variedad de
metabolitos con propiedades antibacterianas, como ciertos AG (lactato y propionato) y peróxidos.
Inmunidad innata: las bacterias son incapaces de penetrar la piel intacta debido a las características de
este epitelio. Los queratinocitos producen queratina, sustancia de difícil degradación para la mayoría de
los microorganismos. La descamación del epitelio permite la eliminación mecánica de las bacterias
adheridas. El crecimiento de la mayoría de las bacterias patógenas es inhibido también por los bajos
valores de pH (~5) y de humedad de la superficie de la piel, ya que éstas suelen adaptarse mejor a un
medio con pH neutro y > tenor de humedad. Los folículos pilosos, sebáceos y glándulas sudoríparas
generan “huecos” que pueden ser utilizados por las bacterias como entrada para la colonización de los
tejidos. Para evitarlo, estas hendiduras están protegidas por lípidos que median un efecto tóxico sobre
las bacterias, y por la lisozima, capaz de degradar el peptidoglucano de la pared bacteriana. Los
sistemas respiratorio, gastrointestinal y urogenital están expuestos constantemente al ambiente
exterior y a cuerpos extraños (alimentos, partículas de polvo, etc.). En el tracto gastrointestinal, el
moco representa una barrera importante. Como se genera en forma constante, su exceso se expulsa y
con él las bacterias atrapadas. Además contiene π con función bactericida, como lisozima y lactoferrina.
La IgAs del moco, se une a los patógenos mediante su fragmento F(ab) 2. y por su porción Fc puede
interactuar con el moco. En las vías aéreas, las bacterias pueden adherirse y ser eliminadas por el
movimiento de los cilios. La tos y el estornudo constituyen mecanismos adicionales de eliminación. Las
vías aéreas inferiores se encuentran protegidas por moco, lisozima, Acs secretados y ¢ fagocíticas. En
el aparato urogenital, la orina arrastra bacterias capaces de adherirse a las mucosas, mientras que su
pH ácido tiende a mantener la vejiga y la uretra libres de microorganismos. En el epitelio vaginal, la
flora normal (Lactobacillus acidophilus), produce metabolitos ácidos (lactato), que previenen su
colonización por bacterias patógenas. En las trompas de Falopio se produce moco y los cilios lo
expulsan constantemente. La conjuntiva del ojo está casi libre de microorganismos, ya que el
parpadeo, la secreción de lágrimas y la > [lisozima] inhiben la colonización. Ya en el tejido subepitelial,
el patógeno deberá enfrentarse a mecanismos antibacterianos que se expresan en forma constitutiva,
como los mediados por el complemento, ¢ fagocíticas, proteasas y Acs naturales. Se requiere la
inducción de una respuesta inflamatoria, cuyo objetivo central es el reclutamiento en el sitio de lesión
de elementos ¢ y humorales capaces de erradicar el foco infeccioso.
En relación al reconocimiento de PMAP por RRP, los PMAP bacterianos más conocidos son: LPS,
peptidoglucano, ácidos lipoteicoicos, mananos, ADN bacteriano, ARNdc y glucanos. Los RRP pueden
ser: secretados (liberados como moléculas solubles, se unen a las paredes microbianas y funcionan
como opsoninas; MBL), endocíticos (en la superficie de fagocitos y CD, favorecen el ingreso del
patógeno; RLC), o de señalización (activan vías transduccionales que inducen la expresión de genes;
TLR). Tanto el LPS de las bacterias gramnegativas como los ácidos teicoicos de las grampositivas,
activan la VA del complemento y pueden activar la VL. C5a y C3a median la respuesta inflamatoria al
activar PMN, monocitos, macrófagos, CD, eosinófilos, mastocitos, endoteliales y musculares lisas. Las ¢
fagocíticas internalizan el patógeno opsonizado y las vesículas que los contienen (fagosomas) se
fusionan con los lisosomas para formar los fagolisosomas. Se forman IRO, y a través de éstos, y de
enzimas y péptidos antimicrobianos, la bacteria se destruye. En las 1º etapas las NK inducen la lisis de
las ¢ infectadas mediante sus sistemas citotóxicos: granzimas/perforinas y Fas/FasL.
Inmunidad adaptativa: CD y macrófagos parecen tener papeles complementarios en la inmunidad
antibacteriana. Al reconocer a su Ag específico sobre los macrófagos infectados, las Th1 los activan y
les permiten destruir la bacteria intracelular. Algunos Ags pueden activar a los LB en forma directa,
sin requerir la colaboración Th2; se los denomina “Ags T independientes”, de tipo 1: capaces de inducir
la proliferación y la diferenciación de > número de clones B, sin importar su especificidad; es decir,
producen una activación policlonal (LPS); de tipo 2: polisacáridos que poseen estructuras muy
repetitivas. Las respuestas B son específicas y proveen una respuesta rápida contra bacterias
extracelulares recubiertas por cápsulas polisacáridas que les permiten evadir su ingestión por
fagocitos. La respuesta B frente a los Ags de tipo 2 conduce a la producción rápida de Acs, que actúan
opsonizando a las bacterias y promoviendo su ingestión y destrucción por fagocitos. Estos Ags
producen IgM y en < medida, IgG.
Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares: Streptococcus pneumoniae. Provocan enfermedad
por 2 mecanismos: a) inducen un fenómeno inflamatorio en el foco infeccioso, que conduce a la
destrucción del tejido; b) mediante la acción de toxinas liberadas por ellas. Se requiere la producción
de Acs, los cuales pueden actuar neutralizando las toxinas producidas u opsonizando a las bacterias
para facilitar su fagocitosis: IgG podrá inducir la fagocitosis a través de los RFcγ; y ambos (IgG y M)
luego de interactuar con la bacteria, podrán activar la VC del complemento generando C3b.
Respuesta inmune contra bacterias intracelulares: Mycobacterium tuberculosis. Infecta
fundamentalmente a macrófagos. Luego de la infección, un << % de individuos desarrolla tuberculosis
1º, mientras que la mayoría puede controlar la infección y permanecer en un estado de latencia, que
puede persistir durante toda la vida del hospedador y no evidenciar síntomas clínicos. La reactivación
ocurre en un 5-10% de las personas infectadas y puede asociarse con inmunosupresión inducida. Una
vez inhalada, la bacteria alcanza los alvéolos pulmonares, donde se replica dentro de los macrófagos
residentes. Al ppio, éstos son incapaces de eliminarla, lo cual permite establecer un foco pulmonar
infeccioso. Durante los estadios tempranos, los macrófagos infectados comienzan a secretar citocinas
proinflamatorias como IL-1, 6, 12 y TNF-α, así como quimiocinas, las cuales reclutan neutrófilos,
monocitos, LB y LT. Las ¢ reclutadas forman el granuloma, estructura organizada compuesta de
macrófagos, localizados centralmente, rodeados por LT y B. Este ayuda a contener y prevenir la
diseminación de la infección. Productos asociados con la pared de la micobacteria (lipomananos,
fosfatidilinositol manósidos) son reconocidos por el TLR2 del macrófago. La unión induce una cascada
de señalización que lleva a s! TNF-α, IL-8 y 12, y a la secreción de ON. La infección induce un patrón
complejo de activación en el macrófago que involucra también a TLR4, CR1, 3, 4 y SR-A. Los Ags de
micobacterias son presentados por CMH I y II, y también por CD1, para Ags lipídicos y fosfatidilinositol
manósidos, activando LT restringidos a CD1, que s! IFNγ y son citotóxicos para macrófagos infectados.
M. tuberculosis disminuye la expresión de CD80, afectando la presentación antigénica. Su eliminación
depende del éxito de la interacción entre macrófagos infectados y Th1 (productores de IFNγ). Las
citocinas Th2 inhiben la producción de IFNγ y la activación de los macrófagos. Los LT CD8+ tienen una
participación importante en la fase crónica de la infección. Pueden funcionar como un recurso adicional
para la producción de citocinas Th1 o pueden eliminar macrófagos infectados. Antes que aparezca la
respuesta adaptativa, las NK son las ppales productoras de IFNγ, ya sea en respuesta a IL-12 o
directamente, por exposición a la micobacteria.
Respuesta inmune contra una bacteria extra e intracelular: Bordetella Pertussis. La infección producida
por esta bacteria gramnegativa causa tos convulsa, una enfermedad severa que afecta a los niños,
cuyas complicaciones pueden incluir convulsiones, encefalopatía, daño cerebral permanente y muerte.
Esta bacteria produce toxinas (toxina pertussis, citotoxina traqueal) y AC, y presenta LPS. Produce
otros factores de patogenicidad, como la hemaglutinina filamentosa y la pertactina. Posee fimbrias que
contribuyen a su supervivencia en el tracto respiratorio, al mediar su adherencia a ¢ epiteliales,
macrófagos y neutrófilos. No sólo se multiplica extracelularmente, sino que también es fagocitada por
macrófagos, en los cuales puede sobrevivir. Los Acs pueden neutralizar a las toxinas bacterianas e
inducir la fagocitosis a través de los RFcγ expresados por macrófagos y neutrófilos, o inhibir la unión
de las bacterias extracelulares al epitelio respiratorio. La fagocitosis de B. pertussis por neutrófilos es
estrictamente dependiente de la opsonización por Acs IgG. Es sensible a la muerte por activación de la
VA del complemento y por Acs anti-LPS. La capacidad bactericida de Acs anti-LPS es inducida por la
VC del complemento. La infección en humanos induce la producción de IgAs que inhibe la adherencia
de la bacteria. La infección por B. pertussis tiene una fase intracelular. Esta localización dual es
compatible con la observación de que se necesita la inducción de una respuesta inmune humoral y ¢ a
fin de erradicarla. La infección induce LT específicos para distintos Ags de B. pertussis, que producen
un perfil de citocinas Th1 característico. Esta respuesta Th1 resulta importante en la protección
contra infecciones posteriores. La infección induce una respuesta Th1 sistémica que puede detectarse
en las ¢ mononucleares de la sangre periférica durante la fase convaleciente de la tos convulsa en los
niños.
Mecanismos de evasión a la respuesta inmune:
a) evasión del complemento: la cápsula y la presencia de la gruesa capa de peptidoglucano que poseen
las bacterias grampositivas inhiben el ensamblado del CAM.
b) variación antigénica: en la cápsula bacteriana de bacterias grampositivas y negativas. Modificaciones
en el LPS bacteriano alteran su inmunogenicidad; también en π de superficie asociadas con la pared ¢,
de la membrana externa y lipoproteínas de superficie.
c) producción de enzimas: proteasa de IgA
d) TLR: la lipoproteína de M. tuberculosis inhibe el > de expresión de CMH II y de RFcγI, luego de su
reconocimiento por TLR2. También algunas bacterias lo usan para inducir la liberación de IL-10.
e) manipulación de los ligandos de TLR: producen un lípido A del LPS que posee una capacidad
reducida para estimular respuestas inflamatorias eficaces contra el patógeno.
f) evasión de la fagocitosis y destrucción por fagocitos: M. tuberculosis muestra una > supervivencia
luego de su unión a CR1. Las cepas virulentas son resistentes a los efectos del anión peroxinitrito (NO
+ O2·-). Detiene la maduración de fagosomas y mantiene un ambiente propicio para su persistencia,
alterando la composición proteica.
g) modulación del procesamiento y presentación antigénica: algunas bacterias inhiben la expresión de
CMH I o II e inducen su secuestro intracelular mediante la secreción de proteasas que degradan FT
requeridos para la s! de esas moléculas.
h) modulación del procesamiento y presentación mediante CD1: M. tuberculosis disminuye la expresión
de CD1 en las CD.
i) efectos (-) sobre LT: en macrófagos, las micobacterias inducen la producción de IL-10 y TGF-β.

Capítulo XVIII: Inmunodeficiencias

IDP: reconocidas como un grupo heterogéneo y poco frecuente de enfermedades genéticas. Dado que
son poco frecuentes, en todos los casos deben tenerse en cuenta otras causas predisponentes de
infecciones recidivantes; entre éstas: enfermedades metabólicas, malformaciones estructurales, y
tratamiento con inmunosupresores. Las infecciones pueden ser tanto la causa como la consecuencia de
una ID, y constituyen una manifestación clínica fundamental. Están representadas por alteraciones
cuantitativas y/o cualitativas que comprometen en forma individual o combinada a los componentes del
sistema inmune: sistemas B o humoral, T o celular, fagocítico y complemento. Como son enfermedades
congénitas o hereditarias, sus manifestaciones clínicas se presentan temprano en la infancia. La >
incidencia en varones se explica porque un grupo de éstas tiene una transmisión ligada al cromosoma
X. La repetición de infecciones en un mismo sitio es sugestiva de alteraciones locorregionales más que
de ID. El tipo de gérmenes prevalecientes encada paciente guarda relación con el tipo de ID que éste
padece. Las ID humorales desarrollan prevalentemente infecciones bacterianas y por ciertos virus, y no
fúngicas o parasitarias. El aparato respiratorio y sus anexos son los más comprometidos. Los pacientes
son propensos a padecer sinusitis, otitis supuradas, bronquitis y neumonías. Las infecciones
recidivantes del parénquima pulmonar suelen conducir al desarrollo de bronquiectasia. Otras
localizaciones son el aparato digestivo, la piel y el SNC. La diarrea crónica y la malabsorción pueden
producir retraso pondoestatural. La diseminación de las infecciones (sepsis) es frecuente. La
deficiencia en ¢ TR parece asociarse con el desarrollo de enfermedades autoinmunes o neoplásicas
observado en pacientes con IDP.
Laboratorio: los estudios se agrupan en 2 niveles de complejidad: el 1º nivel incluye estudios
cuantitativos y funcionales de screening o tamizaje. Corresponden a análisis sencillos con los cuales es
posible definir el tipo y grado de ID, así como orientar la conducta terapéutica: determinación de
niveles séricos de Igs, recuento de LB por CF, búsqueda de Acs preexistentes en respuesta a vacunas o
infecciones previas, hemograma con recuento y fórmula, determinación de la expresión de marcadores
T por CF, pruebas de hipersensibilidad retardada a Ags, estudio de mecanismos microbicidas O2-
dependientes (NBT, DHR, quimioluminiscencia), análisis de expresión de moléculas de adhesión,
expresión de moléculas de linaje NK, determinación cuantitativa de C3, C4 y C1 estearasa; actividad
lítica del complemento. Los estudios del 2º nivel son más complejos: determinación de Acs
antineumocócico en respuesta a la inmunización activa, cuantificación por CF de expresión de CD27 e
IgD en LB; determinación de subclases de Igs; búsqueda de mutaciones en genes responsables de
inducir una IDP de Acs; respuesta proliferativa a mitógenos y a Ags; determinación de citocinas,
estudios de actividad enzimática; análisis de mutaciones genéticas, determinación cuantitativa y
funcional de los restantes componentes e inhibidores del complemento; estudios de leucotaxis,
determinación de actividad bactericida, evaluación de la vía de señalización del IFNγ, actividad citolítica
sobre ¢ K562, etc.
Clasificación de las IDP:
Deficiencia de la respuesta adaptativa: involucra defectos moleculares que determinan frenos en la
diferenciación de los LT, B o ambos. La clasificación tiene en cuenta la fase efectora de la respuesta
inmune que se halla afectada:
a) ID con deficiencias de Acs: agammaglobulinemia ligada al sexo – síndrome de hiper IgM –
deleciones que afectan genes que codifican las cadenas H de las Igs – mutaciones en la cadena κ –
deficiencia selectiva de subclases de IgG, con/sin deficiencia de IgA – deficiencia de Acs con niveles
normales de Igs – ID común variable – deficiencia de IgA – hipogammaglobulinemia transitoria de la
infancia–agammaglobulinemia autosómica recesiva.
Agammaglobulinemia ligada al sexo (ALX, enfermedad de Bruton): se debe a mutaciones en el gen
BTK ubicado en el brazo largo del cromosoma X, que se expresa en todas las ¢ mieloides y del linaje B,
con excepción de las ¢ plasmáticas, los LT y las NKT. Esta enzima posee homología con la flia Src de
TK. Participan en la transducción intracelular de señales fosforilando residuos tirosina en π
citoplasmáticas y de membrana. La π Btk interviene en distintos pasos madurativos del LB, en especial
en la expansión de los precursores pre-B. También participan en la supervivencia y activación de los LB
maduros. Es común encontrar en MO más de un 80% de L pro-B, junto con << pre-B, cuando
normalmente, no deberían superar el 20%. Pueden presentar hasta un 2% de LB en sangre periférica,
con fenotipo funcionalmente inmaduro (CD38+ e IgM+), lo que implica que, aún pudiendo sobrepasar
el estadio pre-B, no pueden alcanzar un estadio B maduro funcional. El freno observado en la MO se
asocia con la depleción de los folículos linfoides y CG, lo cual determina la ausencia de GL palpables o
amígdalas palatinas visibles. Se presenta sólo en los varones, y sus manifestaciones clínicas comienzan
a desarrollarse entre los 9-12 meses de vida. Las infecciones que sufren suelen ser bacterianas:
sinusitis, otitis, bronquitis, neumonías y, en ocasiones, formas más graves, como meningitis y sepsis.
El pronóstico es bueno si se hace un diagnóstico precoz y se instituye tratamiento preventivo de las
infecciones recurrentes con gammaglobulina IV.
b) ID combinadas:
Severa T (-) B (+): ligada al X (cadena γc) o autosómica recesiva (JAK3)
Severa T (-) B (-): deficiencia de RAG1/RAG2, deficiencia de Artemis, ADA, disgenesia reticular
Severa T (+) B (-) : sme de Ommen, deficiencia de cadena α del R de IL-2
Deficiencia de PNP, CMH II, CD3, ZAP-70, TAP1/TAP2
Constituyen un conjunto de smes de transmisión genética autósomica recesiva o ligada al sexo, que se
presentan en los 1º meses de vida y que, de no ser enérgicamente tratados, llevan a una muerte
temprana. Las formas clásicas o típicas se presentan con una importante linfopenia T,
agammaglobulinemia y ausencia de función inmune celular y humoral. Las mutaciones en la cadena γ
común (γc) constituyen el 50% de los casos de IDCS. Ésta forma parte de los R para: IL-2, 4, 7, 9, 15
y 21. La deficiencia de respuesta a IL-7 en pacientes con mutaciones en γc desempeñaría un papel
crítico en la proliferación temprana y la supervivencia de LT inmaduros en el timo. Los niños con
mutaciones en γc tienen un timo escaso o nulamente desarrollado, sin diferenciación corticomedular y
con escasez de precursores linfoides y de corpúsculos de Hassal. Los LB, a pesar de no estar
disminuidos, son funcionalmente anormales al ser incapaces de concretar el cambio isotípico de las Igs.
Jak3 es la TK asociada con la γc y de ella depende la transducción de señales de los R que comparten
esta cadena. Por lo tanto, pacientes con mutaciones del gen Jak3 comparten el mismo fenotipo que los
deficientes en γc. La IDCS ligada al X, T (-) NK (-) B (+) constituye prácticamente el otro 50%. Suelen
presentarse con: infecciones graves por gérmenes saprófitos (Candida) – diseminación hematógena de
agentes vaccinales (BCG) – ocasionalmente desarrollan “injerto contra el huésped maternofetal”. En
éste ultimo, las ¢ inmunocompetentes maternas transferidas al niño en el parto reconocen a éste como
extraño y reaccionan contra sus Ags HLA. 3 condiciones tienen que darse para su desarrollo: donante
inmunocompetente (madre) – receptor inmunodeficiente (niño con IDCS) – diferencias entre sus HLA.
El diagnóstico de IDCS ligada al sexo se basa en: ausencia de LT [T (-) NK (-)], presencia de LB [B
(+)], respuesta proliferativa deficiente en el cultivo de linfocitos frente a mitógenos o Ags. El trasplante
de precursores hematopoyéticos y la terapia génica son las opciones terapéuticas para estos pacientes.
Las formas atípicas o no clásicas de IDCS pueden presentarse con recuentos de linfocitos normales y
grados variables de hipogammaglobulinemia, deficiencia de expresión de CMH I o II. Como los LB y los
monocitos expresan estas moléculas en forma constitutiva, la falta de expresión, aún luego de
estimulación in vitro con IFNγ permite el diagnóstico de esta IDP. El número de LT totales es normal,
con < LT CD4. La falta de CMH II en el timo lleva a un defecto en la selección (+). El defecto molecular
se localiza en moléculas que, al unirse al promotor del gen, regulan su transcripción. Los linfocitos de
estos individuos conservan la capacidad de mediar una respuesta proliferativa frente a los mitógenos.
c) Smes bien definidos: de Wiskott-Aldrich, de DiGeorge, ataxia telangiectasia, ID con síndrome
linfoproliferativo (p. ej. deficiencias en la vía Fas)
Síndrome de Wiskott-Aldrich: trastorno recesivo ligado al X, caracterizado por trombocitopenia,
eccema, función inadecuada de ¢ T y B, y aumento de la sensibilidad a las infecciones virales,
bacterianas y fúngicas y al cáncer.
Ataxia telangiectasia: enfermedad genética infrecuente que afecta al metabolismo de las
inmunoglobulinas y que se transmite con carácter autosómico recesivo. Suele comenzar en la infancia y
progresa lentamente, produciéndose una degeneración cerebelosa progresiva, con infecciones
sinopulmonares recurrentes. Las telangiectasias son más llamativas en la piel y en las conjuntivas.
Síndrome de DiGeorge: también conocido como CATCH 22, es causado por una deleción en el brazo
largo del cromosoma 22, que afecta varios genes simultáneamente (síndrome de genes contiguos).
Genera: defecto en la embriogénesis de los arcos faríngeos 3º y 4º (hipoplasia o aplasia tímica y
paratiroidea) – compromiso del 6º arco (cardiopatías congénitas conotroncales) – afectación de los
arcos 1º y 2º (anomalías faciales: micrognatia, hipertelorismo ocular e implantación baja de los
pabellones auriculares). El compromiso inmunitario no siempre está presente. A los pacientes que lo
presentan se los llama “DiGeorge completos”: linfopenia de T CD4+, respuesta proliferativa deficiente
frente a mitógenos y aumento de LB en sangre periférica.
Deficiencias de la respuesta innata
a) Deficiencias del complemento
1) de C1, C4 y C2 (VC). Suelen asociarse con enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso
sistémico, glomerulonefritis o vasculitis cutáneas), y con menor frecuencia, con > susceptibilidad a
padecer infecciones por cocos grampositivos (estrepto y estafilo).
2) de C3. Infecciones por cocos grampositivos y, con < frecuencia, enfermedades autoinmunes
3) de los componentes de la VFC (C5 a 9) y de las pp que regulan el complemento: factor I, H y
properdina. Predisposición para infecciones por Neisseria meningiditis.
 4) de C1inhibidor. Su deficiencia genera angioedema hereditario: enfermedad autosómica
dominante caracterizada por la activación espontánea del complemento. Origina un edema que no se
acompaña por enrojecimiento, calor o prurito. Los sitios comprometidos con > frecuencia son las
extremidades, la cara, el intestino y la epiglotis. El hallazgo de niveles normales de CH50 y AP50
permite descartar todas las deficiencias 1º del complemento. Estas enfermedades –salvo el
angioedema, y la deficiencia de properdina (recesiva ligada al X)- se transmiten en forma autósomica
recesiva y puede detectarse al portador heterocigoto porque su suero contiene el 50% de los niveles
normales del componente deficiente (haploinsuficiencia).
b) Deficiencias de los fagocitos: neutropenia congénita severa, neutropenia cíclica, deficiencia de
moléculas de adhesión tipo I o II (LAD), síndrome de Chediak-Higashi, deficiencia de gránulos
específicos, síndrome de Schwachman-Diamond, enfermedad granulomatosa crónica (ligada al X o
autosómica recesiva), deficiencia de G6PDH, deficiencia de MPO, deficiencias de la vía del IFNγ/IL-12
Pueden clasificarse en cuantitativas o funcionales. Entre las 1º, están las neutropenias, 1º o 2º. Las 1º
son excepcionales y suelen obedecer a deficiencias de producción en la MO. Las 2º son mucho más
frecuentes y su origen puede reconocerse en la presencia de infecciones (freno en MO). Las
enfermedades linfoproliferativas, con/sin invasión de la MO, el tratamiento con citostáticos o la
presencia de Acs antineutrófilos son otras causas de neutropenia 2º. Las deficiencias funcionales
incluyen diversos síndromes: a) falta de respuesta a estímulos leucocitarios cuya consecuencia es una
alteración en la movilidad o adherencia de las ¢ fagocíticas; b) incapacidad de ingerir microorganismos
o de lisarlos por alteraciones en las vías dependientes o independientes del O2.
LAD: trastorno congénito autosómico causado por una molécula de integrina (CD18) defectuosa que es
importante para la adhesión celular. Este defecto origina que los neutrófilos sean inmóviles e incapaces
de realizar la fagocitosis. Los pacientes con LAD tienen infecciones bacterianas recurrentes y dificultad
en la cicatrización de heridas, lo que puede conducir a necrosis y gangrena.
Enfermedad granulomatosa crónica: una deficiencia en el sistema NADPH oxidasa origina la
incapacidad de generar IRO. Este complejo enzimático está constituido por componentes de membrana
(gp91phox + p22phox= citocromo b558), y citosólicos (p47phox, p67phox, p40 y Rac). La activación química o
la fagocitosis promueven la translocación de los componentes citosólicos a la membrana de los
fagocitos donde se ensambla el sistema NADPH oxidasa. Las mutaciones en el gp91 phox generan una
enfermedad ligada al sexo que corresponde a los 2/3 de los casos de EGC. El 1/3 restante corresponde
a la suma de las mutaciones de las otras 3 subunidades, que dan lugar a formas recesivas. La
manifestación clínica es la infección recidivante de la piel y del TCS y pulmonar causada por gérmenes
catalasa+. Es frecuente la formación de granulomas en las vísceras. Las manifestaciones clínicas suelen
ser de comienzo temprano. Antibióticos, antifúngicos e IFNγ subcutáneo conforman la tríada sobre la
que descansa la profilaxis de estos pacientes. El diagnóstico se centra en determinar si las ¢ fagocíticas
son capaces de mediar el estallido respiratorio; a través de la reducción del colorante nitroblue
tetrazolium (NBT) y la oxidación de la dihidrorodamina (DHR) por CF.
ID asociadas o 2º a otros smes congénitos o hereditarios
a) Asociadas con inestabilidad cromosómica o defectos en la reparación del ADN, defectos
cromosómicos, esqueléticos, dermatológicos o metabólicos
b) Otros defectos: sme de hiper IgE, candidiasis mucocutánea crónica con poliendrocrinopatía y
displasia ectodérmica autoinmune (APECED), y síndrome de desregulación inmune con
poliendocrinopatía y enteropatía ligado al X (IPEX).
Tratamiento de las IDP:
-Tratamiento sustitutivo con gammaglobulina: para deficiencias de la inmunidad humoral. Se da GGIV
o IM. Se intenta reponer la función de los Acs y no la cantidad de Igs deficitarias.
-Transplante de precursores hematopoyéticos: para las IDCS
-Tratamiento con citocinas y otros inmunomoduladores: para ID que comprometen a los fagocitos

IDS o adquiridas: son mucho más frecuentes y pueden agruparse en: a) asociadas o consecuencia de
enfermedades capaces de alterar el sistema inmune de manera cuali/cuantitativa; b) provocadas por el
uso de citostáticos e inmunosupresores. En relación con las 1º, una de las causas más frecuentes de
IDS en la infancia en nuestro medio es la desnutrición caloricoproteica, que determina alteraciones en
la respuesta inmune ¢. Las infecciones recidivantes son la mayor causa de morbimortalidad en estos
pacientes. Los tumores malignos en etapa avanzada y las enfermedades linfoproliferativas suelen
asociarse con ID. Las leucemias linfáticas crónicas suelen presentar hipogammaglobulinemia, que se
acompaña por una deficiencia de la respuesta humoral e infecciones recidivantes causadas por
gérmenes encapsulados. Los pacientes con linfoma de Hodgkin presentan alteraciones en la respuesta
¢. Las enfermedades asociadas con pérdida de pp conducen a IDS humorales (síndrome nefrótico o
enteropatías perdedoras de π). Distintas infecciones, en especial virales, como sarampión, CMV,
hepatitis virales, mononucleosis infecciosa o rubéola, producen alteraciones de la respuesta inmune
que posibilitan el desarrollo de infecciones por otros microorganismos. Ejs: IDS a esplenectomía. En
relación a las 2º, se usan citostáticos e inmunosupresores para el tratamiento de tumores malignos,
enfermedades autoinmunes o como forma de prevenir el rechazo de un órgano transplantado. Los
fármacos utilizados son citotóxicos para los linfocitos y fagocitos maduros, y para sus precursores. La
quimioterapia se acompaña siempre por un período de ID con mayor riesgo de morbimortalidad por
infecciones. La ciclosporina A produce inmunosupresión inhibiendo la transcripción del gen que codifica
la IL-2, afectando ppalmente a los LT.
HIV: cualquier ¢ que exprese CD4 es pasible de ser infectada por este virus. Esto incluye, además de
los T CD4+, a algunos macrófagos y ¢ gliales. La caída del número de LT CD4+ es un marcador, junto
con el desarrollo de síntomas propios de la progresión de la enfermedad. Las ¢ TR CD4+ CD25+, al
modular la respuesta de los T CD4+ a los Ags del HIV, limitarían la activación de estas ¢ y en
consecuencia, la replicación del virus en ellas.

Capítulo XIX: Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad son trastornos causados por una disfunción en la regulación del
sistema inmune. Incluyen: a) enfermedades autoinmunes, en las cuales la respuesta está dirigida
contra Ags propios, y b) respuestas carentes de una regulación adecuada contra Ags foráneos, las
cuales se tratarán en este capítulo.
Hipersensibilidad de tipo I: son reacciones mediadas por IgE, denominadas “reacciones alérgicas”.
Se caracterizan por montar una respuesta inmune contra un Ag inocuo que produce daño tisular. Un
individuo que ha producido Acs IgE frente a un Ag inocuo, o alergeno, al encontrarse nuevamente
con él, induce la activación del mastocito residente en el tejido expuesto, lo que desencadena una
cascada de eventos característica de los procesos alérgicos. Se manifiesta con inflamación tisular y
disfunción orgánica. Los individuos atópicos presentan una predisposición para producir IgE en
respuesta a diferentes Ags ambientales. Desarrollan una o más enfermedades de esa naturaleza: rinitis
alérgica, asma alérgica, eccema atópico, entre otras. Los Ags ambientales que selectivamente evocan
una respuesta inmune de tipo Th2 con producción de IgE suelen definirse como alergenos: son π de
< PM, poseen actividad enzimática (casi siempre son proteasas), presentan alta solubilidad y
estabilidad, son capaces de desencadenar reacciones de hipersensibilidad I, aún en < [ ]. Como suelen
ser π ambientales, los órganos afectados con > frecuencia son la piel y los tractos respiratorio y
gastrointestinal. Los alergenos más comunes provienen de ácaros, pelo de gato, árboles, gramíneas,
polen, látex y maní. Todos los individuos están expuestos en forma permanente a éstos y
normalmente responden generando una respuesta inmunitaria caracterizada por la producción de <
tenores de IgG1 y 4, asociada con el desarrollo de una respuesta Th1. En cambio, las personas
atópicas generan una respuesta caracterizada por producción de IgE alergenoespecífica. En la fase
temprana o reacción alérgica aguda, el ppal efector es el mastocito; se observan en la piel
máculas/pápulas eritematosas y prurito; en las vías aéreas superiores, congestión nasal y rinorrea
acuosa, y en las inferiores, broncoespasmo. La fase tardía presenta su máxima expresión 6-9 horas
después de la exposición al alergeno, para luego resolverse lentamente, aunque puede perpetuarse
provocando inflamaciones crónicas. Las ppales ¢ efectoras son eosinófilos y Th2. Las manifestaciones
son: edema indurado y eritema en piel, congestión con bloqueo nasal y BC en vías aéreas superiores e
inferiores. Ante el 1º contacto con el alergeno, el individuo atópico desarrolla una secuencia de eventos
que genera un estado de sensibilización. El alergeno es capturado, procesado y transportado por las
CD al GL donde es presentado a los LT CD4+, lo que induce una respuesta Th2 que conduce a la
producción de IgE específica. La IgE difunde y se une a través de sus R a basófilos y mastocitos
tisulares. Ante una nueva exposición al alergeno, éste se une a la IgE presente sobre basófilos y
mastocitos. Se induce el entrecruzamiento del R (es importante que el alergeno sea polivalente) y ésto
desencadena una cascada de señales intracelulares que culmina con la liberación de mediadores
preformados almacenados en los gránulos, y neosintetizados. Al activarse, el mastocito libera citocinas,
quimiocinas e histamina; mediadores lipídicos (LTs y PGs), y PAF, que alteran la homeostasis del
órgano diana. Son responsables de inducir: contracción del músculo liso bronquial e intestinal, VD,
aumento de la permeabilidad vascular e hipersecreción de moco. Los mastocitos también expresan
triptasa, una proteasa neutra que activa R ubicados en la superficie de las ¢ endoteliales y epiteliales, e
induce una amplificación de la reacción inflamatoria. Una de las características de la fase tardía y de la
inflamación crónica es la acumulación de eosinófilos en el órgano diana. Según el tejido se
manifestarán diferencias en el reclutamiento de poblaciones leucocitarias. Citocinas producidas por las
Th2 (IL-4, 5, 9 y 13), junto con otros mediadores, serían los responsables de perpetuar la respuesta
inflamatoria.
Mastocitos: se diferencian de (las cel progenitoras) CMHP CD34+ bajo la influencia de IL-3 y SCF en
MO. El SCF es producido por ¢ estromales. Sus precursores migran a los tejidos donde son retenidos
para culminar su diferenciación a expensas de FC locales. Suelen ubicarse en la mucosa y submucosa
de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en la piel y los OL. Pueden estar asociados a mucosas
(triptasa+) o al TC (triptasa+ quimasa+). [Los basófilos se diferencian a partir de precursores bajo la
influencia de IL-3, 5 y GM-CSF. TGF-β, en presencia de IL-3, favorece la diferenciación a basófilos].
Expresan el RFcεI en forma constitutiva, y pueden ser activados por la unión del Ag a la IgE asociada
con éste R. Hay 2 tipos de R para el Fc de la IgE: RFcεI (> afinidad) y II (< afinidad). El RFcεI es el
responsable de mediar los efectos biológicos de la IgE en reacciones de hipersensibilidad I. La forma
clásica es un tetrámero αβγ2: α es responsable de unir a la IgE; β, de incrementar la estabilidad de la
unión e inducir una amplificación en la cascada de señalización; y γ, de activar las cascadas. La
interacción de IgE con RFcεI, en ausencia del Ag, y por lo tanto en ausencia de agregación de los
RFcεI, promueve la supervivencia de los mastocitos, e incrementa la expansión de los RFcεI. Los
mastocitos pueden ser activados directamente por numerosas sustancias biológicas: neuropéptidos,
quimiocinas, C5a. Macrófagos, LT, eosinófilos y mastocitos liberan neurotrofinas, como la neurotrofina-
3 o el NGF, que estimulan la liberación de neuropéptidos por las terminaciones nerviosas sensitivas y
las ¢ inflamatorias. Estos neuropéptidos, como sustancia P, neurocinina A, SST y VIP, median acciones
características de las reacciones alérgicas: VD, > permeabilidad vascular, hiperreactividad bronquial e
hipersecreción de moco. Producen además la activación de los mastocitos de la mucosa bronquial, con
la consecuente liberación de histamina. El entrecruzamiento del R también activa a la AC, induciendo
aumento del AMPc, que activa a a la PKA. Esta inhibe la desgranulación del mastocito constituyendo un
feedback (-) de relevancia farmacológica. Así, epinefrina o agonistas β2-adrenérgicos inducen la
activación de la AC, en tanto que la teofilina inhibe a las fosfodiesterasas. Los R inhibitorios se
expresan en mastocitos, basófilos y eosinófilos. Entre ellos se destaca el RFcγIIB.
Mediadores liberados:
Histamina: la ppal fuente son mastocitos y basófilos. Induce la contracción del ML bronquial e
intestinal, pero relaja el ML vascular. Dilata los vasos sanguíneos de < calibre, lo que se manifiesta por
hiperemia, disminución de la RPT e hipotensión arterial. Induce un > de la permeabilidad capilar, con la
consecuente formación de edemas. Estimula terminaciones nerviosas de diverso tipo, lo que
desencadena prurito y dolor. Es un estímulo eficaz para la secreción de ácido en el estómago mediante
la activación de los R H2. Si se inyecta en la dermis desencadena una “respuesta triple”, que consiste
en: a) una zona de rubor alrededor del sitio de inyección, de escasos mm de diámetro, que surge en
segundos, consecuencia de la VD directa inducida; b) hiperemia intensa o eritema, de 1 cm de
diámetro, que surge más lentamente y es 2º a la estimulación de los reflejos axónicos; c) una roncha o
pápula, que ocupa el mismo área que el eritema, y se observa luego de 2’, consecuencia de la
formación del edema. Puede ejercer diversas funciones inmunorreguladoras, según el subtipo de R y el
tejido involucrados; puede suprimir ciertas respuestas inmunes, a través del RH2, o activar otras, por
medio del H1. La acción de la histamina afectaría el balance Th1/Th2: los Th1 expresan
predominantemente el H1 en tanto que los Th2 muestran H2. La estimulación del H1 favorece la
diferenciación de T CD4+ en Th1, en tanto que la estimulación del H2 promueve su diferenciación a
un perfil tolerogénico (TR). Induce la producción de IL-8 por ¢ endoteliales y contribuye a la progresión
local de la respuesta alérgica a través de la inducción de IL-1α, IL-1β, IL-6 y RANTES. En monocitos
estimulados por productos bacterianos, inhibe la producción de IL-1 y 12, y TNF-α, pero incrementa la
secreción de IL-10 y 1α, a través de la estimulación del H2. Induce la maduración de las CD, que
median preferencialmente la inducción de respuestas Th2. RH1 y 3 median la polimerización de actina
y estimulan la migración de CD inmaduras. En las CD, por medio de RH2, estimula la secreción de IL-
10 e inhibe la de IL-12.
Mediadores lipídicos: derivados del metabolismo del AA, que se generan a través de la vía de la CO
y la LO. La PGD2 induce VD y BC, y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. El LTB4 y sus productos
de degradación –LTD4 y E4- se unen a R sobre las ¢ del ML y producen BC persistente. Estimulan la
secreción de moco y aumentan la permeabilidad vascular. El PAF tiene importante efecto BC,
incrementa la permeabilidad vascular y ejerce un efecto quimiotáctico sobre neutrófilos, eosinófilos y
monocitos.
Proteasas neutras y proteoglucanos: las proteasas neutras de serina son las más abundantes en los
gránulos del mastocito, entre las que se destaca la triptasa. La presencia de triptasa en los líquidos
biológicos se interpreta como un marcador de activación del mastocito. Funciones: escisión de
fibrinógeno y activación de colagenasa; inducción autocrina de la liberación de histamina, activación de
eosinófilos e inducción de la producción de IL-8 y 6, estimulación de la proliferación de fibroblastos. Los
gránulos de los mastocitos también poseen carboxipeptidasa A, catepsina G e hidrolasas ácidas. Estas
cumplen un papel relevante en la remodelación tisular. Los basófilos contienen la MBP, encontrada
también en eosinófilos. Mastocitos y basófilos producen proteoglucanos, como CS, mientras que la
heparina es producida sólo por mastocitos.
Citocinas: IL-1, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 13, 15, 16, TNF-α, TGF-β, quimiocinas, GM-CSF, VEGF, PDGF.
Eosinófilos: se diferencian en la MO a partir de CMHP y comparten luego un precursor común con el
basófilo. Las citocinas que desempeñan un papel importante en su desarrollo son IL-3, 5 y GM-CSF.
La IL-5 es la responsable de su liberación de la MO a la periferia. Suelen ubicarse en piel y mucosas, y
cumplen un papel relevante en el desarrollo de procesos alérgicos, ya que producen daño al epitelio
respiratorio y al ML bronquial y potencian la reacción inflamatoria local. El rolling es mediado por la
interacción de P-selectina con su ligando PSGL-1. La exposición a diversos quimioatractantes
incrementa la afinidad de la integrina VLA-4 por VCAM-1, expresada en el endotelio, lo que permite la
adherencia estable y luego la extravasación. Los quimioatractantes para eosinófilos son: LTB4, PAF,
MCP-3, 4, MIP-1α e IL-16; ninguno es selectivo. Las quimiocinas eotaxina-1, 2 y 3 son relativamente
específicas e interactúan con CCR3. Una vez que el eosinófilo accede al tejido inflamado, puede
permanecer allí por períodos prolongados, donde pone en juego un conjunto de mecanismos
promotores de la inflamación. Sus gránulos contienen MBP, π catiónica del eosinófilo, neurotoxina y
peroxidasa. Al liberarse, la π catiónica actúa sobre ¢ del entorno e induce la formación de poros que
alteran la permeabilidad de la membrana ¢ y conducen a su muerte. La MBP incrementa la reactividad
del ML tras inducir la disfunción del R muscarínico M2 y desencadena la desgranulación de mastocitos y
basófilos. Los eosinófilos contribuyen también a la lesión tisular mediante la producción de ERO
generados por el estallido respiratorio. Producen LTs, lipoxinas, PAF, citocinas y quimiocinas.
Papel de las ¢ TR: los procesos alérgicos se asociarían con un defecto en la actividad supresora ejercida
por ¢ TR sobre el desarrollo de respuestas Th2 (+ x IL4 d las NK). Normalmente estas ¢
desempeñarían un papel importante en los mecanismos tolerogénicos frente a los alergenos. La
tolerancia periférica frente a alergenos ambientales sería mediada por deleción o anergia clonal de las
T alergenoespecíficas, y/o la actividad supresora mediada por las TR.
Factores genéticos: los trastornos alérgicos parecen estar influidos por polimorfismos en varios locus
genéticos. La predisposición a producir IgE específicos para alergenos se asocia con alelos particulares
del CMH. Las técnicas utilizadas incluyen: a) aproximación a genes candidatos, mediante la búsqueda
de polimorfismos en genes conocidos y b) clonación posicional, que relaciona la herencia de una región
cromosómica con la de una enfermedad.
Enfermedades alérgicas:
Anafilaxia: reacción alérgica severa ocasionada por la liberación sistémica de histamina y otros
mediadores farmacológicos(= incidencia entre atópicos y no atópicos). Ciertos alergenos, en especial
los provenientes de fármacos, látex, venenos de insectos y alimentos (maní, nueces, legumbres,
chocolate, huevo, pescados, lácteos) pueden inducir una respuesta de hipersensibilidad de tipo I y
ocasionar shock anafiláctico. Los alergenos que ingresan en la sangre inducen la activación de
mastocitos asociados con el TC en todo el organismo, lo que provoca la liberación sistémica de
mediadores y anafilaxia. Si se administra por vía subcutánea, activa los mastocitos del TC local y
ocasiona una reacción localizada; si ingresa por vía inhalatoria o por la mucosa gastrointestinal, induce
la activación de mastocitos asociados con la mucosa, lo que provoca la contracción del ML bronquial y
el aumento de la secreción de moco o la contracción del ML intestinal y vómitos, respectivamente. Las
manifestaciones son: hipotensión o shock 2º a VD sistémica; distrés respiratorio, broncoespasmo
severo y edema laríngeo; contracción muscular uterina y gastrointestinal; urticaria y angioedema. Se
determina la presencia de triptasa sérica para diagnosticar reacciones anafilácticas recientes o 2º a la
activación sistémica de los mastocitos. Inmediatamente después de una reacción anafiláctica sistémica,
el paciente no responde a las pruebas de alergia cutánea debido a la depleción masiva de los gránulos
de los mastocitos (taquifilaxia), durante 72-96 hs. Este síndrome puede ser fatal, pero si se
administra precozmente epinefrina, ésta revierte las acciones mediadas por la histamina en minutos.
Deben indicarse antihistamínicos y GC IV, y una enérgica reposición de líquidos. Superado el cuadro
agudo, puede iniciarse la terapia de desensibilización.
Alergia a la penicilina: es una pequeña molécula que posee un anillo betalactámico altamente
reactivo, que reacciona con grupos amino de las π del huésped y se comporta como un hapteno. Estas
π propias modificadas por la penicilina (Ags) pueden provocar una respuesta Th2 en individuos
susceptibles. Cuando la penicilina reingresa a la sangre, en un alérgico sensibilizado, los conjugados π
propia-penicilina inducen el entrecruzamiento de IgE  desgranulación de los mastocitos asociados con
el TC  shock anafiláctico.
Alergias alimentarias: la ingestión de alergenos en individuos atópicos sensibilizados puede conducir
al shock anafiláctico, caracterizado por hipotensión arterial, con colapso circulatorio.
Eccema o dermatitis atópica: inflamación crónica y recidivante de la piel relacionada en el 60% de
los casos con manifestaciones respiratorias. Suele asociarse con IgE sérica aumentada, pruebas
cutáneas (+) para diversos alergenos y eosinofilia. En las lesiones agudas, se observa en la epidermis
¢ de Langerhans que exhiben IgE, y LT dispersos; en la dermis hay infiltrado perivascular de LT CD4+
y mastocitos. En las lesiones crónicas, las ¢ de Langerhans presentan > densidad de IgE y en el
infiltrado dérmico predominan macrófagos y eosinófilos. El rash persistente es 2º a una respuesta
inflamatoria crónica similar a la observada en la pared bronquial de los pacientes asmáticos.
Rinitis alérgica: se caracteriza por prurito y congestión nasal, rinorrea y paroxismos de estornudos.
Suele asociarse con irritación ocular, eccema atópico y síntomas en las vías respiratorias bajas, como
sibilancias o tos crónica. La mucosa nasal está inflamada y edematosa. Se desencadena tras la
exposición a alergenos ambientales. La fisiopatología implica la activación de mastocitos asociados con
la mucosa nasal, que al contactar con aeroalergenos, difunden a través de ella. Los mediadores
inflamatorios inducen la formación de edema local y congestión, la irritación de la mucosa y la
secreción nasal rica en eosinófilos. El tratamiento consiste en evitar el contacto con el alergeno, en la
administración de medicación antialérgica y en la inmunoterapia. Los medicamentos son
antihistamínicos y anticolinérgicos para disminuir síntomas, y corticoides tópicos para suprimir la
inflamación.
Asma: trastorno inflamatorio crónico de la vía aérea. Sus características ppales son limitación y
obstrucción al flujo aéreo en grado variable, edema persistente, hiperreactividad bronquial, inflamación
de la vía aérea con infiltración crónica por eosinófilos y linfocitos, producción excesiva de moco e IgE
sérica elevada; denudación del epitelio bronquial, depósitos de fibras colágenas por debajo de la
membrana basal, y desgranulación de mastocitos. Clínicamente, se caracteriza por sensación de falta
de aire, episodios recurrentes de sibilancias y tos, y dificultad respiratoria, con exacerbaciones durante
la noche y las 1º horas del día. Hay precipitantes inespecíficos como: infecciones de las vías aéreas
superiores, rinitis, sinusitis, humo de tabaco, estrés, cambios climáticos, ejercicio, que pueden
desencadenar una crisis asmática. Los alergenos inhalados son capturados por las CD inmaduras de la
mucosa bronquial, son procesados y presentados a LT CD4+. Ante un 2º contacto, se precipita la
obstrucción aguda de la vía aérea, tras desencadenarse la liberación de histamina y LTs, constrictores
del ML bronquial. Esta fase temprana de la reacción se resuelve en 1 hora y se caracteriza por BC y
edema de la mucosa bronquial. 6 a 9 hs después se inicia la fase tardía, caracterizada por obstrucción
al flujo aéreo, a consecuencia de la liberación de citocinas y quimiocinas por mastocitos, macrófagos,
CD y epiteliales, que promueven la amplificación y cronicidad de la reacción inflamatoria e inducen el
reclutamiento de linfocitos y eosinófilos en la mucosa bronquial. IL-13 sería necesaria y suficiente para
la expresión de un fenotipo asmático.
Pruebas de alergia cutáneas: consisten en inocular, por esta vía, extractos de alergenos conocidos. En
el sitio de la inoculación se produce una pápula pruriginosa localizada, con máxima expresión a los 15-
20’ de la inyección. 1º se realiza una prueba epicutánea (prick test), y luego pruebas intradérmicas
sólo con los alergenos que NO indujeron reacción tras su inoculación epicutánea.
Terapéutica antialérgica: A) prevenir el contacto con el alergeno evita las manifestaciones clínicas pero
no reduce la sensibilidad subyacente a él. B) la terapia farmacológica contrarresta los efectos de los
mediadores inflamatorios. Se indican: inhibidores de la liberación de mediadores por los mastocitos:
cromoglicato de sodio – inhibidores de la acción de los mediadores liberados: antihistamínicos,
antagonistas de R de LT e inhibidores de la 5-LO – reversión de las respuestas inflamatorias en los
tejidos afectados: GC, anticolinérgicos y simpaticomiméticos: epinefrina. C) inmunoterapia (terapia de
desensibilización): el tratamiento de la atopía mediante la inyección subcutánea repetida de extractos
del alergeno en bajas dosis es eficaz para reducir o eliminar los síntomas y signos. Se indica a
pacientes con rinitis o conjuntivitis alérgicas severas, con escasa respuesta a la farmacoterapia.
Hipersensibilidad de tipo II: las respuestas citotóxicas son mediadas, por Acs IgG o M, que
reconocen Ags presentes en la superficie ¢ o en la MEC. El mecanismo efector es mediado por el
complemento y ¢ que expresan RFcγ: neutrófilos, macrófagos, mastocitos y NK. Ejemplos son
las diversas citopenias inducidas por Acs: eritroblastosis fetal por incompatibilidad Rh, la anemia
hemolítica por incompatibilidad AB0 y la asociada con administración de fármacos como quinidina
(antiarrítmico), penicilina (antibiótico) o metildopa (antihipertensivo). Pueden también asociarse con el
desarrollo de glomerulonefritis, vasculitis y lesiones articulares.
Incompatibilidad AB0: el sistema AB0 involucra 3 alelos diferentes, A, B y 0. Los individuos que
expresan en la superficie de los GR el alelo A presentan Acs anti-B; los que tienen B, Acs anti-A, y los
que expresan A y B, no presentan Acs contra A o B. Los que expresan 0, Acs anti-A y anti-B. Estos Acs
naturales son IgM, y se generarían contra Ags presentes en la cápsula de bacterias gramnegativas de
la flora intestinal y reaccionarían en forma cruzada con los Ags del grupo AB0. Durante una transfusión
sanguínea de GR no compatibles, éstos se recubren con IgM y ocasionan una rápida lisis intravascular
mediada por el complemento. El otro grupo antigénico es el Ag D del grupo Rh. Los individuos que no
expresan éste se denominan Rh-. Estos no expresan Acs anti-Rh. Si un individuo cuyos GR no expresan
el Ag D es transfundido con sangre de Rh+, el receptor generará Acs IgG anti-D que pueden causar la
destrucción de los GR Rh+ en transfusiones posteriores.
Eritroblastosis fetal: enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh fetomaterna. Se caracteriza por
anemia hemolítica variable, según el nivel de destrucción globular y de la eritropoyesis compensatoria.
Se observa eritropoyesis exagerada, por la rápida proliferación de precursores eritroides en hígado,
bazo y MO, en respuesta a la anemia, con liberación de formas inmaduras a la sangre. La
hiperbilirrubinemia 2º al proceso hemolítico puede ocasionar daño neurológico en el recién nacido
(kernicterus). No es infrecuente que durante el trabajo de parto, cierto volumen de sangre escape de la
circulación fetal hacia la materna. Si el feto es Rh+ y la madre es Rh-, ésta se sensibilizará y
desarrollará Acs contra el Ag D. En un embarazo posterior, si el feto fuera Rh+, los Acs IgG maternos
(anti-D) podrán atravesar la placenta y opsonizar los GR fetales. Estos serían eliminados de la
circulación por el sistema mononuclear fagocítico. Esta IgG unida a la superficie del GR no puede
activar la VC del complemento, ya que la densidad de los Ags D sobre los GR es baja e incapaz de
activar el C1q. Los Acs anti-D no aglutinan in vitro con GR Rh+ por la baja densidad de Ags D. La
aglutinación puede inducirse mediante el añadido del suero de Coombs (anti-IgG humano). La prueba
de Coombs directa detecta los IgG unidos a la superficie ¢, en este caso, GR fetales. Si a éstos se los
incuba con el suero de Coombs, se producirá su aglutinación sólo si poseen Acs maternos en su
superficie. La prueba de Coombs indirecta permite detectar Acs anti-Rh en suero materno, a fin de
determinar si se ha sensibilizado frente al Ag D. Se realiza incubando GR que expresan Ag D (Rh+) con
el suero materno sospechoso. La enfermedad hemolítica puede prevenirse mediante la inmunización
pasiva de la madre con un concentrado de IgGs purificadas que reaccionan con el Ag D (Ig anti-D: 1
vial de 300 μg IM). Deben recibirla en la semana 28 y dentro de las 72 hs del parto. La Ig administrada
induce la eliminación de los GR Rh+ fetales presentes en la circulación materna.
Hipersensibilidad de tipo III: se caracteriza por el depósito de complejos inmunes en el tejido
afectado. Estos sólo causan enfermedad cuando su producción es excesiva o su depuración está
disminuida. Los complejos con > potencial patogénico son los formados por IgG. Los sitios donde se
producen los depósitos son los < vasos y los capilares glomerulares y sinoviales. Una reacción de
hipersensibilidad III localizada puede desencadenarse en los individuos sensibilizados por un 1º
exposición al Ag. Cuando éste accede al organismo, interactúa con la IgG formando complejos
inmunes. Estos se depositan e interactúan con los RFcγ presentes en mastocitos y otras poblaciones
leucocitarias, lo que desencadena una reacción inflamatoria local caracterizada por un infiltrado ¢ con
predominio de PMN (reacción de Arthus). Los complejos pueden también activar el complemento,
estimulando la producción de C5a, quien contribuye a amplificar la reacción inflamatoria. Las
reacciones de hipersensibilidad III sistémicas (enfermedad del suero) se originan tras inyectar >>
[Ag]. Se utilizaba el suero de caballo proveniente de animales previamente inmunizados con veneno de
serpiente, como fuente de Acs neutralizantes en la inmunización pasiva de pacientes que sufrieron
mordeduras de serpientes. Se observa también tras la administración de globulina antilinfocitaria
(inmunosupresora en transplantados), estreptocinasa (agente trombolítico en IAM); sin embargo la
causa más frecuente es la administración IV de penicilina. La enfermedad del suero se manifiesta entre
7 y 10 días después de la administración del Ag, tiempo requerido para la inducción de una respuesta
humoral. Se presenta con temblores, fiebre, rash cutáneo, urticaria, artritis y tal vez, glomerulonefritis.
La formación de los complejos conduce a la depuración antigénica, por lo cual tiene un curso
autolimitado.
Hipersensibilidad de tipo IV: a diferencia de las I, II y III, ésta está mediada por LT. Subyacen a
todas las entidades en las cuales el daño tisular es mediado por una respuesta Th1. Pueden
clasificarse en 2 grupos según el mecanismo involucrado: aquellas en las que el daño es inducido por
una respuesta inflamatoria mediada por Th1 y macrófagos activos; y aquellas mediadas por LT CD8+
citotóxicos. Pueden desencadenarse por π extrañas o haptenos, como moléculas pequeñas o metales,
que se conjugan con π propias.
Prueba de la tuberculina (de Mantoux): para determinar si un individuo ha estado en contacto con M.
tuberculosis. El PPD se compone de una mezcla compleja de péptidos y carbohidratos derivados de M.
tuberculosis. Cuando se lo inyecta por vía subcutánea, se produce una reacción inflamatoria local
mediada por Th1 en individuos expuestos antes al patógeno, por vacunación con BCG o por infección.
Las CPA endocitan y procesan los Ags, para luego presentarlos con CMH II. Los Th1 efectores, que
infiltran el sitio de inoculación, se activan y producen IFNγ, responsable de activar al macrófago. Las
citocinas y quimiocinas liberadas aumentan la permeabilidad vascular y promueven la formación de
edema y el reclutamiento de diferentes poblaciones, con el desarrollo consecuente de una reacción
inflamatoria. Hipersensibilidad o dermatitis por contacto: los Ags ingresan en la piel por 1º vez. Son
captados por las ¢ de Langerhans en la epidermis y presentados a LT naive en el GL, lo que lleva a la
generación de LT CD4+ y CD8+ efectores. Ante un 2º contacto, los LT efectores son reclutados en la
piel en el sitio de contacto y expresan CLA (Ag asociado con linfocitos cutáneos), que interactúa con la
E-selectina del endotelio, subyacente al tejido inflamado, lo que permite su extravasación. Estas
reacciones se desarrollan al entrar la piel en contacto con sustancias tales como componentes de
tinturas, cosméticos, alhajas, calzados, venenos y vegetales. A menudo se trata de haptenos, que
pueden penetrar fácilmente la piel. Suelen observarse flictenas (ampollas), necrosis tisular local y
destrucción de la MEC. El eritema asociado con el rash es 2º a una VD importante.