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DOLOR NEUROPATICO
CRONICO
DIAGNOSTICO Y
TRATAMIENTO
PROFESOR KLGO.FTRA.
MAUBECIN DANIEL ALEJANDRO
1
INTRODUCCIÓN
etiología, mecanismo y curso evolutivo ha llevado a que los científicos sean más
El presente trabajo pretende informar sobre el concepto del dolor neuropático y crónico,
diabética.
2
EXPOSICIÓN
DOLOR: DEFINICIÓN
emocional desagradable relacionada con daño a los tejidos, real o potencial, descrita
por el paciente como relacionada con dicho daño".(International Association for the
Study of Pain).(1)
“Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión presente o
David Niv correctamente puntualiza: “El dolor crónico no de deberá de ser considerado
como un simple síntoma, como es el caso cuando se habla de dolor agudo, debido a que en
contraste con éste último, el dolor crónico se debe a mecanismos fisiológicos diferentes,
crea las bases para que aparezca un conjunto complejo de cambios fisiológicos y
psicológicos los cuales son una parte integral del problema y que potencian grandemente el
Por lo tanto si una persona es víctima del dolor crónico no tiene “un estado de completo
salud” lo cual se define como enfermedad. Así pues, adhiriéndonos en forma estricta a
3
DOLOR CRÓNICO
Existen dos enfoques para definir el dolor crónico: dolor que persiste por tres meses o más,
Dolor nociceptivo
Dolor neuropático
Dolor central
Dolor psicógeno
La calidad es útil para determinar la naturaleza del dolor. Usualmente, es descrito como una
mismo, puede haber paroxismos de dolor que se suman al dolor de base. La localización del
dolor debe ser descrita de la manera más precisa, teniendo presente la distribución para
puede corresponder a un área inervada por cierta región del sistema nervioso central. Datos
tisular agudo.
4
6.Respuesta anormal a estímulos (alodínea, hiperpatía)*
Hiperpatía*. Síndrome doloroso caracterizado por una anormal reacción al dolor frente a
un estímulo.
Desde el punto de vista pedagógico, las neuropatías han sido clasificadas de acuerdo con su
nervio, en axonales y desmielinizantes. Sin embargo, esta distinción puede ser arbitraria
teniendo en cuenta que en la mayoría de los casos el compromiso es mixto (tanto axonal
como mielínico) y el tiempo de evolución puede ser intermedio entre las diferentes clases.
Si se tiene en cuenta la afección funcional, las neuropatías pueden ser de predominio motor,
sensitivo o mixtas. Existen neuropatías sensitivas puras, pero no son los casos más
frecuentes. La mayor parte de las neuropatías comprometen tanto fibras sensitivas como
motoras.(11)
sobre un nervio periférico. Esta lesión lleva a una interrupción inmediata e irreversible de la
conducción eléctrica nerviosa seguida por degeneración Walleriana de la porción distal del
focalizado en el papel que cumplen las citoquinas en la fisiopatología del dolor neuropático,
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Las terminaciones nerviosas contienen sustancias que actúan como señaladoras (el factor de
crecimiento neuronal FCN, y otros factores de crecimiento) de sus células target, las cuales
son transmitidas por transporte axonal hacia el cuerpo celular ubicado en el ganglio
celular de la célula nerviosa que ha sido descrita desde largo tiempo atrás como la respuesta
En base a los estudios de investigación surge una clasificación del dolor, no basada en la
CLASIFICACION FENOMENÓLOGICA
* Injuria mecánica:
* Enfermedad metabólica:
Neuropatía diabética
* Neurotoxicidad:
* Inflamatorio / Inmunológico:
Esclerosis múltiple.
6
Síndrome talámico.
dolor.El tratamiento para dos pacientes con la misma enfermedad puede ser diferente
heterogeneidad puede ser conceptualizada como subtipos de pacientes dentro de una misma
enfermedad.
Pacientes con distintas enfermedades, pueden por consiguiente ser más similares a partir
del mecanismo fisiopatológico responsable del dolor de lo que puede ser otro paciente que
ETIOLOGÍA
Como es de esperarse existen múltiples causas atribuibles a la génesis del dolor neuropático
que se observan con mayor frecuencia en la práctica clínica están relacionadas con
enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus. Sin embargo, es cada vez más
infección por Herpes Zoster, afectados por neuropatías sensitivas con un elevado
pueden desarrollar dolor neuropático por diversos mecanismos, incluido la afección directa
Los agentes que modifican la percepción del dolor pueden actuar reduciendo la inflamación
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tisular (glucocorticoides, AINE, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas), interfiriendo
EVALUACIÓN.
El dolor puede ser de origen somático (piel, tejidos profundos, articulaciones, músculos) o
CONSIDERACIONES FISIOLÓGICAS
El dolor puede ser generado en tres sitios a lo largo del neuroeje y la identificación del
generador del dolor brinda una razón importante para el enfoque del tratamiento. El dolor
agudo y el crónico producidos por enfermedad estructural progresiva (por ej. El dolor
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oncológico) generalmente responde bien a las drogas antiinflamatorias no esteroideas y a
los analgésicos narcóticos.. El dolor secundario a lesión del nervio periférico denominado
componente del tronco nervioso. El dolor disestésico presenta una cualidad urente con
dolor lancinante sobreagregado que se ha relacionado con la mayor descarga de las neuritis
dolor del tronco nervioso es sordo y se puede deberá la mayor descarga de las aferentes
nociceptivas que inervan las propias vainas nerviosas. El dolor responde parcialmente a los
dolorosa) es generado por el sistema nervioso central por transección nerviosa periférica o
se manifiesta como una sensación muy desagradable, urente o reptante asociada con
malestar prolongado que irradia mas alla del area de déficit sensitivo. El dolor por
la lesion del nervio periférico produce tanto dolor neuropático como dolor por
desaferentación.(16)
Historia clínica
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La anamnesis incluye elementos importantes como el inicio del dolor y el tiempo de
evolución incluyendo su frecuencia. Es útil utilizar un dibujo (por ejemplo una silueta
se usan las escalas de medición del dolor que generalmente van de uno a diez. La calidad
Son importantes los tratamientos recibido, dosis, duración, frecuencia, efectividad y actitud
del paciente hacia ellos. La repercusión del dolor sobre la vida laboral, social, la actividad
específicamente.
prácticamente no hay dolor neuropático que no tenga una repercusión directa o indirecta
usualmente agravan el cuadro original. Por otro lado, es fundamental una palpación
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FISIOPATOLOGÍA
“El daño tisular real o inminente activa las terminaciones nerviosas libres de la piel, el
tejido blando subyacente el hueso y las visceras. Esta información nociceptiva se transmite
aferentes primarias. Un grupo consiste en pequeñas fibras A delta con mielina delgada
responsables del dolor agudo y bien localizado, estas fibras son activadas por los estímulos
éstas ultimas fibras median el dolor urente, mal localizado. Este conjunto dual de aferentes
que transmiten el dolor es responsable tanto del dolor brusco y rápido, como del persistente
y lento.
Los axones centrales de las fibras A delta y C se extienden desde los ganglios de la raíz
dorsal para ingresar a la médula espinal en la división externa de la raíz dorsal. Ambos
tipos de fibra hacen sinapsis primariamente sobre las neuronas superficiales del asta dorsal
neurotransmisores liberados en las sinapsis centrales de las fibras A delta incluyen los
dorsal que se proyectan hacia la médula espinal surgen de las láminas Y y II. Los axones de
estas células de relevo ascienden en su mayor parte desde el cuadrante anterolateral opuesto
ventral posterior del tálamo a través del tracto neoespinotalámico. El relevo final de esta
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interneuronas en la medula espinal y proyectan al tracto paleoespinotalámico,
filogenéticamente mas antiguo. Este tracto se denomina en forma mas correcta tracto
respinorreticular, porque la mayoría de las fibras terminan en los núcleos talamicos internos
La región gris periacueductal del mesencéfalo proyecta a los núcleos del rafe de la línea
media del bulbo. Estos núcleos son serotoninérgicos y a su vez proyectan al asta dorsal de
región de éstos núcleos del tronco encefálico permiten la acción de analgésicos narcóticos a
través de esta vía inhibitoria descendente además de su acción directa sobre los receptores
brindan una razón para los efectos analgésicos de los antidepresivos triciclicos que inhiben
actuando sobre los circuitos del asta posterior permitió a Melzack y Wall plantear en 1965
su teoría de la compuerta (gate control), y nos permite a nosotros plantear una hipótesis
sobre el origen de lo que se ha denominado dolor por desaferentación, es decir por pérdida
de estímulos aferentes. Por otro lado, nos permite también entender el porqué estimulando
las fibras sensoriales largas de tipo A beta en los receptores táctiles periféricos, se pueden
disminuir las señales de transmisión del dolor, posiblemente, por una acción de inhibición
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basa probablemente parte del alivio del dolor que se obtiene con la acupuntura, con los
estímulos dolorosos. Está constituido por un circuito neuronal complejo que se extiende
núcleo magno del rafé y la sustancia reticular, llegando al asta posterior en donde actúa con
inhibitorios y excitatorios. Las sustancias que actúan en este balance se exponen en la Tabla
1.(15)
Los más recientes trabajos se están desarrollando en áreas como los factores de crecimiento
y las citocinas, que están dinámicamente implicados en el estado adaptativo que aparece
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con el dolor crónico. Otras líneas de investigación han optado por los tradicionales lugares,
como los receptores periféricos, las vías de transmisión por la medula espinal y moléculas
Adaptación al dolor
El dolor crónico sigue siendo un gran problema, que afecta a una de cada cinco personas.
Cuando el dolor es persistente, ocurren numerosas adaptaciones en cada nivel de la vía del
durante año. A causa de esto, los investigadores y los clínicos consideran el dolor crónico
El mensaje del dolor comienza en los nociceptores, nervios sensoriales aferentes (van hacia
el cerebro) con receptores especializados que se activan solamente por estímulo de elevada
El bloqueo de los canales de sodio con agentes como la lidocaína, un anestésico local,
emplear este tratamiento porque las dosis del fármaco necesarias serían tóxicas, los canales
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mantenida, más que el síntoma, es decir, el dolor, es preciso un cambio de estrategia. Los
cambios morfológicos del dolor neuropático pueden implicar a los factores de crecimiento.
Los neuromoduladores son sustancias secretadas de manera natural que actúa de manera
media la acción de una sustancia sobre un determinado receptor. Por ejemplo, el ligando
NEUROTRANSMISORES Y NEUROMODULADORES
A la presináptica llega un impulso nervioso y abre los canales de Ca2+. El Ca2+ entra y el
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El neurotransmisor tiene que desaparecer por: la presencia de un enzima específico que
ahorro)).
En la neurona presináptica tiene que haber unos enzimas específicos para producir una
Taurina
Otras sustancias neuroactivas Purinas, prostaglandinas, leucotreínas
-Aminoácidos y aminas.
-Aminoácidos y péptidos.
16
-Aminas y péptidos.
-Péptidos.
-Purinas y aminas.
-Aminas.
Normalmente hay coexistencia entre neurotransmisores. Es extraño que haya neuronas que
neurotransmisor.(28)
medula espinal. En el dolor neuropático, las conexiones entre las neuronas nociceptivas y
En la medula espinal se está investigando el papel de la glía, más que de las propias
neuronas. La glía, o las células de soporte de las neuronas, no envía señales hacia el
cerebro, ya que no tienen axones, pero, liberan sustancias que modulan el mensaje del
dolor. Actúan como un instigador externo, como una multitud que anima al boxeador. En
este nivel, las citocinas proinflamatorias parecen ser los mediadores clave de los cambios
moléculas diana en regiones corticales específicas. Esta estrategia “de arriba abajo” puede
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proporcionar nuevas terapia para estados de sensibilización dolorosa, independientemente
de su fuente periférica.
enzima adenilciclasa (AC), que enlaza los receptores del NMDA al AMP cíclico, alivia los
síntomas del dolor crónico, aunque no los del dolor agudo. Este puede querer decir que la
la percepción del dolor. Tanto el córtex cingulado anterior como el córtex insular reciben
los mensajes del dolor y se cree que procesan las respuestas motoras y emocionales al
dolor. Aumentando los niveles locales de ácido gamma aminobutírico (GABA), por
Está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl - ), cuya apertura regula, tanto en tiempo
como en amplitud. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del
(ignorándose hasta el momento cuál será el ligando endógeno). Entre ellas, se han
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estructura ureídica o carbámica, aunque esto último está por confirmar. Otras sustancias
que se fijan sobre receptores más o menos específicos acoplados a los canales de
conoce mucho menos acerca de la bioquímica de este receptor, aunque se sabe que sobre él
controlado, mientras que el dolor neuropático persiste por tiempo prolongado, aún
SENSIBILIZACION PERIFERICA
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eosinófilos) - los cuales ejercen un papel amplificador - y una cascada de activación y
histamina, potasio, ATP, prostanoides, etc), productos de las células del sistema
térmicos de menor intensidad logran activarlos Esta sensibilización periférica puede ser
estos cambios es el receptor VR1 para la capsaicina (receptor vainilloide), el cual responde
la corriente iónica a través del canal al cual está acoplado, aumenta progresivamente.
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ejemplo canales de sodio resistentes a la tetradotoxina denominados SNS/SNS2
del factor neurotrópico derivado del cerebro (FNDC), los cuales van a contribuir a
modular los cambios periféricos (cuando se conducen retrógra- damente) y en las astas
cambios se evidencian varias horas después del inicio de la inflamación, que es el tiempo
“silenciosos”, pueden ser activados en los tejidos periféricos inflamados. Éstos han sido
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entradas nociceptivas al Sistema Nervioso Central.
los nociceptores.:
Kininas. Las kininas son una familia de péptidos, producidos de novo en fluidos
corporales y tejidos durante la inflamación. Las dos más estudiadas son la bradiquinina y
por la capacidad que tienen de activar las fibras sensoriales primarias tipo C y A d .
La mayor parte de los efectos de las kininas son mediados por la activación de
FCN. Los efectos fisiológicos de esta sustancia en los tejidos son mediados por una familia
de receptores, los cuales están divididos en tres grandes grupos designados como: 5HT1,
22
.
5HT2 e 5HT3 Varios tipos de receptores se ubican en las termina ciones nerviosas libres y
mastoides, de donde puede ser liberada por estímulos como la sustancia P, el péptido
expresan en su membrana receptores H1, a través de los cuales esta sustancia incrementa
inflamatorio, las células del sistema inmune liberan una variedad de interleuquinas; de
ellas, las IL1b, la IL6, la IL8 y FNTa participan en la hiperalgesia inflamatoria, en tanto
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de Schwann y queratinocitos; se asocia con la activación y sensibilización de fibras
macrófagos y por ende, elevar los niveles locales de óxido nítrico. No obstante las otras
endotelio (ONSn y ONSe) también son activadas en estos estados.19, 49 Una evidencia
disminuyendo los niveles propios de esta sustancia en los estados de lesión tisular.19
cuando es producido en grandes cantidades y como hiperalgésico cuando sus niveles son
bajos.
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Así, la acción del ON parece depender del sitio y mecanismos que aumentan su
producción.
patologías como artritis, asma, enfermedad inflamatoria intestinal o migraña etc, en las
cuales el uso de los antagonistas de las neuroquininas podrían ser de utilidad clínica.
sanguíneo. Algunos estudios indican que este péptido juega un papel importante en los
también intervienen en la hiperalgesia e inflamación que sigue al trauma tisular sin lesión
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nerviosa. Este efecto parece ser mediado por la liberación de otros mediadores
activadas (17)
SENSIBILIZACION CENTRAL
1) Reducción en los umbrales de activación de estas neuronas, las cuales pueden ser
de respuesta, de tal manera que estímulos breves pueden evocar una actividad sostenida
lo que permite que las respuestas sean evocadas, estimulando una mayor área.
a las neuronas del asta dorsal de la medula. Es posible que los mecanismos periféricos
sean preponderantes en las fases tempranas después de un daño tisular y que sean
estas entradas las responsables de generar los cambios centrales que explican las
desplazamiento hacia la izquierda en la curva que relaciona la intensidad del estímulo con
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intensidad (Figura 3).59 Se han descrito dos tipos de hiperalgesia: la primaria involucra
el área de la lesión y la secundaria representa la extensión del dolor más allá del sitio
ESPINAL .
retirada. Las NAD se han considerado como las responsables de señalizar la intensidad del
dolor.
receptor NK1 (neuroquinina 1), produce igualmente respuestas prolongadas. Mientras que
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la intensidad y duración de los estímulos periféricos, los receptores NMDA, mGlu y NK1
de alta conductancia que es muy permeable al calcio, así como al sodio y al potasio. En
segundo lugar, el calcio que ingresa a través del canal activa una cascada de segundos
por lo que existe un sitio de unión para este aminoácido en el receptor NMDA. Por último,
en reposo la entrada del canal está bloqueada por el ion Mg sin embargo, este bloqueo es
Por su parte, el receptor NK1 para la sustancia P está asociado a una proteína G, a través
Existe una interacción entre los receptores para la sustancia P y para el glutamato; se ha
observado que la unión de la sustancia P al receptor NK1 puede ayudar a liberar el bloqueo
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de segundos mensajeros.65 Así, la sustancia P contribuye en la generación de la
hiperexcitabilidad central.
FENÓMENO DE WIND UP
eléctricamente con suficiente intensidad para activar las fibras C y con bajas
frecuencias.
receptores NMDA, el cual es dependiente de voltaje y ejercido por magnesio. Así, con
cada entrada
Los mecanismos celulares que subyacen a la sensibilización sugiere que existe una
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proteínkinasas. central e hiperalgesia.
Calcio intracelular. Los neurotransmisores liberados por las neuronas aferentes primarias
La importancia del Ca++ parece variar en diferentes estados de dolor. De otra parte, la
secundarios.
La vía más importante para la entrada de Ca2+ en las células excitables (Células musculares,
dependientes. Al abrirse, permiten el flujo selectivo de iones Ca2+ a través del poro del
canal, iniciándose una variedad de procesos intracelulares entre los que se incluyen la
forma, los canales de Ca2+ constituyen el enlace fundamental entre las señales eléctricas de
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ESTRUCTURA
Los canales de calcio son proteínas oligoméricas, constituidos por una subunidad principal,
1, que sirve como poro y sensor del cambio de potencial (Catterrall, 1991) y diversas
(unidas por puentes disulfuro) y dependiendo del tejido, una quinta subunidad, la subunidad
y del músculo esquelético o la subunidad neuronal p95 pueden también formar parte del
subunidad al tiene la misma estructura general que los canales de Na+ dependientes de
voltaje (Tsien y col., 1991); está constituida por 4 dominios, los que a su vez están
formados por 6 segmentos transmembrana. El cuarto de estos segmentos, S4, está altamente
cargado y se considera que es la zona que actúa como sensor de los cambios de potencial de
la membrana. El asa ("loop") que une el quinto y sexto segmento. formaría también parte
CLASIFICACIÓN
Se han descrito seis tipos funcionales de canales de Ca2+ (Zhang y col., 1993), denominados
descrito hasta la actualidad, mientras que los canales de tipo L, N, P, Q y R han sido
caracterizados como canales de Ca2+ de alto umbral debido a que se requieren grandes
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Activación de la vía L-Arginina-óxido nítrico. El aumento los niveles de Ca++
la médula espinal.
los AINES para reducir las respuestas hiperalgésicas centrales producidas por inflamación
varios receptores presentes en las astas superficiales dorsales de la medula espinal, como
los receptores NK1, mGlu o los EP, los cuales están acoplados a proteínas G, así como de
PKC fosforila los receptores NMDA, lo cual induce una remoción parcial del Mg++, e
incrementa la actividad
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esta manera un mayor incremento en la actividad de esta enzima
CENTRAL
sensación evocada por los receptores mecánicos de bajo umbral y cuya información se
Así, la presencia de una mayor sensibilidad táctil puede indicar un proceso progresivo de la
La relación entre el tejido dañado y la experiencia subjetiva del dolor, no es una relación
simple. la evidencia nos dice, que métodos cognitivo conductuales (como la hipnosis,
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biofeedback, imágenes guiadas y la psicoterapia) pueden aliviar el dolor. La explicación de
que técnicas psicológicas pueden producir alivio del dolor, no solo se refieren a la
evaluación (significado del dolor), sino que el mensaje de dolor es alterado en su trayecto por
circuitos moduladores que son activados por factores psicológicos. Existen múltiples factores
psicológicos que pueden alterar la percepción del dolor. La atención puede modular el dolor
estimulo nocivo aumenta su umbral perceptual. También conocemos que en la noche, cuando
podía inducir dolor mientras pensaban que iban a ser estimulados eléctricamente (9).Otros
factores que pueden modular el dolor son el estrés emocional, la ansiedad o la afectividad
negativa. La variable afectiva más estudiada es la depresión. Los pacientes con dolor crónico,
es fácil que tengan depresión y los depresivos suelen quejarse de dolores somáticos. En un
estudio, induciendo tristeza a voluntarios sanos se redujo la tolerancia al dolor. Otros factores
como el estrés y la ansiedad pueden inducir o empeorar el dolor. Bajo condiciones de fuerte
emoción (miedo, cólera o alegría), importantes lesiones pueden ser poco dolorosas. Por otro
Por tanto, el punto en el que un estimulo nocivo produce un dolor severo o no depende tanto
de la calidad de estímulo como del estado del sujeto. Los factores psicológicos pueden
la modulación de los circuitos moduladores del dolor que ejercen un control bidireccional
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sobre la transmisión del dolor y cuyas neuronas liberan opioides o aminas biogenas
neurotransmisoras.
antidepresivos tricíclicos (ADT) con su actividad analgésica con acción central, han puesto
de manifiesto la importancia del control central del proceso del dolor, en particular, la
influencia sobre las vías descendentes que modulan las señales nociceptivas que pasan a
través de las astas dorsales medulares. Estas influencias descendentes, pueden ser
facilitatorias o inhibitorias.
Múltiples trabajos han establecido que la Sustancia Gris Periacueductal (PAG) es parte de un
circuito que controla las neuronas nociceptivas en el asta dorsal medular. La estimulación
eléctrica de la PAG suprime las respuestas a estímulos dolorosos mientras que las respuestas
Reticular (RVM) que a su vez lo hace masivamente y casi selectivamente a las neuronas de
transmisión del dolor del asta dorsal medular. Otra región envuelta en la modulación del
dolor es el Tegmento Pontino Dorso Lateral (DLTP). Este área, esta conectado directamente
a la PGA y a la RVM y proyecta directamente a las neuronas del asta dorsal medular .
Cuando se inyectan agonistas opioides dentro de la PAG o RVM o bien se administran por
microinyección, este efecto analgésico se bloquea lo que significa que los analgésicos
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La PAG, la RVM y la DLPT, contienen receptores opioides y altas concentraciones de
péptidos endógenos. Existen tres tipos de receptores y aunque los tres (mu, sigma y kappa)
se une a un ligando produce dos acciones; reducen la transmisión por cierre de los canales del
lo que causa una hiperpolarización celular. Existen tres tipos de péptidos endógenos:
encefalinas, endorfinas y dinorfinas. La PAG, RVM, y DLPT contiene altos niveles de estos
péptidos y además están interconectados entre si (por ejemplo, cuando se inyectan opioides
acción de los péptidos endógenos, sino que inducen la liberación de estos y modulan el dolor.
principal y casi exclusivo localización de neuronas de serotonina que proyectan al asta dorsal
cerebro medio.
analgésico esta mediado por receptores alfa 2 adrenérgicos. Los agonistas alfa 2 (clonidina),
de la RVM y ambas neurotransmisores inhiben las neuronas nociceptivas del asta dorsal. Los
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noradrenalina y serotonina sugiriendo que estos dos neurotransmisores actúan
sinérgicamente. Parece que actúan en las astas dorsales pues se han inyectado en la médula y
Las proyecciones de la RVM hacia las astas dorsales medulares contiene tres tipos de células:
Células on:
Las células on, además de favorecer la transmisión del dolor, presentan un rebote de
dosis precedente de morfina que desaparece cuando se inactiva la RVM. Esto indica que los
analgésicos producen dos efectos: Analgesia inhibiendo las células on y una larga y duradera
cuando el efecto del opioide ha terminado. Por tanto en algunos individuos, el uso frecuente
de opioides puede inducir este efecto rebote con empeoramiento del dolor. Sería como una
dependencia física.
Células off:
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Inhiben la transmisión del dolor.
Además del circuito PGA-RVM-DLPT, existen otras vías descendentes que proyectan a las
astas dorsales y que contribuyen a la modulación del dolor. Proyecciones directas desde
Corteza somato-sensorial, el hipotálamo y el subnúcleo reticular dorsal del bulbo. Estas vías
En resumen, si bien las vías del dolor pueden ser moduladas en múltiples lugares, el circuito
mas importante descrito incluye la PAG, DLPT y RVM en el tallo cerebral que proyectan
sobre las astas dorsales y contribuyen al efecto analgésico de los opioides exógenos, por
opioides).
Existe una fuerte evidencia de que una de las principales vías a través de las cuales el cerebro
viajan desde el tallo cerebral hasta las astas dorsales de la médula espinal. Cuando se
determinar cual era el estímulo que lo pone en funcionamiento fisiológicamente. Por un lado
tanto en animales como en humanos. Por otro lado, los estudios indican que existe una gran
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variedad de estresantes que modulan el circuito de modulación del dolor. Uno de los más
potentes activadores del circuito PGA-RVM mediado por opioides es el miedo. Los
comportamientos de lucha o huida están pensados para ser acompañados por un periodo
temporal de analgesia inducida por el estrés. Esta analgesia, generada intrínsecamente en los
sin distracción por el dolor o posible dolor inducido. En humanos, curiosamente, salvo en
Las variables asociadas a la modulación del dolor en el humano son muy complejas. Salvo en
casos extremos como hemos mencionado antes, una variable relacionada con miedo y dolor,
revertido por naloxona. . Parece que este efecto placebo solo puede ser alcanzado cuando el
los impulsos motivacionales (que utiliza dopamina como neurotransmisor) puede también
estructura subcortical más importante interconectada con la mayoría de las áreas corticales
límbicas. El lóbulo frontal medial y el lóbulo temporal anterior, son activadas por estímulos
que producen disforia (sensación de desagrado). Estas áreas corticales están relacionadas con
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El estimulo nocivo, activa numerosas vías ascendentes, los cuales median el aspecto
discriminativo del dolor proyectando hacia los núcleos ventrobasal del Tálamo y a la corteza
sensorial. Lesiones de estas vías bloquean las sensaciones normales de dolor (intensidad y
localización). El tracto espinotalamico no solo proyecta a estas áreas corticales sino también
anterior a la corteza orbito frontal y al Area insular anterior (lóbulo frontal medial).
anterior. En suma estas últimas áreas pueden ser activadas por estímulos dolorosos o en
parabraquial del cerebro medio que esta relacionado con la amígdala. (10)
activan estructuras del cerebro anterior (sistema límbico) incluyendo: el área cingular
Una vez demostrado que las emociones fuertes tienen un poderoso efecto en la percepción de
circuito de modulación del dolor. En efecto la PAG recibe proyecciones directas desde el
activadas por estimulaos dolorosos o por estrés emocional, (en otras vías), son posicionadas
para modular la transmisión del dolor a través de un bien establecido circuito en el tallo
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cerebral que ejerce un control bidireccional. Por otro lado, se podría decir que el dolor podría
ser iniciado o exacerbado por una disfunción o mal funcionamiento de las neuronas del
serotoninérgicos, desde el cerebro medio al bulbo y desde el bulbo a la medula espinal y a las
neuronas transmisores del dolor. Cada clase de neuronas moduladoras del dolor de la RVM
recibe imputs serotoninérgicos desde el cerebro medio. Por otro lado las conexiones de las
del dolor. Por tanto una deficiencia en la función serotoninérgica de las proyecciones de la
Aumentando la facilitación del dolor de las célula on por no inhibir dichas células.
Esta idea de alteración de los circuitos que conducen a la facilitación del dolor, se basa en la
observación de que pacientes con dolor crónico presentan umbrales y tolerancia disminuida a
dolor en todo el cuerpo. Existen alguna evidencia en alteraciones entre las conexiones del
NEUROPATÍA DIABÉTICA
prevalencia entre los pacientes diabéticos. (22). Se espera a nivel mundial que la diabetes se
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incremente, estimándose para el año 2025 trescientos millones de personas con esta
enfermedad (McKinlay Marceau, 2000). Los factores relacionados son edad, tiempo de
50% en aquellos pacientes con más de 25 años de enfermedad, Pirart 1977). En los diferentes
estudios, alrededor del 30% de los pacientes diabéticos presentaron neuropatía periférica.
(23). La forma más común es la polineuropatía simétrica distal , una neuropatía sensorial
y motora de distribución “en guante y calcetín” (por la percepción limitada en las partes
hipótesis que intentan explicar la forma cómo se produce esta complicación crónica de la
diabetes mellitus; sin embargo, hay acuerdo general en la responsabilidad que tiene la
Advanced Glycation end Products) que conducen a alteraciones en las proteínas de las
estructuras que envuelven el nervio, así como, los vasa vasorum que les proporcionan
nutrición.
Específicamente, el dolor neuropático es aquel causado o iniciado por una lesión primaria o
aunque en cualquier caso supone un sufrimiento importante para todos ellos. La neuropatía
diabética supone un importante problema de salud pública, dado que supone la complicación
microvascular más común de la diabetes mellitus. Se han descrito prevalencias desde un 10%
hasta un 90% de los pacientes, habiéndosela implicado como causa directa del 50-70% de las
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amputaciones no traumáticas realizadas en ellos. A medida que evoluciona el cuadro, el
Es posible que se expresen como mononeuropatías únicas y múltiples que tienden a dañar los
pares craneanos con mayor frecuencia y cuya etiología más probable es isquémica por el
del sistema nervioso autónomo tiene una elevada frecuencia en pacientes diabéticos que han
clínicas difusas y formas focales. Entre estas últimas, las más frecuentes son las mononeuritis
semanas. Entre las formas clínicas difusas, generalmente con manifestaciones sensoriales y
tramo inferior), la más común es la mencionada polineuropatía simética distal, entre sus
características clínicas destaca un inicio muy lento y una afectación tanto sensitiva como
motriz, involucrando a fibras grandes y pequeñas. Los pacientes pueden experimentar dolor e
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estímulos dolorosos. Otras formas de neuropatía difusa son las neuropatías motoras
gradual o abrupto, con dolor en muslos, caderas o glúteos, seguido de debilidad en los
músculos proximales de los miembros inferiores con incapacidad para levantarse desde la
dolor de inicio súbito, aunque también pueden aparecer parestesias. Las molestias suelen ser
más intensas durante la noche y el dolor es especialmente intenso en los pies. La neuropatía
de fibras largas afecta por igual fibras motoras y sensitivas. Las fibras largas desempeñan
sensaciones como “caminar sobre algodón”, “sentir el piso extraño” o incapacidad para
ataxia sensorial (“marcha de pato”), hipotrofia de músculos de los pies y manos con
debilidad distal de las extremidades, así como acortamiento del tendón de Aquiles que
provoca “pie equino”. En las neuropatías autonómicas las principales manifestaciones son
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• Glucosilación de proteínas y lípidos.
de Na+/K+.
• Alteraciones hemodinámicas.
• Estrés oxidativo.
fructosa o galactosa) con grupos amino libres de proteínas, lípidos o ácidos nucleicos para
formar productos como bases de Schiff y iminas, que a su vez experimentan reacciones de
otros productos que se depositan en tejidos periféricos, incluidos los sistemas nerviosos
central y periférico.
proteínas del citoesqueleto axonal, como la tubulina, los neurofilamentos y la actina, que
nerviosa.
45
Ciertas isoformas de la proteincinasa C (PKC) han sido implicadas como mediadores de
la disfunción vascular inducida por diabetes. En este sentido, el daño tisular podría ser
La asociación del estrés oxidativo con activación de la vía de los polioles resulta de la
fructosa, y por tanto no puede estar disponible para su papel como cofactor en el
la patogénesis de la neuropatía periférica. Tras la lesión del nervio, el dolor puede surgir
Concretamente, esta desinhibición podría estar relacionada con un descenso de los niveles
Por otro lado, el dolor neuropático dependiente de estímulos parece estar relacionado con
una sensibilización de las neuronas del asta dorsal mediada por glutamato (por estimulación
46
El tratamiento etiológico se centra fundamentalmente en el control de la hiperglucemia.
previniendo la reducción de los potenciales redox. Algunos datos clínicos parecen indicar
que este tipo de medicamentos son capaces de producir una mejoría en las pruebas de
nerviosa. No obstante, los inhibidores de la aldosa reductasa por si solos son insuficientes
aparición de la neuropatía diabética, dado que el ácido linoleico es un ácido graso esencial,
47
prevención y la resolución de los síntomas asociados, muy especialmente el dolor ,
en un valor de 6 metros por segundo (6 m/s) por cada micra (µm) de grosor de la capa de
mielina.
los estímulos dolorosos está comprendida entre 12 y 120 m/s. En casos especiales, el
diámetro neuronal alcanza valores tan bajos como 0,2 µm, lo que implica velocidades de
transmisión de apenas 0,8 m/s. Este tipo especial de neuronas juega un papel decisivo en la
transmisión de los impulsos que dan origen al dolor lento , y son denominadas fibras C .
Las fibras con mayor grosor en la capa de mielina (entre 1 y 6 µm) son denominadas fibras
A d , que conducen los impulsos causantes del dolor rápido (la velocidad de transmisión es
de 6 a 35 m/s). Este último tipo de fibras son las únicas activadas en los procesos en los que
hay un intenso estímulo cutáneo como, por ejemplo, el que se produce por el pinchazo de
un alfiler.
El impulso nociceptivo recorre los nervios periféricos, llega a las capas superficiales del
asta dorsal espinal, asciende por alguna de las múltiples vías medulares, pasando por el
cerebro medio, para acabar en el tálamo, desde donde se distribuye hacia la corteza
cerebral.
48
Según el tipo de fibra (lenta o rápida), el acceso al tálamo se produce por vías medulares
diferentes. El complejo ventrobasal del tálamo (formado por los núcleos laterales y
exclusivamente. Tiene un alta selectividad para neuronas sensoriales que han sido
almacenados que se encuentran al final de los nervios sensitivos. Esto reduce o termina la
transmisión del estímulo doloroso, desde los nervios periféricos hasta los centros
Al margen del uso de medicamentos, estos pacientes requieren una serie de medidas
• Higiene e inspección frecuente de los pies, incluyendo las plantas y las posibles
úlceras cutáneas. Se debe secar muy bien la piel y es recomendables el empleo de cremas
hidratantes. El corte de las uñas debe ser muy cuidadoso y, preferiblemente, ejecutado por
un podólogo.
49
• Uso de calcetines acolchados y zapatos adecuados, inspeccinándolos antes de su uso
para evitar la presencia de cuerpos extraños que pudieran provocar úlceras por presión (ante
medidas mencionadas anteriormente. Por ello, se han empleado diversos productos, con
resultados también muy variables. Una de las medidas más empleadas es la infusión
continua de insulina , que es capaz de reducir cuadros dolorosos intensos, aunque a veces
se requieren hasta 48 horas. Cuando esta medida falla, puede recurrirse al bloqueo
(electroterapia) puede ser útil ocasionalmente y es una de las terapias mejor toleradas frente
la neuropatía dolorosa.
Los cuadros moderados o intensos pueden ser tratados también con analgésicos opiáceos ,
agente antitusivo), puede aliviar el dolor en pacientes con neuropatía periférica, al actuar
Algunos datos clínicos preliminares indican que la calcitonina podría producir un alivio
casi total de la sintomatología, aunque pueden requerirse hasta dos semanas de tratamiento
para comenzar a experimentar este alivio. Esta mejoría se observó sólo después de 2
semanas de tratamiento.
50
Algunos datos clínicos preliminares indican que la calcitonina podría producir un alivio
casi total de la sintomatología, aunque pueden requerirse hasta dos semanas de tratamiento
para comenzar a experimentar este alivio. Esta mejoría se observó sólo después de 2
semanas de tratamiento.
acentúa los efectos de los neurotransmisores activando sistemas inhibidores del dolor
endógenos en el cerebro que modulan la transmisión del dolor por la médula espinal.
Por su parte, la tendencia terapéutica más intensa se está produciendo en el capítulo de los
fármacos antiepilépticos . Son múltiples los estudios controlados que han demostrado que
la carbamazepina puede ser útil en el manejo del dolor en pacientes con neuropatía
periférica, y aunque sus efectos tóxicos pueden limitar su uso en algunos pacientes, pero
cuyos efectos no parecen estar mediados por ninguna acción sobre el sistema GABAérgico.
metabolismo de GABA. Antes bien parece unirse a una subunidad de los canales del calcio
dependientes del voltaje en las neuronas, reduciendo la sensibilidad de las neuronas a los
neurotransmisores
51
NEURALGIA POSTHERPÉTICA
producir dos entidades clínicas distintas: la varicela y el herpes zóster o herpes zona . La
varicela, una infección universal y sumamente contagiosa, suele ser una enfermedad
latente (lo cual es más frecuente a partir de 60 años) el herpes zóster se presenta como un
dolor(25) . Produce necrosis hemorrágica que puede dañar el ganglio sensitivo e inclusive
extenderse a las porciones distales del sistema nervioso central. Todo este compromiso
tisular puede generar circuitos periféricos aberrantes con descargas ectópicas, o, lo que es
peor, al destrír el nervio periférico produce alteraciones en los circuitos del asta posterior.
(26)
desencadenado por estímulos como el tacto, el frío o el calor, incluso la presión de la ropa o
pacientes presentan dolor tras seis meses de la aparición de las lesiones y menos del 5%
52
Puede producirse la replicación activa del VVZ en otros órganos. La afectación pulmonar
de una semana y las costras no aparecen hasta las tres semanas del inicio de la enfermedad.
El tratamiento se divide en dos fases, la primera fase es el manejo inicial dela neuritis
herpética o herpes agudo, el cual debe ser lo más temprano y agresivo posible debido a que
postherpética.
La segunda fase corresponde al manejo del dolor que es similar en el herpes agudo y en la
necesario exponer los analgésicos tópicos que han mostrado utilidad especial en esta
disestesias severas, pues en aquellos en los que se ha producido una severa pérdida de la
exacerbación inicial del dolor que puede producir esta medicación.La capsaisina es un
53
lidocaína y AINES tópicos. Se debe tener en cuenta que el efecto pleno de la lidocaína y la
con los AINES y los antidepresivos tricíclicos. En los casos severos el uso de morfina o
los bloqueos nerviosos repetitivos con anestésicos locales y la anestesia epidural continua
en el asta posterior)(27)
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Fenitoína
Lidocaína
54
Mexiletina
Lamotrigina
Gabapentín
Valproato
Clonazepam
Baclofén
Medicamentos antidepresivos
Antidepresivos tricíclicos
Otros psicomoduladores
Antipsicóticos
Clorpromazina
Antagonistas de NMDA-
Ketamina
Opioides
Morfina
Fentanil
Clorhidrato de tramadol
55
PREGABALINA:
Hasta el momento actual se han utilizado diversos tipos de fármacos como tratamiento de
opioides (29). El futuro de la terapia farmacológica analgésica del DN debe buscar abordar
(34)
canales de calcio voltaje dependientes. Al modular estos canales se produce una reducción
Es un aminoácido soluble en agua. Se absorbe bien, distribuyéndose por todos los tejidos
56
con un volumen de distribución que se aproxima al total del agua del cuerpo. Es también
muy interesante constatar que la pregabalina, aun a dosis altas, no bloquea totalmente los
como hígado, riñón,pulmón, bazo y corazón es 30 veces menor que en el cerebro, por lo
que los efectos sobre los canales del calcio en estos órganos serán mínimos a dosis
terapéuticas.. Por otro lado, sabemos que la unión de la pregabalina a los receptores en el
gabaérgico.
calcitonina).(31)
FARMACOCINÉTICA
Los datos obtenidos de distintos estudios indican que la pregabalina tiene una farmacinética
Absorción
La pregabalina se absorbe extensa y rapidamente tras las tomas por vía oral, alcanzándose
estable..
57
dosis se administre dos o tres veces al día. La toma de pregabalina con la ingesta de
barrera hematoencefálica.
Se excreta prácticamente sin cambios por vía renal. No se fija a las proteínas plasmáticas y
no está sujeta a metabolismo hepático y por tanto no induce ni inhibe sus enzimas. Todo
Poblaciones especiales
Interacciones
otros fárma cos que actúan en el sistema nervioso central y tampoco parece afectar al uso
58
concomitante con gabapentina. Se ha apreciado una acción farmacodinámica potenciadora
estos últimos. En otro trabajo, realizado en 46 varones sanos con edades entre los 18 y 55
Se piensa que en el dolor crónico tiene un papel importante lo que se ha venido en llamar
sensaciones dolorosas casi de manera continua. Este tipo de estimulación parece producirse
neuronas. Este principio fue el que inspiró el uso de antiepilépticos en el tratamiento del
dolor, y en particular los bloqueadores de los canales del sodio.Con la gabapentina se inició
otro camino de acción, la modulación de los canales del calcio a nivel presináptico. Dado
que estos canales son los que regulan la liberación de neurotransmisores mediada por
neurotransmisores.
canales del calcio implicados son los N y los P/Q, que no hay que confundir con los canales
59
L del calcio que se encuentran en las membranas de la musculatura vascular y que
normalmente se bloquean con los otros bloqueadores del calcio. Tampoco se deben
confundir con los canales del calcio regulados por los receptores del N-metil-D-aspartato
Por tanto, parece que esta propiedad de unión a la sub-unidad modula los canales del calcio
transmisión dolorosa.
Se sabe por algunos estudios que algunos canales de calcio del tipo P/Q y N de la médula
vación de fibras C, incluso se ha postulado que tal vez influyan o regulen los procesos del
podría justificar su habilidad para bloquear las respuestas inducidas por la activación tanto
somnolencia, mareo, edema periférico, sequedad de boca, diarrea y alteraciones del sistema
esta patología con administración de dos y tres veces al día han obtenido resultados
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia han sido mareos y somnolencia.
60
edema periférico, sequedad de boca, diarrea y alteraciones del sistema nervioso central
los estudios controlados, la tasa de abandono a causa de reacciones adversas fue del 13%
para pacientes que estaban recibiendo pregabalina y del 7% para pacientes que recibieron
placebo. Las reacciones adversas que con más frecuencia dieron lugar a una interrupción
del tratamiento en los grupos tratados con pregabalina fueron mareos y somnolencia.
exacerbación del insomnio, estado de ánimo depresivo, dificultad para encontrar palabras,
(1/100); trastorno cognitivo, hipoestesia, defecto del campo visual, nistagmo, trastornos del
temblor intencional, estupor, síncope (1/1000); Hipocinesia, parosmia, disgrafía (< 1/1000)
* Trastornos oculares: visión borrosa, diplopía (1/10); trastornos visuales, sequedad de ojos,
61
la lacrimación (1/100); fotopsia, irritación de los ojos, midriasis, oscilopsia, percepción de
(1/1000)
* Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo (1/10); Hiperacusia (< 1/1000)
(<1/1000)
(<1/1000)
* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: sudoración erupción papular (1/100); sudor
las articulaciones, calambres musculares, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor en las
extremidades, rigidez muscular (1/100); espasmo cervical, dolor de cuello, rabdomiólisis (<
1/1000)
62
dismenorrea, hipertrofia mamaria (< 1/1000)
periférico, sensación de embriaguez, edema, marcha anormal (1/10); astenia, caídas, sed,
opresión en el pecho (1/100); dolor exacerbado, anasarca, pirexia, escalofríos (< 1/1000)
creatinina
ADVERTENCIAS ESPECIALES
Algunos diabéticos pueden ganar peso durante el tratamiento con pregabalina, y pueden
incrementar los casos de lesiones accidentales en la población anciana. Por tanto, se debe
aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los efectos
SOBREDOSIS
EMBARAZO
63
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el posible
riesgo en seres humanos. Por tanto, la pregabalina no debería utilizarse durante el embarazo
a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres
LACTANCIA
presente en la leche de las ratas. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante
NIÑOS
ANCIANOS
obstante, a causa del aclaramiento disminuído en los pacientes de edad avanzada, con
dichos pacientes el tratamiento debe cursar con una dosis de mantenimiento reducida.
CONTRAINDICACIONES
Alergia a pregabalina
64
CONCLUSIÓN
La prevalencia del dolor neuropático se espera que incremente en los siguientes años por
varias razones:
- La población está envejeciendo cada vez más y los síndromes del dolor neuropático
65
- Los pacientes están sobreviviendo más a enfermedades como el cáncer, HIV y
- Las intervenciones médicas y quirúrgicas que se usan cada vez más para tratar
- La fórmula para obtener el alivio del dolor neuropático está orientada a buscar
de los inhibidores.
mecanismo de acción lo que la hace un fármaco de fácil uso en terapia coadyuvante .Ha
Los efectos secundarios son mínimos, los más importantes son el mareo y el edema
66
(TENS) se podrán potenciar los efectos del fármaco permitiéndo disminuir el dolor del
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