ANEMIA HEMOLITIK

Definisi : Anemia yang disebabkan karena meningkatnya kecepatan destruksi eritrosit.

Umur Eritrosit : Umur eritrosit rata-rata 120 hari. Pada anemia hemolitik eritrosit hanya bertahan
untuk beberapa hari.

Penyebab : Anemia hemolitik dapat disebabkan oleh 2 faktor yang berbeda yaitu faktor intrinsik
& faktor ekstrinsik.

Faktor Intrinsik :
Yaitu kelainan yang terjadi pada sel eritrosit. Kelainan karena faktor ini dibagi menjadi tiga
macam yaitu:
1. Karena kekurangan bahan baku pembuat eritrosit
2. Karena kelainan eritrosit yang bersifat kongenital contohnya thalasemia & sferosis kongenital
3. Abnormalitas dari enzim dalam eritrosit

Faktor Ekstrinsik :
Yaitu kelainan yang terjadi karena hal-hal diluar eritrosit.
1. Akibat reaksi non imumitas : karena bahan kimia / obat
2. Akibat reaksi imunitas : karena eritrosit yang dibunuh oleh antibodi yang dibentuk oleh tubuh
sendiri.

Tanda-tanda proses hemolisis : Penghancuran eritrosit yang berlebihan akan menunjukan tanda-
tanda yang khas yaitu:
1. Perubahan metabolisme bilirubin dan urobilin yang merupakan hasil pemecahan eritrosit.
Peningkatan zat tersebut akan dapat terlihat pada hasil ekskresi yaitu urin dan feses.
2. Hemoglobinemia : adanya hemoglobin dalam plasma yang seharusnya tidak ada karena
hemoglobin terikat pada eritrosit.
Pemecahan eritrosit yang berlebihan akan membuat hemoglobin dilepaskan kedalam plasma.
Jumlah hemoglobin yang tidak dapat diakomodasi seluruhnya oleh sistem keseimbangan darah
akan menyebabkan hemoglobinemia.
3. Masa hidup eritrosit memendek karena penghancuran yang berlebih.
4. Retikulositosis : produksi eritrosit yang meningkat sebagai kompensasi banyaknya eritrosit
yang hancur sehingga sel muda seperti retikulosit banyak ditemukan.

Diagnosa Anemia Hemolitik

1. Menentukan Anemia Hemolitik dibandungkan dengan anemia jenis lain dengan memeriksa:
- adanya tanda penghancuran dan pembentukan eritrosit pada waktu yang sama
- terjadinya anemia yang diikuti dengan sistem eritropoesis yang meningkat (hipersensitivitas
eritropoesis)
- terjadinya penurunan kadar hemoglobin dengan cepat tanpa diimbangi dengan proses
eritropoesis yang normal.
2. Menentukan penyebab spesifik dari anemia hemolitik tersebut.
3. Mengklasifikasikan termasuk ke dalam jenis anemia hemolitik apa
Gambaran apus darah penderita anemia hemolitik ditandai dengan mikrosferosit (hiperkrom
mikrositer) dan bentuk eritrosit abnormal.

Pemeriksaan Lab
1. Gambaran penghancuran eritrosit yang meningkat:
- bilirubin serum meningkat
- urobilinogen urin meningkat, urin kuning pekat
- strekobilinogen feses meningkat, pigmen feses menghitam

2. Gambaran peningkatan produksi eritrosit

- retikulositosis, mikroskopis pewarnaan supravital
- hiperplasia eritropoesis sum-sum tulang

3. Gambaran rusaknya eritrosit:

- morfologi : mikrosferosit, anisopoikilositosis, burr cell, hipokrom mikrositer, target cell, sickle
cell, sferosit.
- fragilitas osmosis, otohemolisis
- umur eritrosit memendek. pemeriksaan terbaik dengan labeling crom. persentasi aktifikas crom
dapat dilihat dan sebanding dengan umur eritrosit. semakin cepat penurunan aktifikas Cr maka
semakin pendek umur eritrosit.

Klasifikasi anemia hemolitik.

Kategori anemia hemolitik :

A. Anemia hemolitik herediter / kelainan intrinsik.

B. Anemia hemolitik akuisita / kelainan ekstrinsik.
A. Anemia hemolitik herediter

1. Defek membran :

a. Sferositosis herediter

Merupakan anemia hemolitik herediter diturunkan secara autosom dominan, paling

umum di Eropa Utara disebabkan cacat protein struktural dari membran sel darah merah /
defek membran. Sumsum tulang membuat sel darah merah normal yang bikonkaf tetapi
sel darah kehilangan membrannya saat beredar melalui limpa dan sistem RES. Ratio
permukaan sel terhadap volume berkurang dan sel menjadi lebih sferis sehingga kurang
elastic melalui mikrosirkulasi dimana sferosit pecah lebih dini.

Tes Khusus:
•Fragilitas osmotik meningkat.
•Autohemolitik meningkat.
•Coomb’s direct test negatif.
•Cr51 destruksi oleh limpa terbanyak.

Gambar:
 Panah hitam: Bentuk Sferositosis

2. Defek metabolik / kelainan enzim :

a. Defisiensi enzim G6PD ( Glucosa 6-Phosphate Dehydrogenase).

Defisiensi G6PD diturunkan secara sex-linked, mengenai laki – laki dan didapatkan pada
wanita yang memperlihatkan kadar G6PD sel darah merahnya setengah normal.
Merupakan hemolisis intravaskuler yang berkembang cepat dengan faktor pencetus
infeksi dan penyakit akut lain, obat-obatan dan kacang fava.
Defisiensi enzim dideteksi dengan tes penyaringpemeriksaan enzim G6PD pada sel darah
merah.

Gambaran darah tepi saat krisis: sel krenasi, sel fragmen, sel gigitan/bite, dan sel
lepuh/blister. Heinz Bodies/hemoglobin teroksidasi terdenaturasi tampak pada
retrikulosit, terutama pada saat splenektomi.

b. Defisiensi PK ( Piruvat Kinase )

Diturunkan secara resesif otosomal homozigot. Sel darah merah lisis karena
pembentukan ATP berkurang. Sel darah merah lisis karena pembentukan ATP berkurang.
Anemia ringan dengan hemoglobin 4-10g/dl disebabkan pergeseran kurva disosiasi O2 ke
kanan akibat kenaikan 2,3 DPG dalam sel.
Pemeriksaan Laboratorium : Autohemolisis meningkat. Diagnosis pasti dengan
pemeriksaan jumlah enzim PK.

B. Anemia hemolitik akuisita

1. Anemia hemolitik autoimun (AIHA) terjadi ketika terdapat autoantibodi yang berikatan
dengan eritrosit, sehingga menghancurkan sel darah merah dan berujung pada
manifestasi anemia. Anemia hemolitik autoimun menandakan adanya kegagalan dalam
mekanisme pengenalan antigen diri. Mekanisme spesifik dari AIHA sendiri belum jelas
sampai saat ini.1 Sindrom AIHA secara umum dibagi berdasarkan hubungan antara
aktivitas antibodi dan suhu. Antibodi tipe hangat yaitu molekul IgG mempunyai afinitas
maksimal pada eritrosit di suhu tubuh. Sedangkan antibodi tipe dingin yaitu molekul
IgM, mempunyai afinitas maksimal pada eritrosit di suhu rendah.

Insidens dari AIHA tipe hangat sekitar satu dari total 75-80.000 populasi di USA.
Anemia hemolitik autoimun tipe hangat dapat muncul pada usia berapapun, tidak seperti
AIHA tipe dingin yang seringkali menyerang usia pertengahan dan lanjut, atau
Paroxysmal Cold Hemoglobinuria (PCH) yang melibatkan usia kanak.2 Namun, di
Indonesia tidak ada data yang khusus membahas tentang prevalensi dan insiden kasus
AIHA secara nasional.

Anemia hemolitik autoimun (autoimmune hemolytic anemia/ AIHA) merupakan suatu

kelainan di mana terdapat antibodi terhadap sel-sel eritrosit sehingga umur eritrosit
memendek.

Epidemiologi

Insidens dari AIHA tipe hangat sekitar 1 dari total 75-80.000 populasi di USA. AIHA
tipe hangat dapat muncul pada usia berapapun, tidak seperti AIHA tipe dingin yang
seringkali menyerang usia pertengahan dan lanjut, atau Paroxysmal Cold
Hemoglobinuria (PCH) yang melibatkan usia kanak.2

Etiologi

Etiologi pasti dari penyakit autoimun memang belum jelas, kemungkinan terjadi karena
gangguan central tolerance, dan gangguan pada proses pembatasan limfosit autoreaktif
residual. Adapun klasifikasi dari penyebab anemia hemolitik autoimun sebagai berikut:

Patofisiologi

Perusakan sel-sel eritrosit yang diperantarai antibodi ini terjadi melalui aktivasi sistem
komplemen, aktivasi mekanisme selular, atau kombinasi keduanya

Aktivasi Sistem Komplemen

Secara keseluruhan aktivasi sistem komplemen akan menyebabkan hancurnya membran

sel eritrosit dan terjadilah hemolisis intravaskular yang ditandai dengan hemoglobinemia
dan hemoglobinuria.

Sistem komplemen akan diaktifkan melalui jalur klasik ataupun jalur alternatif. Antibodi-
antibodi yang memiliki kemampuan mengaktifkan jalur klasik adalah IgM, IgG1, IgG2,
IgG3 disebut sebagai agglutinin tipe dingin, sebab antibodi ini berikatan dengan antigen
polisakarida pada permukaan sel darah merah pada suhu di bawah suhu tubuh. Antibodi
IgG disebut agglutinin hangat karena bereaksi dengan antigen permukaan sel eritrosit
pada suhu tubuh.

Jalur aktivasi komplemen

 Klasifikasi

A. Anemia hemolitik tipe hangat

B. Anemia hemolitik tipe dingin

A. Anemia Hemolitik Autoimun Tipe Hangat

Sekitar 70% kasus AIHA memiliki tipe hangat, di mana autoantibodi bereaksi secara optimal
pada suhu 37°C. Kurang lebih 50% pasien AIHA tipe hangat disertai penyakit lain. Eritrosit
biasanya dilapisi oleh immunoglobulin (IgG) saja atau dengan komplemen, dan karena itu,
diambil oleh makrofag retikuloendotelial yang mempunyai reseptor untuk fragmen Fc IgG.
Bagian dari membran yang terlapis hilang sehingga sel menjadi makin sferis secara progresif
untuk mempertahankan volume yang sama dan akhirnya dihancurkan secara prematur, terutama
di limpa. Jika sel dilapisi IgG dan komplemen (C3d, fragmen C3 yang terdegradasi) atau
komplemen saja, destruksi eritrosit menjadi lebih banyak dalam sistem retikuloendotelial.

Gejala dan Tanda: penyakit ini dapat terjadi pada semua usia dan semua jenis kelamin, timbul
sebagai anemia hemolitik dengan keparahan yang bervariasi. Limpa seringkali membesar.
Penyakit ini cenderung mengalami remisi dan relaps; dapat timbul sendiri atau disertai penyakit
lain, atau muncul pada beberapa pasien akibat terapi metildopa.

Awitan penyakit tersamar, gejala anemia terjadi perlahan-lahan, ikterik, dan demam. Pada
beberapa kasus dijumpai perjalanan penyakit mendadak, disertai nyeri abdomen, dan anemia
berat. Urin berwarna gelap karena terjadi hemoglobinuria. Ikterik terjadi pada 40% pasien. Pada
AIHA idiopatik splenomegali terjadi pada 50-60%, Hepatomegali terjadi pada 30%, dan
limfadenopati terjadi pada 25% pasien. Hanya 25% pasien tidak disertai pembesaran organ dan
limfonodi.

Laboratorium: temuan laboratorium dan biokimia bersifat khas pada anemia hemolitik
ekstravaskular dengan sferositosis yang menonjol dalam darah tepi. Hemoglobin sering dijumpai
di bawah 7 g/dl. Pemeriksaan Coomb direk biasanya positif. Autoantibodi tipe hangat biasanya
ditemukan dalam serum dan dapat dipisahkan dari sel-sel eritrosit. Autoantibodi ini berasal dari
kelas IgG dan bereaksi dengan semua sel eritrosit normal. Autoantibodi tipe hangat ini biasanya
bereaksi dengan antigen pada sel eritrosit pasien sendiri, biasanya antigen Rh.

Prognosis dan Survival: Hanya sebagian kecil pasien mengalami penyembuhan komplit dan
sebagian besar memiliki perjalanan penyakit yang berlangsung kronik, namun terkendali.
Survival 10 tahun berkisar 70%. Anemia, DVT, emboli paru, infark limpa, dan kejadian
kardiovaskular lain 7ias terjadi selama periode penyakit aktif. Mortalitas selama 5-10 tahun
sebesar 15-25%. Prognosis pada AIHA sekunder tergantung penyakit yang mendasari.

Terapi:
 - Kortikosteroid: 1-1.5 mg/kgBB/hari. Dalam 2 minggu sebagian besar akan menunjukkan
respon klinis baik (Ht meningkat, retikulosit menurun, tes coombs direk positif lemah, tes
comb indirek negatif). Nilai normal dan stabil akan dicapai pada hari ke-30 sampai hari
ke-90. Bila ada tanda respon terhadap steroid, dosis diturunkan tiap minggu 10-20
mg/hari. Terapi steroid dosis <30 mg/hari diberikan secara selang sehari. Beberapa pasien
akan memerlukan terapi rumatan dengan steroid dosis rendah, namun bila dosis perhari
melebihi 15 mg/hari untuk mempertahankan kadar Ht, maka perlu segera
dipertimbangkan terapi dengan modalitas lain.

- Splenektomi. Bila terapi steroid tidak adekuat atau tidak bisa dilakukan tapering dosis
selama 3 bulan, maka perlu dipertimbangkan splenektomi. Splenektomi akan
menghilangkan tempat utama penghancuran sel darah merah. Hemolisis masih bisa terus
berlangsung setelah splenektomi, namun akan dibutuhkan jumlah sel eritrosit terikat
antibodi dalam jumlah yang jauh lebih besar untuk menimbulkan kerusakan eritrosit yang
sama. Remisi komplit pasca splenektomi mencapai 50-75%, namun tidak bersifat
permanen. Glukokortikoid dosis rendah masih sering digunakan setelah splenektomi.

- Imunosupresi. Azatioprin 50-200 mg/hari, siklofosfamid 50-150 mg/hari.

Terapi lain: danazol 600-800 mg/hari. Biasanya danazol dipakai bersama-sama steroid.
Bila terjadi perbaikan, steroid diturunkan atau dihentikan dan dosis danazol diturunkan
menjadi 200-400 mg/hari. Terapi immunoglobulin (400 mg/kgBB per hari selama 5 hari)
menunjukkan perbaikan pada beberapa pasien, namun dilaporkan terapi ini juga tidak
efektif pada beberapa pasien lain. Jadi terapi ini diberikan bersama terapi lain dan
responnya hanya bersifat sementara. Terapi plasmafaresis masih kontroversial.

- Terapi transfusi. Terapi transfusi bukan merupakan kontraindikasi mutlak. Pada kondisi
yang mengancam jiwa (misal Hb < 3 g/dl) transfusi dapat diberikan, sambil menunggu
steroid dan immunoglobulin untuk berefek.

B. Anemia Hemolitik Autoimun Tipe Dingin

Pada tipe ini, autoantibodi, baik monoklonal (seperti pada sindrom hemaglutinin dingin idiopatik
atau yang terkait dengan penyakit limfoproliferatif) atau poliklonal (seperti sesudah infeksi)
melekat pada eritrosit terutama di sirkulasi perifer dengan suhu darah yang mendingin. Antibodi
biasanya adalah IgM dan paling baik berikatan dengan eritrosit pada suhu 4°C. Antibodi IgM
sangat efisien dalam memfiksasi komplemen dan dapat terjadi hemolisis intrvaskular dan
ekstravaskular. Komplemen sendiri biasanya terdeteksi pada eritrosit, antibodinya telah
mengalami elusi dari sel pada bagian sirkulasi yang lebih hangat. Pada hampir semua tipe ini,
antibodi ditujukan pada antigen ‘I’ di permukaan eritrosit.
Gambaran klinis: Pasien mungkin menderita anemia hemolitik kronik yang diperburuk oleh
dingin dan seringkali disertai dengan hemolisis intravascular. Dapat terjadi ikterus ringan dan
splenomegali. Pasien dapat menderita akrosianosis di ujung hidung, telinga, jari-jari tangan dan
kaki yang disebabkan oleh aglutinasi eritrosit dalam pembuluh darah kecil. Hemolisis berjalan
kronik. Anemia biasanya ringan dengan Hb 9-12 g/dl.

Laboratorium: Anemia ringan, sferositosis, polikromatosia, tes Coombs langsung

memperlihatkan komplemen (C3d) saja pada permukaan eritrosit, eritrosit beraglutinasi dalam
suhu dingin.

Prognosis dan Survival: Pasien dengan sindrom kronik akan memiliki survival yang baik dan
cukup stabil.

Terapi: Menghindari udara dingin yang dapat memicu hemolisis, prednisone dan splenektomi
tidak banyak membantu, klorambusil 2-4 mg/hari, plasmaferesis untuk mengurangi antibodi IgM
secara teoritis bisa mengurangi hemolisis, namun secara praktik hal ini sukar dilakukan.

2. Anemia Hemolitik Imun Diinduksi Obat

Ada beberapa mekanisme yang menyebabkan hemolisis karena obat yaitu: hapten/penyerapan
obat yang melibatkan antibodi tergantung obat, pembentukan kompleks ternary (mekanisme
kompleks imun tipe innocent bystander), induksi autoantibodi yang bereaksi terhadap eritrosit
tanpa ada lagi obat pemicu, serta oksidasi hemoglobin. Penyerapan/absorbsi protein non-
imunologis terkait obat akan menyebabkan tes coombs positif tanpa kerusakan eritrosit.

- Pada mekanisme hapten/absorbsi obat, obat akan melapisi eritrosit dengan kuat. Antibodi
terhadap obat akan dibentuk dan bereaksi dengan obat pada permukaan eritrosit. Eritrosit
yang teropsonisasi oleh obat tersebut akan dirusak di limpa. Antibodi ini bila dipisahkan
dari eritrosit hanya bereaksi dengan reagen yang mengandung eritrosit berlapis obat yang
sama (misal penisilin).

- Mekanisme pembentukan kompleks ternary melibatkan obat atau metabolit obat, tempat
ikatan obat permukaan sel target, antibodi, dan aktivasi komplemen. Antibodi melekat
pada neoantigen yang terdiri dari ikatan obat dan eritrosit. Ikatan obat dan sel target
tersebut lemah, dan antibodi akan membuat stabil dengan melekat pada obat ataupun
membrane eritrosit. Beberapa antibodi itu memiliki spesifisitas terhadap antigen
golongan darah tertentu. Pemeriksaan coombs biasanya positif. Setelah aktivasi
komplemen terjadi hemolisis intravaskular, hemoglobinemia, dan hemoglobinuria.
Mekanisme ini terjadi pada hemolisis akibat obat kinin, kuinidin, sulfonamide,
sulfonylurea, dan tiazid.
 - Banyak obat menginduksi pembentukan autoantibodi terhadap eritrosit autolog, seperti
contoh metildopa. Metildopa yang bersirkulasi dalam plasma akan menginduksi
autoantibodi spesifik terhadap antigen Rh pada permukaan sel darah merah. Jadi yang
melekat pada permukaan sel darah merah adalah autoantibodi, sedangkan obat tidak
melekat. Mekanisme bagaimana induksi formasi autoantibodi ini tidak diketahui.

- Sel darah merah bisa mengalami trauma oksidatif. Oleh karena hemoglobin mengikat
oksigen maka bisa mengalami oksidasi dan mengalami kerusakan akibat zat oksidatif.
Eritrosit yang tua makin mudah mengalami trauma oksidatif. Tanda hemolisis karena
proses oksidasi adalah dengan ditemukannya methemoglobin, sulfhemoglobin, dan Heinz
bodies, blister cell, bites cell dan eccentrocytes. Contoh obat yang menyebabkan
hemolisis oksidatif ini adalah nitrofurantoin, phenazopyridin, aminosalicylic acid. Pasien
yang mendapat terapi sefalosporin biasanya tes coombs positif karena absorbsi non-
imunologis, immunoglobulin, komplemen, albumin, fibrinogen, dan plasma protein lain
pada membran eritrosit.

Gambaran klinis: Adanya riwayat pemakaian obat tertentu. Pasien yang timbul hemolisis
melalui mekanisme hapten atau autoantibodi biasanya bermanifestasi sebagai hemolisis ringan
sampai sedang. Bila kompleks ternary yang berperan maka hemolisis akan terjadi secara berat,
mendadak, dan disertai gagal ginjal. Bila pasien sudah pernah terpapar obat tersebut, maka
hemolisis sudah dapat terjadi pada pemajanan dengan dosis tunggal.

Laboratorium: Anemia, retikulositosis, MCV tinggi, tes coombs positif, leukopenia,

trombositopenia, hemoglobinemia, hemoglobinuria sering terjadi pada hemolisis yang
diperantarai kompleks ternary.

Terapi: dengan menghentikan pemakaian obat yang menjadi pemicu, hemolisis dapat dikurangi.
Kortikosteroid dan tranfusi darah dapat diberikan pada kondisi berat.

3. Anemia Hemolitik Aloimun karena Transfusi

Hemolisis aloimun yang paling berat adalah reaksi transfusi akut yang disebabkan karena
ketidaksesuaian ABO eritrosit (sebagai contoh transfusi PRC golongan A pada pasien golongan
darah O yang memiliki antibodi IgM anti-A pada serum) yang akan memicu aktivasi komplemen
dan terjadi hemolisis intravaskular yang akan menimbulkan DIC dan infark ginjal. Dalam
beberapa menit pasien akan sesak nafas, demam, nyeri pinggang, menggigil, mual, muntah, dan
syok. Reaksi transfusi tipe lambat terjadi 3-10 hari setelah transfusi, biasanya disebabkan karena
adanya antibodi dalam kadar rendah terhadap antigen minor eritrosit. Setelah terpapar dengan
sel-sel antigenik, antibodi tersebut meningkat pesat kadarnya dan menyebabkan hemolisis
ekstravaskular.