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Crawling Out of the RNA World*

Secuencia y estructura del 16S RNA de dos enterobacterias: E. Coli y T. Thermophilus.


Apréciese la gran conservación estructural.

César López Pastrana


Genética Molecular
Curso 2009/2010
*) Escapando del mundo RNA
Introducción

Las hipótesis de Oparin sobre la síntesis de


moléculas orgánicas abioticamente fue
demostrada con el famoso experimento de
Miller y Urey en 1953. Posteriormente se
ha comprobado la presencia de moléculas
orgánicas en materia espacial, inclusive
aminoácidos.

La hipótesis del mundo de RNA como


origen de la “vida” en la Tierra procede de
Walter Gilbert, 1986, concebida a raíz de
los experimentos de S.Altman y T.Cech
sobre la capacidad catalítica del RNA.
Conceptos previos acerca de una vida
basada en el RNA fueron sugeridos por el
microbiólogo Carl R. Woese veinte años
antes.

El mundo RNA es una hipótesis sobre el


origen de la vida en la que el RNA sería la
molécula portadora de información y de
función catalítica, antes de que las
primeras células aparecieran. La catálisis
se llevaría a cabo sobre superficies sólidas
cristalinas (ej.: arcillas). Actualmente no
cabe duda de que el RNA es una poderosa
molécula catalítica, que, al igual que las
proteínas, puede adoptar variedad de Posible esquema de la evolución
estructuras secundarias y terciarias. química y molecular. Tomado de
Experimentos in vitro han dado lugar a Lehninnger.
ribocimas sintéticas con capacidad para
catalizar un amplio rango de reacciones el enlace fosfodiester son inestables en
(J.R. Lorsch y J.W. Szostak, 1994), lo que condiciones prebióticas. La alternativa
índica que la diferencia entre proteínas y serian los PNA (Peptid Nucleic Acid), cuyo
ribocimas estriba más en la velocidad de esqueleto seria N-(2-aminoetil)glicina,
reacción, que en la variedad de reacciones unido a la base.
que pueden catalizar.
Por otra parte los mismo experimentos se
Sin embargo, aun no se ha encontrado realizaron a temperaturas bajas: un origen
moléculas de RNA auto replicante, lo cual de la vida a bajas temperaturas favorece la
constituye un argumento contrario al estabilidad molecular, aunque los
mundo RNA. La polimerización se pudo resultados para la vida media de la Citosina
llevar a cabo sobre superficies como las ya sigan sin ser suficientes (S. Miller et al). Es
citadas arcillas o piritas (Fe2S; importancia decir, nos encontramos con que
quimiolitotrófica) que servirían de soporte, empíricamente el mundo RNA se encuentra
permitiendo la acumulación de con dificultades varias en la estabilidad de
macromoléculas. Por otra parte, diversos sus componentes fundamentales.
experimentos nos inducen a pensar que
hubo un mundo pre-RNA. Por Ante la visión clásica de la evolución de un
Cromatografía Liquida de Alta Eficiencia mundo RNA, a un mundo de RNPs, y
(HPLC) se ha comprobado la velocidad de finalizando en el actual de proteínas,
descomposición (hidrólisis) de las bases Thomas R. Cech propone una alternativa
nitrogenadas. La vida media de las bases en la que se da más peso a las RNPs,
nitrogenadas, especialmente C, es puesto que la asociación con pequeñas
relativamente pequeña para permitir su proteínas del medio podría solventar
acumulación, con lo que se concluye que problemas de estabilidad antes
quizá G y C son de posterior aparición. De mencionados, así como aumentar la
igual modo la ribosa y derivados, así como eficiencia de reacción.
Materiales y Métodos donde proteínas son necesarias para la
estabilización del centro activo del intrón
Análisis de la capacidad catalítica in vitro e (pero no tienen porque ser proteínas largas
in vivo de las RNP en ausencia de la parte o complejas). De hecho, algunas de esas
proteica. proteínas podrían tener funciones no
relacionadas con splicin’.
Análisis estructural (difracción de Rayos X)
de los componentes de las RNP por Los intrones del grupo II, in vitro y sin
separado. proteínas, tienen muy baja eficiencia
catalítica. Algunas de las proteínas
En base a los puntos anteriores: análisis implicadas son las llamadas Madurasas,
comparativo de diversas ribocimas y codificadas por el propio intrón. En otras
ribonucleoproteínas (RNP) de idéntica ocasiones el intrón codifica un transcriptasa
función en los tres Dominios: Archaea, inversa, que les otorga capacidad de
Bacteria y Eukarya. transposición (Retrotransposones). Una
teoría podría ser que la transcriptasa
inversa y el RNA hubieran evolucionado en
Resultados conjunto. Por tanto, no podemos afirmar
una mayor antigüedad del ácido nucleico.
Las RNP analizadas fueron: RNasa P, En el Spliceosoma, conjunto de RNPs
Grupos I y II de intrones, el ribosoma, las implicadas en splicing, las cuales sólo
SRPs, y Telomerasa. aparecen en Eukarya, el RNA es una
ribocima que adquiere una estructura
La RNasa P es una endonucleasa similar a la adquirida por el RNA del intron
involucrada en la maduración del extremo de grupo II para la autocatalisis. Esto
5’ del t-RNA. En Bacteria, el RNA de parece indicar que el spliceosoma y los
RNasa P, en ausencia de sus proteínas, intrones del grupo II son mecanismos
tiene capacidad catalítica endonucleasa análogos de splicing (misma función,
sobre el pre-tRNA in vitro. La parte proteica misma estructura), pero podríamos
cumple la función de estabilizar el encontrarnos con un fenómeno de
plegamiento adecuado del t-RNA, pero no convergencia evolutiva.
es imprescindible. Es posible que también
cumpla otras funciones, como interactuar Como bien es sabido, el ribosoma es una
en la formación de dímeros o colaborar en RNP. El rRNA, altamente conservado
la discriminación por parte del RNA del pre- estructuralmente en Archaea, Bacteria y
tRNA del t-RNA ya procesado por RNasa Eukarya, es la maquinaria catalítica en si
P. Por el contrario, in vivo, la parte proteica misma. Las proteínas del ribosoma, como
es indispensable. en las otras RNPs citadas, aumentan la
En Archaea y Eukarya encontramos más eficiencia de reacción. Algunas de esas
subunidades proteicas, necesarias para la proteínas ribosómicas están también muy
catálisis no solamente in vivo, sino también conservadas, y podrían haberse
in vitro. Pero como el RNA está encontrado en un ribosoma primitivo. Las
estructuralmente muy conservado en los proteínas no conservadas estabilizan la
tres dominios, nos indica que éste debe ser estructura secundaria del rRNA. Con
más antiguo que sus proteínas. péptidos cortos, de pocos aminoácidos, el
En las mitocondrias humanas RNasa P es rRNA se puede beneficiar de un aumento
completamente proteica. ¿Sugiere esto que significativo de eficacia en la traducción.
las proteínas serian más ancestrales? Las
subunidades proteicas de la RNasa P Las SRP son RNPs que reconocen el
mitocondrial no están relacionadas con péptido señal de la proteína aún siendo
ninguna de las subunidades proteicas de sintetizada. Se unen al ribosoma y al
ninguna RNasa P conocida. Esto nos indica péptido señal y trasladan la traducción al
que la RNasa P mitocondrial humana no retículo endoplásmico. Al contrario que en
nos estaría aportando información los casos hasta ahora vistos, en las SRP la
relevante a nivel evolutivo. función de catálisis es llevada a cabo por la
parte proteica. El RNA tiene una función
Los intrones del grupo I también son estructural, mediando la unión al ribosoma.
capaces de llevar a cabo su función
catalítica (splicing) in vitro en ausencia de Por último, la cada vez más estudiada
proteínas. Pero no ocurre igual in vivo, Telomerasa por su relación con los
procesos de cáncer, es también una RNP. verlos en diferentes especies y,
Es el caso más sorprendente de todos: no especialmente, diferentes Dominios. La
es ni una ribocima con proteínas investigación evolutiva siempre es una
accesorias que le otorguen estabilidad y/u ardua tarea en la que se encuentran
otras funciones, ni tampoco es una enzima problemas varios como la transferencia
proteica en la que el RNA tenga una horizontal de genes o la convergencia.
función estabilizadora o similar (no es una
transcriptasa en reverso que utiliza su RNA Además hay que prestar atención a RNAs
endógeno como molde). La Telomerasa es no traducibles con funciones que van
una RNP senso estricto, puesto que la desde actuar como factor de trascripción al
colaboración RNA-proteína es la que asociarse con proteínas o actuar como
otorga la capacidad catalítica. El RNA iRNA. Es decir, de la investigación en
además capta otras proteínas accesorias. evolución molecular se pueden obtener
datos con aplicación a otras ramas de la
biología como la biomedicina:
Conclusiones “Nada tiene sentido en biología si no es a la
luz de la evolución” – Theodosius
Ya se comentó en la introducción que los Dobzhansky, 1973.
aminoácidos no son moléculas
especialmente exóticas, sino que ya
estaban presentes en la Tierra primitiva Referencias
(como mezcla de enantiomeros). Por tanto,
aunque hubiéramos tenido un RNA que por Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts,
si solo hubiese tenido capacidad catalítica Walter. Molecular Biology of the Cell.
th
(Figura 1 del paper, arriba a la izquierda), Garland Sciences, 4 Ed., 2002. Chapter 6:
éste se “contaminaría” con péptidos del How Cells read the Genome: From DNA to
medio. Pero la asociación con esas Protein. 365-372 .
proteínas supondría una ventaja evolutiva,
un aumento en su eficacia biológica Nelson D.L., Cox M.M. Lehninger Principios
inclusiva: permitiría un rango estructural y de Bioquimica. Omega, 4ª Ed., 2006. Cap.:
catalítico más amplio (Figura 1 abajo a la 1 Fundamentos de Bioquímica,
izquierda). Incluso podríamos encontrar Fundamentos evolutivos. 31-34.
síntesis específica de péptidos no
codificados o en un escalón superior de Madigan M.T., Martinko J.M., Parker J.
complejidad, traducción de RNAs (Figura 1, Brock Biología de los Microorganismos.
centro) mediante un ribosoma primitivo Pearson-Prentice Hall, 10ª Ed., 2003. Cap.:
RNA con proteínas del medio como 11: Evolución microbiana y Sistemática.
estabilizadores y efectores. En este caso 322-326.
ya tenemos RNPs. Una vez llegado a este
punto las RNPs podrían continuar Levy, M.; Miller, S. L. (1998). “The stability
añadiendo RNA y proteínas, aumentando la of the RNA bases: Implications for the
complejidad y su eficacia (Figura 1, arriba a origin of life”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95,
la derecha). El hecho de que las proteínas 7933-7938.
estén formadas por 20 aminoácidos frente
a las 4 bases del RNA, con dominios Larralde R., Robertson M.P., Miller, S.L.
polares y apolares, y radicales ácidos y (1995). “Rates of decomposition of ribose
básicos con diferentes pKa fueron and other sugars: Implications for chemical
determinantes para que finalmente las evolution”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92,
proteínas fueran las elegidas para llevar a 8158-8160.
cabo la catálisis biológica.
Pero como ya hemos visto la transición Nelson K.E., Levy M., Miller, S.L. (2000).
RNPs proteínas no ha finalizado por “Peptide nucleic acids rather than RNA may
completo. Nos encontramos con casos en have been the first genetic molecule”. Proc.
los que el RNA cumple su función con Natl. Acad. Sci. USA 97, 3868-3871.
mayor eficacia que las proteínas.

El proceso de investigación llevado a cabo


debe continuar: hay que seguir
comparando funcionalidad de RNPs con
sus componentes por separado y además

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