QUÍMICA FARMACÊUTICA

ANTIDEPRESSIVOS
Profa. Dra. Veni Maria Andres Felli
guiluve@usp.br

FCF /USP
 CINCO MAIORES CAUSAS DE
AFASTAMENTO DO TRABALHO
(Brasil)
1 – Depressão
2 – Esquizofrenia
3 - Transtorno bipolar
4 – Abuso de álcool
5 – Episódio de violência (relacionados a várias
patologias

Gastos (Brasil) – R$ 2,2 bilhões/ano

Incapacitam as pessoas
 DEPRESSÃO
Acompanha muitos distúrbios físicos, mentais
e emocionais.

ANTIDEPRESSIVOS
¾ Alivio de sintomas da depressão
• ↓ intensidade sintomas
• ↓ tendência suicídio
• ↑ velocidade de normalização

¾ Uso em outras situações

• ansiedade, transtorno bipolar
CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS
AFETIVOS
¾ Distúrbio bipolar (maníaco, deprimido ou misto)
¾ Depressão maior ou unipolar (depressão maior com
melancolia ou depressão endógena)
¾ Distúrbio cíclotímico
¾ Depressão distímica
¾ Depressão atípica
- Primários
- Secundários (depressões reativas) – consequência de outro
distúrbio

Prognóstico e tratamento diferem entre os vários tipos de

distúrbios afetivos
Hiperatividade límbica em pacientes
com transtorno depressivo maior

Drevets e cols, Nature 1997

 )$725(6'(6(1&$'($17(6(
$*5$9$17(6'$'(35(66­2

• Fatores Biológicos: downregulation de neurotransmissores

(serotonina, norepinefrina, dopamina)

• Vida urbana

• Desemprego

• Doença física

• Estress emocional, adolescência

• Histórico familiar

• Medicamentos, drogas, álcool

Resposta à medicação
Resposta ao placebo
 CAUSAS BIOQUÍMICAS DOS
DISTÚRBIOS AFETIVOS

ƒ Várias teorias propostas

ƒ Papel fundamental das aminas
neurotransmissoras, tais como dopamina,
norepinefrina e serotonina
ƒ Distúrbios afetivos resultariam das deficiências
genéticas na atividade funcional destes
neurotransmissores
 DISTÚRBIOS PSÍQUICOS E
NEUROTRANSMISSORES
OH
HO NH2 HO N H2

HO HO

NH2

HO

N
H
 AMINAS
NEUROTRANSMISSORAS
NA FENDA SINÁPTICA
 ANTIDEPRESSIVOS
HISTÓRICO:
Ópio e erva de São João (Hipérico) :³tônico nervoso”

1950s – isoniazida :iproniazida (inibidores da MAO)

- antipsicóticos (CPZ) :antidepressivos tricíclicos
- sais de lítio

NATHAN KLINE ROLAND KUHN

iproniazida
imipramina

1970 – fluoxetina (inib. seletivo da recaptura de serotonina)

“novos antidepressivos”

Outras terapias:
Eletroconvulsiva, psicoterapia, acupuntura, eletromagnética
CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS
• Sais de Lítio
• Inibidores da MAO (IMAO)
• Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (ADT)
• Novos Antidepressivos:

• Inibidores da recaptura de dopanina

• Inibidores da recaptura de norepinefrina
• Inibidores da recaptura de norepinefrina e serotonina
• Inibidores da recaptura de serotonina (ISRS)
1 - SAIS DE LÍTIO

ƒ acetato, glutamato, citrato e carbonato de lítio

Li2CO3 Carbolitium®

- Administrado sob cuidadosa vigilância médica

- Doses terapêuticas muito próximas das doses tóxicas

- Dosagens sanguíneas periódicas de lítio (toxicidade)
 1 - SAIS DE LÍTIO (cont.)

• Uso
Controle do ânimo em transtorno bipolar

• Ação
Impedem oscilações do humor, independentemente
da etiologia

• Efeitos adversos
Enjôo, tremores = efeitos colaterais mais comuns
MECANISMO DE AÇÃO DO LÍTIO
(hipóteses):

1 - Modulação do balanço entre atividades excitatórias e

inibitórias – neuroproteção

2 – Redução da concentração do neurotransmissor

catecolamíminco, provavelmente mediada pelo efeito do
íon lítio sobre a Na+K+ATPase para melhorar o transporte
do íon sódio através da membrana transneuronal.

3 – O lítio pode diminuir a concentração do ATP cíclico, o

que resultaria em sensibilidade diminuída dos receptores
da adenilciclase hormônio-sensíveis
 2 - INIBIDORES DA MAO
• Ação: Inibem a enzima monoamino oxidase (MAO), que
metaboliza neurotransmissores
• Podem ser:
- irreversíveis ou
- reversíveis (recentes) – IMAO A mais seguros

• REA Geralmente derivados hidrazínicos e hidrazídicos –

reativos

• Uso: Última opção em tratamento de depressão

• Efeitos adversos - Inibem catabolismo:

- de aminas da dieta – hipertensão
- de diversos medicamentos
 2 - INIBIDORES DA MAO (cont.)

fenelzina

isocarboxazida
iproniazida

Tranilcipromina Moclobemida Aurorix®

Stelapar® benzamida,
Antidepressivo e antipânico antidepressivo
Inib. reversível MAO-A, 3a geração
INTERAÇÃO COM ALIMENTOS
ƒ Ocorre na ingestão de alimentos contendo
tiramina junto com IMAO

ƒ Resultado: hipertensão aguda, levando a uma

cefaléia latejante grave, podendo chegar a
hemorragia intracraniana potencialmente fatal

RESTRIÇÕES MEDICAMENTOSAS
ƒ Descongestionantes nasais
(simpatomiméticos de ação indireta)
 Efeitos Farmacológicos dos IMAO

ƒ ↑5-HT, NA > DA

ƒ tratamento crônico: ↓ receptores β e 5-HT2

ƒ LATENCIAÇÃO DE AÇÃO: 2-3 SEMANAS

 MECANISMO DE AÇÃO DOS
INIBIDORES DA MAO
¾ Mecanismo de ação indefinido
¾ Inibem tanto MAO-A quanto MAO-B
¾ MAO-A desamina preferencialmente a norepinefrina e
a serotonina, elevando transitoriamente as
concentrações citoplasmaticas e vesiculares destas
aminas biógenas.
 3 - COMPOSTOS TRICÍCLICOS
REA
1. Anel tricíclico de
7 ou 8 átomos

2. Cadeia lateral de
2 ou 3 carbonos

clorpromazina 3. Amina 3ária

(antipsicótico) (antidepressivo)

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

- Antidepressivos mais utilizados

- Reduzem peocupação mórbida em 60 a 70 %
- Tratamento inicial – 4 a 8 semanas
- Cuidado – mascaram mania (suicídio)
 3 - COMPOSTOS TRICÍCLICOS
• Quimicamente semelhantes aos
antipsicóticos fenotiazínicos

• Inibem recaptura de NOR, DO e SER

clorpromazina

REA
Não
seletivos – anel tricíclico
– cadeia com 3C
L
- amina 3ária

N 3ário
Não muito seletivos
quanto ao
neurotransmissor
 3 - COMPOSTOS TRICÍCLICOS
Mais seletivos para inibição de recaptura de NOR

seletivos

Der. Amitriptilina Imipramina

Produtos de biotransformação de
outros fármacos
 4 - COMPOSTOS TETRACÍCLICOS

mirtazapina (Remeron) maprotilina (Ludiomil)

- Tricíclicos e heterocíclicos

(exceção: mirtazapina)
 MECANISMO DE AÇÃO DOS ADTs

ƒ Bloqueio da recaptação das aminas (NA

e 5-HT) competindo pelo transportador de
membrana
- aminas terciárias: sistema 5-HT
- aminas secundárias: sistema NA

ƒ Propriedade comum: latência de ação de 2-3

semanas
MAPROTILINA
Bloqueio da captação neuronal da NE mais do
que 5-HT
MIANSERINA
Bloqueio seletivo dos receptores .2-adrenérgicos
pré-sinápticos
MIRTAZINA
Mistura racêmica dos enantiômeros R e S
Bloqueio de receptores .2 adrenérgicos e 5-HT
Efeitos colaterais dos ADT
(H1)

bloqueio de receptores H1
 Efeitos colaterais dos ADT
(M1)
constipação visão turva
bloqueio de receptores M1

boca seca tontura

 Efeitos colaterais dos ADT
(alfa-1)
bloqueio de
receptores alfa-1

diminuição
tontura da pressão
arterial
 INIBIDORES SELETIVOS DA
RECAPTURA DE SEROTONINA (SSRIs)

¾ geração mais nova de antidepressivos

¾ estruturas heterogêneas

ƒ fluoxetina
ƒ paroxetina
ƒ sertralina
ƒ citalopram

Início da resposta geralmente de 3 a 8 semanas

 Vantagens sobre os ADTs e IMAOs

ƒ menos efeitos colaterais

ƒ menor de efeito nos receptores colinérgicos,

histaminérgicos e α-adrenérgico

ƒ baixa toxicidade aguda - mais seguros em

superdosagem

ƒ não apresentam reações com alimentos

como IMAOs
 Desvantagens dos ISRS
ƒ custo elevado

ƒ naúsea, anorexia e insônia

ƒ + IMAO - síndrome 5-HT: tremor,

hipertermia e colapso cardiovascular -
maioria dos casos: morte

ƒ ↑ agressividade, violência, relatos de

aumento da taxa de suicídio
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA
DE SEROTONINA (SSRIs)

Aumento da
concentração da
serotonina na
fenda sináptica
intensificando a
transmissão
serotoninérgica
 INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA
DE SEROTONINA (SSRIs)
¾ Uso em depressão, TOC, ansiedade, distúrbios alimentares
¾ Vantagem em relação aos compostos tricíclicos = dose
tóxica alta (mais seguros), menos efeitos colaterais.

¾ Uso de serotonina – não atravessa a BHE

utiliza-se suplementos alimentares de triptofano
e 5HTP (precurssores da serotonina)

¾ Não causam tolerância ou dependência. Porém pode

ocorrer síndrome de abstinência.

¾ Uso com inibidores da MAO Ž VÞQG

QGUURPH VHURWRQ
RQLLQÚUJLFD
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE
SEROTONINA (SSRIs)

menor incidência de
efeitos colaterais
INIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR/DO
• Inibidor seletivo de catecolaminas (norepinefrina e
dopamina)

bupropiona
(Zyban®, Wellbutrin®)
INIBIDORES DA RECAPTURA DE SER/NOR
• Inibição da recaptura de norepinefrina parece ser
efetiva na dor neuropática

• Eficácia e tolerabilidade melhores que os SSRIs.

venlafaxina
duloxetina
(Cymbalta®)
 INIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR
• Inibição seletiva da recaptura de norepinefrina - dor
neuropática

• Não apresenta os efeitos colaterais típicos dos

tricíclicos

reboxetina atomoxetina (Strattera®)

(Edronax®)
Prolift® Uso em TDAH
 AGENTES SEROTONINÉRGICOS
• Receptores envolvidos na depressão: 5HT1A (pré- e
pós- sinápticos) e 5HT2

• Não apresenta os efeitos colaterais típicos dos

tricíclicos

• Arilpiperazinas de cadeia longa

 AGENTES SEROTONINÉRGICOS
agonistas
N
• Agonistas de 5HT1A pré- R-(C H 2 ) 4 N N
sinápticos e agonistas N
(Vol. Espac. Piper. Aril)
parciais de 5HT1A pós- R
sinápticos.
O

N
buspirona
• Uso como ansiolíticos
(pirimidinil- O

butilpiperazinas) O
C H3
N gem pirona
C H3
O
• Também apresentam
O
atividade antidepressiva
N ipsapirona

O
Apesar da eficácia antidepressiva dos
psicofármacos, é preciso cautela!

OS ANTIDEPRESSIVOS
NÃO
SÃO “PÍLULAS PARA
INDUZIR ALEGRIA” E NÃO
DEVEM SER PRESCRITOS
DE FORMA
INDISCRIMINADA!!!
(mas sim com base num
diagnóstico sindrômico)