ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

Cuando hablamos de anomalías nos referimos a aquello que discrepa de lo que

consideramos normal, que en este caso correspondería a los cariotipos 46XX y 46 XY
en mujeres y hombres respectivamente.
Las anomalías en los cromosomas sexuales, como en los autosomas pueden ser
numéricas o estructurales, y en un individuo se pueden presentar en todas las células o
como mosaico.
Las aneploidías (variación en el número de cromosomas respecto al normal) de los
cromosomas X e Y, son relativamente frecuentes. Los fenotipos asociados con estos
defectos cromosómicos son en general menos graves, y por eso también más
observados que los relacionados con trastornos cromosómicos comparables.
Esto es debido fundamentalmente a dos hechos:

- La inactivación del X, que es no aleatoria cuando existe un cromosoma X

anormal, ya que es éste el que se inactiva preferentemente.
- El contenido génico aparentemente bajo del Y, que reduce las consecuencias
clínicas del desequilibrio en los cromosomas sexuales.

Los defectos de los cromosomas sexuales más frecuentes en recién nacidos y fetos son
las trisomías. En contraste con la monosomía del X, que es infrecuente en recién
nacidos vivos, aunque constituyen la anomalía cromosómica más común en abortos
espontáneos, lo cual no está claro porque es en apariencia es totalmente compatible con
la supervivencia postnatal.

ANEPLOIDÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

SÍNDROME DE KLINEFELTER

Fue la primera anomalía humana de los cromosomas sexuales que se describió.

Los individuos que sufren tal anomalía presentan una apariencia física
relativamente anormal hasta la pubertad, donde sufren de hipogonadismo (los
testículos permanecen pequeños y las características sexuales secundarias
continúan subdesarrolladas).
Son caracterizados fenotípicamente como individuos altos, delgados, con piernas
largas, por lo general son infértiles, y su coeficiente intelectual queda reducido.
Aunque la ginecomastia (desarrollo de mamas) se presentaba como una
característica clínica determinante de la enfermedad, lo cierto es que a menudo
está ausente.
Un 15 % presentan cariotipos en mosaico, con características fenotípicas
variables. El cariotipo más frecuente es 46XY/47XXY; probablemente como
consecuencia de la pérdida de un cromosoma X en una concepción XXY.
Esta concepción XXY se puede producir por diferentes errores en el proceso de
meiosis para la formación de gametos. Puede ser debida a una no-disyunción en
la meiosis I y la unión con un gameto normal haploide, o bien por una no-
disyunción en la meiosis II y la unión con un gameto normal haploide,
formándose en ambos casos o un cigoto con trisomía.
Los distintos estudios muestran que aproximadamente la mitad de los casos se
deben a errores en la meiosis I paterna, 1/3 por errores en la materna y el resto
en la meiosis II o bien u error mitótico postcigótico que genera mosaicismo.
 Variantes de este síndrome son los cariotipos 48XXYY, 48XXXY, 49XXXXY.
Generalmente los cromosomas X adicionales, aunque se inactiva, generan un
fenotipo anormal más acentuado, así individuos con estos cariotipos (y sus
similares femeninos) muestran fenotipos que resultan en muchos aspectos
similares al síndrome de Down. Esta es una observación interesante porque se
opone al punto de vista ampliamente sostenido de que el síndrome de Down
depende estrictamente a la triple dosis de genes del cromosoma 21 y sugiere en
cambio, un retraso más general en el desarrollo relacionado en el desequilibrio
cromosómico.

SÍNDROME DE TUNER:

Corresponde a cariotipos 45X. A diferencia con otras anomalías los individuos

con síndrome de Turner se suelen identificar por las características fenotípicas
distintivas en el nacimiento o antes de la pubertad.
Generalmente el cromosoma X aislado es materno, por lo que se debe a un error
meiótico paterno.
Como este cariotipo se debe a una carencia del segundo cromosoma ya sea X o
Y, también se han observado individuos fenotípicamente varones con cariotipos
45X. Esto puede deberse a un desarrollo prenatal como mosaicos 45X/46XY en
las que la línea XY se pierde, o bien a una translocación X:autosoma que incluye
el locus TDF (factor determinante del testículo).
También existen mujeres 46XY con rasgos del síndrome de Turner, en estos
casos el cromosoma Y tienen una porción deleccionada.

TRISOMÍA 47XXX:

Es el correspondiente femenino del síndrome de Klinefelter. Casi todos los casos

se deben a un error en la meiosis I materna.

CARIOTIPO 47XYY:

Los individuos que presentan este cariotipo se les ha llamado comúnmente

“supermachos”, y se relacionaba con una conducta agresiva, pero esto no es ni
mucho menos general y además los individuos con este cariotipo no presentan
un fenotipo anormal. Incluso tienen una fertilidad normal, y no existe riesgo de
que tengan hijos con una dotación cromosómica anormal.
El error que genera dicho cariotipo se debe a una no-disyunción paterna en la
meiosis I que produce espermatozoides YY. Las variantes menos frecuentes
XXY y XXXYY (con característica, como ya hemos señalado, similares a las
producidas en el síndrome de Klinefelter) probablemente se producen por una
secuencia de eventos de no-disyunción en la meiosis I y II.

HERENCIA LIGADA AL X:

Puede ser dominante o recesiva (se utiliza el término hemicigótico para definir
aquellos genes de X que se expresan en varones tanto si es dominante como si es
recesivo).
Sólo un pequeño grupo de genes dominantes se encuentran en X, uno de los
ejemplos mejor conocidos es el déficit de fosfato o hipofosfatemia.
Los más comunes sin embargo son recesivos, y se restringen normalmente a los
varones.

HEMOFILIA:

Se conocen tres tipos de hemofilia, una de ellas se debe a un gen autosómico

recesivo. Las otras dos siguen un patrón de herencia ligado a X.
corresponden a una hemofilia A y hemofilia B (o síndrome de Christmas) y
son debidas a un defecto en los factores de coagulación XIII y IX,
respectivamente.

DALTONISMO:

Es la forma más frecuente de ceguera para los colores y produce ceguera

para el rojo y el verde. Menos frecuentes son la ceguera para el rojo
(protonopía) o la ceguera para el verde (teronopía) y ambas se heredan
como carácter recesivo ligado al X.
Otra forma de daltonismo es la tritanopía o ceguera para el azul, aunque
ésta se hereda como rasgo autosómico dominante (cuyo gen se encuentra
en el cromosma7).
Los productos de estos 3 genes son las opsinas, éstas están situadas en los
conos de la retina y funcionan uniéndose a los pigmentos visuales en las
células, haciendo que los complejos visuales pigmento-opsina se vuelva
sensible a la luz de una determinada longitud de onda.

DISTROFIA MUSCULAR:

La distrofia muscular de Duchenne y de Becker, se diferencian en la

intensidad de los síntomas, que en la de Becker es más leve. Ambas han
sido cartografiadas en la banda Xp21 (parte media del brazo corto del
cromosoma X).
El gen de este locus codifica una proteína llamada distrofina. Parece ser
que esta proteína se adhiere a la cara interna de la membrana
citoplasmática de las células musculares y actúa estabilizando la membrana
durante las tensiones mecánicas de la contracción muscular. Se supone que
cuando falta la distrofina, la membrana citoplasmática de las células
musculares se rompe durante la contracción produciendo la desintegración
y muerte del tejido muscular.

ICTIOSIS:

Se debe a un déficit de sulfatasa esterioidea codificada por el locus STS,

gen que queda fuera de la inactivación del X.
La deficiencia de esta enzima produce descamación en la piel y sequedad
intensiva. Una variedad de ictiosis ligada a X produce escamas oscuras y
simétricas en tronco y miembros. Antiguamente las personas con esa clase
de ictiosis eran personajes de circo como por ejemplo el “hombre caimán”.
 SÍNDROME DEL X FRÁGIL:

Es la segunda forma de retraso mental más frecuente en varones después

del síndrome de Down. El nombre se refiere aun marcador citogenético, un
“lugar frágil” en el que la cromatina no se condensa durante la mitosis en
el cromosoma X, concretamente en Xq27.
No es posible asignarlo de manera inequívoca como dominante o recesivo
ya que las mujeres portadoras pueden ser mentalmente retrasadas o no
serlo. Además sorprendentemente existen varones en donde se ah
demostrado la existencia de mutación del X frágil que no tienen retraso
mental ni muestran el marcador citogenético.

MUJERES XY; VARONES XX:

La existencia de mujeres XY y varones XX es debido a que en raras ocasiones se

produce una recombinación de los cromosomas X e Y fuera de la región
pseudoautosómica y se produce translocación de genes de Y a X.
Los varones con cariotipo 46X generalmente poseen algunas secuencias
cromosómicas del Y traslocada al brazo corto del X y e forma similar las mujeres
46XY han perdido la región determinante de los testículos en su cromosoma Y o
bien están mutadas.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL CON CROMOSMAS

NORMALES:

Existen casos de recién nacidos en los que la determinación del sexo es difícil o
imposible de realizar porque los genitales son ambiguos. Aunque esto puede deberse a
causas no genéticas o defectos monogenéticos, y no necesariamente indican una
anomalía citogenética en los cromosomas sexuales.
El hermafroditismo es uno de estos trastornos, y este puede ser hermafroditismo
verdadero o seudohermafroditismo.

HERMAFRODITISMO VERDADERO:

Un hermafrodita verdadero tiene tejido testicular y ovárico y generalmente

genitales ambiguos.
El cariotipo típico es 46Xx aunque un 10% son 46XY.
Un pequeño porcentaje son quimeras cuyos tejidos están compuestos por una
mezcla de células XX y XY. A diferencia de un mosaico en donde las líneas
celulares derivan de un solo cigoto, una quimera se compone de células
procedentes de cigotos diferentes. El quimerismo puede producirse cuando
gemelos dicigóticos intercambian células madre hematopoyéticas in útero o en
raras ocasiones cuando dos cigotos se fusionan para dar lugar a un solo
individuo. La primera quimera gemelar se describió fue en un hermafrodita con
ojos de diferente color.
Si los cigotos originales son de distinto sexo se produce el hermafroditismo
verdadero.
En contraste con los varones XX los hermafroditas no poseen material
cromosómico Y detectable.
 Se han estudiado unos individuos de raza negra de África del sur en donde la
incidencia es relativamente alta y parece ser que existe una comunicación de
varones XX y hermafroditas verdaderos XX que coexiste en la misma
genealogía, lo que indica una etiología común. Por tanto parece ser que el
hermafroditismo verdadero 46XX tiene más de una causa.

PSEUDOHERMAFRODITISMO:

A diferencia de los hermafroditas verdaderos, los seudohermafroditas poseen un

tejido gonadal de un solo sexo. Los seudohermafroditas varones son 46XY o
mosaicos con una línea celular XY. Los seudohermafroditas femeninos son
46XX. En ambos casos los genitales externos son ambiguos.
Las causas pueden ser muy diferentes:

- Se debe generalmente a la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), Un trastorno

autosómico recesivo de la biosíntesis de cortisol, que produce virilación en las
niñas, porque produce más andrógenos.
- Los genitales externos de fetos femeninos también pueden masculinizarse como
consecuencia de una cantidad excesiva en la circulación fetal de hormonas
sexuales masculinas o femeninas que se pueden originar en el feto como la
HSC, o en la madre.
- Las causas del seudohermafroditismo en varones incluyen disgenesia de las
gónadas durante el desarrollo embrionario, anomalías en las gonadotropinas,
errores congénitos en la biosíntesis de testosterona y anomalías en las células
diana de andrógenos. Este último se debe a un defecto ligado a X de la función
receptora, que ocasiona una falta de respuesta orgánica final a los andrógenos,
aunque los testículos secretan dicha hormona de manera normal. Produce lo que
se ha denominado “síndrome de insensibilidad androgénica” y haremos hincapié
en ello ya que se trata de una anomalía ligada a X.

• “Síndrome de insensibilidad androgénica”:

Se debe a un déficit en el locus AR del cromosoma X. Este locus contiene la

información necesaria para dar lugar a una proteína cuya función es la formación
de un complejo con testosterona y dihidrostestosterona. La función del receptor
es formar este complejo y permitir así que las hormonas puedan entrar en el
núcleo, allí queda fijada a la cromatina y estimulan la trascripción del RNA
mensajero que se requiere para la diferenciación masculina.
Las personas afectadas son varones cromosómicos (cariotipo 46XY) con
genitales externos femeninos aparentemente normales.
Como muestra de que este fenómeno existe hacemos referencia a un caso
histórico analizado por R.B.Greenblatt.
Greenblatt ha defendido que Juana tenía la complexión y síntomas físicos
asociados a la feminización testicular (como también se conoce a este síndrome).
Al decir de todos Juana fue una mujer sana con mamas bien desarrolladas,
quienes vivieron muy cerca testificaron que nunca tuvo menstruaciones y la
exploración física durante su encarcelamiento indican que no tenía vello
pubiano.
Aunque esto no es una prueba concluyente, ha dado lugar a especulaciones como
que Juana de Arco podría haberse llamado en realidad “Juan de Arco”.