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El desarrollo alcanzado en las técnicas de aisla- han incidido en este desarrollo, destacándose como los
miento e identificación de productos y el nivel de las más importantes el surgimiento de novedosos y sofistica-
investigaciones mundiales hacen que el área de los pro- dos métodos y técnicas de aislamiento, el creciente desa-
ductos naturales sea la de mayor crecimiento dentro del rrollo de la biotecnología y la bioingeniería y la aparición
campo de la química orgánica. En la actualidad se repor- de nuevas demandas en la terapia humana que han conlle-
tan cerca de un millón de productos naturales aislados a vado a la apertura de nuevos horizontes para la aplicación
partir de diferentes fuentes. Diversos son los factores que de productos microbiales en la medicina, la veterinaria y
la agricultura [1]. Los microorganismos constituyen den-
tro de las fuentes de productos naturales una de las menos
Dirección para correspondencia: estudiadas y que sin embargo ofrece grandes posibilida-
Dra. Mariana Mansur des para la obtención de nuevas estructuras y actividades
Instituto Cubano de Investigaciones de los biológicas.
Derivados de la Caña de Azúcar (ICIDCA)
Vía Blanca 804, Apdo. Postal 4026, Los metabolitos secundarios producidos por los
C.P. 11000, La Habana, Cuba. microorganismos constituyen la interfase química entre
Fax: +53-7-338236; E-mail: icidca@cenia.inf.cu éstos y el resto del mundo viviente. El alcance de las posi-
Aceptado para publicación el 18 de marzo de 1998 bles interacciones (antagónicas, sinergísticas, etc.) entre
los microorganismos y otros sistemas vivientes a través
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Tabla 1. Diferentes interacciones microbianas con otros sistemas vivientes Tabla 2. Productos bioactivos de origen microbiano de naturaleza no-anti-
y metabolitos relacionados con las mismas. biótica (Berdy, 1989).
___________________________________________________________ ___________________________________________________________
Microorganismo - Microorganismo: Inhibidores de enzimas:
antibióticos, reguladores microbianos, factores de crecimiento glicosidasas, proteasas, amilasas, etc...
Los primeros trabajos empleando basidiomicetos, leianafulveno. Los cuerpos fructíferos de algunas especies
reportados por Florey en 1949 [12] fueron los realizados del Lactarius son considerados no comestibles debido a
por Anchel, Hervey y Wilkins en 1941, quienes examina- su sabor acre y picante; este sabor está determinado por la
ron extractos de cuerpos fructíferos y cultivos miceliales presencia en ellos de aldehídos sesquiterpénicos con
de más de 2 000 especies de hongos, detectando en los marasmanos y lactaranos en su esqueleto, que se forman
mismos diversas actividades antibióticas y cuyos resulta- enzimáticamente a partir de ácidos grasos [14, 15]. Estos
dos conllevaron al aislamiento e identificación del pleuro- aldehídos insaturados poseen alta actividad antimicrobia-
mutilin, compuesto utilizado para el tratamiento de las na y mutagénica y parecen ser los principios activos res-
enfermedades producidas por micoplasmas en el ganado ponsables de la defensa química en plantas. En la especie
vacuno. de Lactarius flavidulus fue aislado un compuesto con
A partir de los trabajos de Wakman con actinomi- actividad antimicrobial, llamado flavidulol [16]. El meru-
cetos y del descubrimiento de que estos microorganismos lidial, aislado de cultivos sumergidos de Merulius treme-
eran mucho más fáciles de aislar y cultivar y a su vez llosus posee fuerte actividad antifúngica, mutagénica y
mucho más prolíferos en la producción de compuestos citotóxica. Su aldehído sesquiterpénico en forma cristali-
con aplicaciones médicas y veterinarias, el interés en los na inhibe la síntesis del DNA en células ECA (células de
antibióticos producidos por basidiomicetos decreció con- carcinoma ascítico de Ehrlich) [17]. El hynophilin, el
siderablemente [2]. Sólo recientemente y gracias a los pleurotelol y el ácido pleurotélico son compuestos aisla-
progresos alcanzados en la tecnología de las fermentacio- dos de fermentaciones de Pleurotellus hypnophilus.
nes y recobrado de productos, así como al desarrollo de Mientras que el pleurotellol y el ácido pleurotélico perte-
los métodos espectroscópicos para el análisis estructural, necen al grupo de los sesquiterpenoides, el hynophilin es
es que estos microorganismos recobran su interés como un nuevo miembro de la familia de los hirsutanos a la cual
posible fuente de metabolitos secundarios bioactivos. Los pertenecen un gran número de los típicos metabolitos pre-
compuestos con actividad antibiótica producidos por basi- sentes en basidiomicetos. Estos tres antibióticos poseen
diomicetos han sido agrupados acorde a su naturaleza quí- alta actividad antimicrobiana y citotóxica [2]. El collybial,
mica, teniendo en cuenta la relación existente entre ésta y aislado de una cepa de Collybia confluens, es un sesqui-
las diferentes actividades biológicas reportadas. En la terpenoide que inhibe el crecimiento de bacterias gram-
Tabla 3 se muestran algunos ejemplos de esta clasifica- positivas, y ha demostrado una potente actividad
ción. citotóxica [18].
Los diterpenos producidos por
Tabla 3. Compuestos con actividad antibiótica producidos por basidiomicetos. basidiomicetos poseen una estructura pro-
______________________________________________________________________________
pia hasta ahora no encontrada en otras
Naturaleza qumica Microorganismo Actividad biológica Producto
______________________________________________________________________________ fuentes naturales. Toyota y Hostettmann
en 1990 reportan el aislamiento a partir de
Sesquiterpenos y Merulius, Marasmius, antimicrobiana, Merulidial,
compuestos Naematoloma, antifúngica, antiviral, Naematolin, Boletinus capines de una familia de éste-
relacionados Pleurotellus, Lentinelus, citotóxica, mutagénica Naematolon, res diterpénicos con actividad antifúngica
Panaelus Hynophilin,
Leianafulveno, a los cuales denominaron cavipetin [19].
Pleurotellol, Asimismo, de cultivos de Lentinellus
Ácido pleurotélico, omphalodes, Stärk y col. en 1991 aislaron
Omphalone,
Fulvoferruginin un antibiótico, al cual denominaron omp-
halone, un derivado activo de benzoquino-
Diterpenoides Cyathus, Crinipellis citotóxica, antifúngica, Estriatin,
antibacteriana Pleuromutilin, nas [20]. También se ha aislado el
Cavipetin fulvoferruginin, un sesquiterpenoide del
Acetilenos Marasmius, Clitocybe antibacterial, Escorodonin hongo Marasmius fulvoferrugineus [21].
Coprinus, Pleurotus, antifúngica, citotóxica Dentro de los compuestos con acti-
Merulius
vidad antagonista en hongos superiores,
Glicolípidos Ustilago, Schizonella antimicrobiana, Schizonellina los poliacetilenos son el grupo más
citotóxica ampliamente caracterizado. Más de 50 de
Policetonas Merulius, Phlebia antimicrobiana, Ácido merulínico estos compuestos insaturados con activi-
hemolítica dad antibiótica han sido aislados a partir
Nucleósidos Clitocybe, Lentinus antibacteriana, antiviral Nebularin de especies de Clitocybe, Coprinus,
Cortinellus, Daedalea, Marasmius,
Sales de diazonio Agaricus xanthodermus antibacteriana, Agaridin
citotóxica Merulius, Pleurotus, Polyporus, Poria,
______________________________________________________________________________ etc. [22]. Ejemplo de esto es el escorodi-
nin, antibiótico obtenido de cultivos de
El metabolismo secundario de los basidiomicetos Marasmius scorodonius que posee actividad antimicro-
es rico en terpenoides, especialmente sesquiterpenoides, biana y una alta actividad antifúngica y citotóxica [23].
muchos de los cuales poseen estructuras que hasta ahora Muchos otros metabolitos con actividad antibiótica
sólo han sido detectadas en esta clase de microorganis- son obtenidos a partir de basidiomicetos que incluyen
mos, mientras que otras están estrechamente vinculadas a compuestos fenólicos, ácidos fenilglicoxídicos sustitui-
los metabolitos de plantas. Mycena leaiana es un basidio- dos, purinas, quinonas, derivados terpénicos, etc. [24].
miceto de color naranja brillante, perteneciente a los Mención aparte merecen el mucidin, las estrobilu-
Agaricales, del cual no existe mucha información acerca rinas, las oudemansinas y sus análogos sintéticos, com-
de la naturaleza química de sus pigmentos. Harttig y col. puestos que constituyen una nueva familia de inhibidores
en 1990, reportan que en cultivos miceliales este microor- de la respiración, cuyo mecanismo de acción se basa en la
ganismo produce un compuesto con actividad antibiótica inhibición de la transferencia electrónica en el complejo
y citotóxica que se corresponde con el pigmento amarillo- bc1 de la cadena respiratoria mitocondrial. El mucidin,
naranja predominante en el hongo [13]. Los estudios quí- antibiótico-antifúngico aislado de cultivos miceliales del
micos y espectroscópicos revelaron que el compuesto es basidiomiceto Oudemansiella mucida, presenta alta acti-
un sesquiterpenoide derivado del fulveno, llamándolo vidad citotóxica frente a una gran variedad de bacterias y
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levaduras. Por sus propiedades ha sido utilizado en el tra- Los terpenos son producidos por géneros tales
tamiento tópico de la dermatomicosis y bajo el nombre como Clitocybe, Ischnoderma, Lactarius, Lentinus,
comercial de Mucidermin Spofa® se emplea en la terapia Pleurotus, Phlebia, Polyporus, Trametes y Poria y son
local de varias enfermedades micóticas de la piel; siendo los responsables de las propiedades aromáticas de los
éste el primer antibiótico aplicado clínicamente en la aceites esenciales [34,40]. Por otra parte, las lactonas son
República Checa y a su vez el primer antibiótico produci- las causantes de los olores frutales en los cultivos micelia-
do industrialmente a partir de un cultivo de basidiomice- les de basidiomicetos, razón por la cual son muy cotiza-
tos [25-29]. Las estrobilurinas, las oudemansinas y sus das en el campo alimentario y de cosméticos [36].
análogos sintéticos inhiben el crecimiento de células Además de las estructuras anteriormente mencio-
humanas y animales así como de una amplia variedad de nadas, existen otras, como los alcoholes, aldehídos, éste-
hongos [30,31]. Debido a su acción tan específica, estos res, cetonas alifáticas y compuestos azufrados que
antibióticos se han convertido en valiosas herramientas determinan toda una serie de olores característicos en
para la elucidación de los mecanismos de transferencia estos microorganismos. Ejemplo de esto lo constituyen
electrónica en los complejos bc1 de eucariotas de la cade- los compuestos azufrados que provocan el olor aliáceo del
na respiratoria. Marasmius [41] y el aroma típico del hongo comestible
El agaridin, compuesto bioactivo aislado de cuer- L. edodes [42,43].
pos fructÌferos de Agaricus xanthodermus, presenta acti-
vidad antimicrobiana frente a bacterias tanto Enzimas, inhibidores y reguladores
gram-positivas como gram-negativas, y es el primer com- Una de las ventajas más significativas de los basi-
puesto diazonio aislado en basidiomicetos [32]. diomicetos lo constituye su amplio espectro de activida-
Del Lentinus adhaerens ha sido aislado un metabo- des enzimáticas, lo que conlleva a que estos
lito con actividad antitrombótica, el 2-metoxy-5-metyl- microorganismos jueguen un papel importante en diver-
1,4-benzoquinona, el primero de este tipo aislado a partir sos sistemas biológicos.
de cultivos de basidiomicetos [33]. La obtención de un nuevo tipo de bilirubin-oxidasa
con características muy apropiadas para su producción
Aromas industrial a partir de Trachyderma tsunodae es reportada
La demanda de aromas para uso alimentario ha ido por Matsui en 1986 [44]. Dicha enzima permite la deter-
aumentando considerablemente durante las últimas déca- minación cuantitativa de bilirubina en fluidos biológicos
das. La extracción a partir de materias primas naturales y con resultados muy superiores a los obtenidos por deter-
la síntesis por vía química han sido las formas clásicas de minación química.
producción. No obstante, en los últimos años se ha incre- Cepas pertenecientes al género Lentinus,
mentado la tendencia a la obtención de los llamados com- Oudemansiella, Coprinus, Auricularia, Poria, etc. produ-
puestos "naturales" por la vía de síntesis y bioconversión cen una colesterol-oxidasa diferente a las conocidas hasta
de los microorganismos [34,35]. el momento, la cual se emplea en laboratorios clínicos
Los cultivos miceliales de basidiomicetos son una para la determinación enzimática de colesterol [45].
fuente potencial de sustancias aromáticas. El rol de estos Interesante resulta también la capacidad de produc-
metabolitos aún no ha sido totalmente esclarecido, ya que ción de inhibidores de enzimas. Es conocido que la acción
algunos de estos compuestos presentan a su vez actividad de muchos agentes farmacológicos está dada por su capa-
antifúngica y pueden definir la función de los hongos cidad para inhibir determinadas enzimas y que además,
como antagonistas ante otros microorganismos. Otros de numerosas enfermedades están asociadas a una excesiva o
estos compuestos son inductores de la germinación, creci- no regulada actividad enzimática, por lo que inhibidores
miento micelial o de la fructificación [36]. de enzimas pueden aportar numerosas actividades farma-
En la Tabla 4 se reportan algunos aromas a partir cológicas beneficiosas.
de micelios de basidiomicetos crecidos en medios sintéti- Estudios realizados con células humanas (HeLa)
cos. Los aromas en general se clasifican según su grupo han evidenciado que el pigmento amarillo producido por
químico. Los compuestos de anillo bencénico son nume- cultivos superficiales del basidiomiceto Xerula melanotri-
rosos, presentando propiedades aromáticas interesantes cha bloquea la incorporación del 14C-acetato y del 14C-
para la industria alimentaria [37,38], y su metabolismo ácido melavónico al colesterol, lo que avala su posible
está relacionado fundamentalmente con las propiedades utilización como anticolesterolémico [46]. También se ha
ligninolíticas de los basidiomicetos [39]. reportado recientemente la potencialidad del ácido phle-
biacrysoico, aislado a partir de culti-
Tabla 4. Aromas asignados a micelios de basidiomicetos cultivados en medio sintético. vos de Phlebia chrysocrea, de inhibir
__________________________________________________________________________________
la síntesis de los leucotrienos [47].
Olor Especie Olor Especie
__________________________________________________________________________________ Atsumi en 1990 reporta que
Aliáceo Marasmius alliaceus Cítrico, limón Poria xantha cultivos filtrados del basidiomiceto
Benzaldehído, Polyporus benzoinus Manzana Daedalea quercina, Phellinus sp. muestran fuerte activi-
aromático Polyporus betulinus
dad inhibitoria frente a la β-glucosida-
Laurel, cereza Fomes scutellatus, Perfumado Pleurotus sapidus,
Polyporus abducens, Stereum sanguinolentum sa. El aislamiento y elucidación
Polyporus frondosus estructural del principio activo eviden-
Anisado Polyporus schweinitzii, Perfumado, Bjerkandera adusta ció la obtención de un nuevo com-
Trametes suaveolens terpénico, vainilla puesto al cual denominaron
Anisado, bálsamo Lentinus lepideux Agua de colonia Poria cocos cyclophelitol [48].
del Perú
Frutal Phellinus igniarus, Narciso Polyporus cocreus Por último, nos quisiéramos
Phellinus laevigatus, referir muy brevemente a la capacidad
Phellinus tremulae, de los basidiomicetos para producir
Poria aurea
Floral Pleurotus enosmus Vainilla Stereum murayi
compuestos reguladores del creci-
Frutal, plátano Stereum rugosum Rosa, anís, frutal Trametes odorata
miento vegetal. El 3,5-dicloro-4-meto-
__________________________________________________________________________________ xibencil alcohol, metabolito aislado de
Basidiomicetos: nueva fuente de metabolitos
Brizuela MA et al. 73
cultivos de Hypholoma sp., inhibe a concentraciones de bacterias y levaduras ofrecen ventajas considerables con
50 mg/mL la síntesis de las enzimas hidrolíticas. respecto a los hongos en cuanto a facilidades tecnológicas
Investigaciones sobre su modo de acción revelaron que el de cultivo y conocimientos biológicos más completos, los
mismo actúa en las primeras etapas de la ruta biosintética basidiomicetos y hongos miceliares en general presentan
inducida por el ácido giberélico. Ensayos in vivo demos- potencialidades de biosíntesis más interesantes y numero-
traron que la germinación de semillas de diferentes plan- sas, por lo que resulta conveniente profundizar en el culti-
tas es inhibida por este compuesto [49]. vo y manejo de estos microorganismos, con el fin de
identificar metabolitos nuevos y útiles al hombre.
CONCLUSIONES
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