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E-Mail: gabrieln_b@hotmail.com
«…Con excepción del abasto de agua potable, ninguna otra medida, ni aun los antibióticos, han
tenido mayor efecto en la reducción de la mortalidad y en el crecimiento de la población que las
vacunas.» 1-3
Resumen
Existen actualmente grandes cambios en la odontología, sin embargo, la caries dental continúa
siendo una enfermedad pandémica. Debido a su carácter multifactorial, las diferentes técnicas
para su control (flúor, sellantes de fosas y fisuras, control de placa, etc.), no resultan 100%
efectivas, por lo cual la elaboración de una vacuna anticaries representa una buena alternativa
y un gran reto.
Una amplia evidencia científica propone al Streptococcus mutans como principal causante de la
caries dental en el ser humano, por este motivo es el microorganismo más usado en los
trabajos de inmunidad.
Desde los primeros intentos hasta nuestros días las condiciones experimentales han variado
considerablemente. Tradicionalmente se ha usado la inmunización activa mediante la
inoculación o ingesta de la vacuna, hoy en día los avances de la ingeniería genética permite el
uso de vacunas antiidiotipo, hibridización genética y diversos métodos de inmunización pasiva.
Esta primera parte presenta una revisión bibliográfica de los objetivos, estrategias y diferentes
problemas de las investigaciones actualmente.
Abstract
At the moment there are big changes in the dentistry, however, dental caries continues being a
pandemic disease. Since the multifactorial character of this disease, the uncountable techiques
of it´s control (fluoridation, sellants, plaque control,etc.) aren´t efectives 100% , than is why the
elaboration of a caries vaccine represents a good alternative and a great challenge.
A wide scientific evidence sets the Streptococcus mutans as the main causing agent of dental
caries in the human been, for this reason the Streptococcus mutans is the most used of
inmunity works.
Since the first attempts until our days, experimental conditions have varied considerably. The
active inmunization by inoculation or ingestion of the vaccine is the traditional strategy; now a
days the genetic engieneering advances allow the use of anti-idiotype vaccine, genetic
hybridization and several methods of passive inmunization.
The first part shows a bibliografical review of the objetives, strategies and different problems the
research have to deal with.
Key Words: Dental caries, vaccine against caries dental, inmunization, Streptococcus mutans,
Streptococcus sanguis, Ag I/II, secretory IgA, oral bacteria colonization, glucosyltranferases.
1. Introducción
En el año de 1768, siendo estudiante de medicina Edward Jenner, escucho decir a una
campesina que no podía padecer de la viruela pues ya había sido afectada por la viruela
del ganado vacuno 1-3 . Luego de graduado, Jenner dedicó mucho tiempo al estudio de la
vacunación, logrando en 1796 inocular a un niño, comprobando los efectos de la vacuna 2-
4. Inaugurandose así la era de la vacunación; que en menos de 10 años se extendería por
el mundo entero 3.
.
En 1890, Miller demuestra la relación esencial entre bacterias, ácido y caries dental;
mediante su teoría químico-parasitaria 5-8. Desde entonces se iniciaron estudios para
conocer cual era su verdadera vinculación y si existía algún procedimiento de inmunización
9. Considerando su naturaleza pandémica y sus implicancias económicas, no es
sorprendente, que la búsqueda de una vacuna contra la caries, se haya realizado con
considerable esfuerzo 10-11. El tipo de vacuna, dosis, vías de administración, clase de
animal empleado y otras condiciones experimentales, han variado considerablemente de un
estudio a otro 10.
Para que la caries se produzca, es necesaria la unión de varios factores 6, 9, 13; como las
características propias del huésped, la dieta, el tiempo y las bacterias que se encuentran
como habitantes normales en la boca 4, 6, 13.
Todas las miradas de la investigación alrededor de una vacuna contra caries se dirigen
hacia el ataque de los factores involucrados en la adhesión y acumulación bacteriana 13,
con este objetivo se utilizan diferentes inmunógenos como:
2.1 GTF
Algunos estudios demuestran que los SM manipulados genéticamente para evitar la formación
de GTF B, pierden su capacidad de adhesión y agregación en la placa 20. Sin embargo,
Estas proteínas tienen el inconveniente de ocasionar una reacción autoinmune con el tejido
cardíaco 9, 14, 23-25. Para su uso, debe demostrarse que está reacción no existe obteniendo
fragmentos únicamente protectores, factible por manipulación genética y fabricación de
péptidos sintéticos, llamados anticuerpos monoclonales 9, 26.
El SM sintetiza al menos dos GBPs . Estas proteínas fijan los glucanos libres del medio,
sirviendo de nexo entre las bacterias, forman acumulaciones que quedan adheridas a los
dientes (Fig. 1).
Importante para la diferenciación en serotipos de las cepas del SM, cuando se emplean
bacterias totales para inmunización, en formas purificadas son escasamente antigénicos.
Algunos estudios en ratas demuestran que confieren algún grado de protección 11.
2.5 Otros antígenos
Varias proteínas antigénicas han sido probadas en animales 11. Entre las que tenemos
proteínas ligadas a dextranos, polisacáridos extracelulares purificados, ácido lipoteicoico,
dextranasa y ribosomas 11, 14. Aún faltan estudios para demostrar su poder protector 27.
Los tejidos duros y blandos de la cavidad oral se encuentran bajo la protección de factores
inmunes específicos y no específicos 10, 11, 14. Limitan la colonización microbiana de la
mucosa oral y de las superficies dentales, previniendo la penetración de sustancias 10, 11.
La cavidad bucal se comporta como un ecosistema con diferentes hábitat que albergan a
microorganismos de diversas características 28. Inmunológicamente, este ecosistema se
divide en dos ambientes, uno bañado por la saliva, llamado dominio salival (mucosas,
dientes y superficies visibles); y el otro por el fluido gingival, denominado dominio gingival
14, 28.
Existe evidencia concreta que el sistema inmunitario humano responde contra los
microorganismos responsables de la caries y/o sus productos metabólicos, esto responde a
que la caries es una enfermedad crónica infectocontagiosa 14.
Epitelio mucoso
Saliva
Su viscosidad dificulta la adherencia de los microorganismos. El flujo salival ejerce una función
de limpieza, además, las proteínas antibacterianas constituyen una defensa contra la infección
en boca 4, 5, 28.
Células
Tras la barrera mucosa, tenemos PMNn, macrófagos y células NK 5, 28.
Proteínas
Tenemos el complemento en el fluido crevicular y los anticuerpos naturales de mayor
importancia en la enfermedad periodontal 28. Tienen una función redundante, es decir, si falta
una siempre van a haber otra 28.
A.-Mucinas
Otorgan viscosidad a la saliva; forman complejos con las bacterias bucales bloqueando sus
adhesinas evitando que se unan al epitelio mucoso. Compiten por los receptores del epitelio
formando complejos con IgAs y otras proteínas salivales, potenciando su acción antibacteriana
28.
B.-Lactoferrina
Glicoproteína con capacidad para asociarse a los iones férricos, esenciales para la
sobrevivencia y el crecimiento bacteriano 30. Capaz de unirse directamente a bacterias G(+) y
G(-), formando complejos con IgAs 5, 28, 29.
C.-Lisozima o muranidasa
Rompe los enlaces N-acetilglucosamina o N-acetilmurámico de la pared celular, degradando la
pared de bacterias G(+), forma complejos con IgA y con otras proteínas como la peroxidasa 5,
28, 29.
G.- Otros
Dada por inmunoglobulinas, estos anticuerpos son moléculas proteicas solubles producto de la
activación de los linfocitos B frente al antígeno (Fig.2). Estructuralmente están formadas por
cuatro cadenas polipéptídicas (dos pesadas y dos ligeras) unidas por puentes disulfuro. En
cada cadena se distiguen una región variable -V- (extremo N-terminal) y otra constante -C-
(extremo C-terminal) 4. La región V se unirá al antígeno y la C a los receptores de
inmunoglobulinas de las células y al complemento. Hay cinco tipos de Ig dependiendo de las
pequeñas variaciones de las secuencias de aminoácidos de la región C de las cadenas
pesadas: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE 4. En la inmunidad para caries la IgA e IgG son las más
importantes:
IgA
Representa el 15-20% del total de las Inmunoglobulinas el 80% de ellas circulan como un
monómero, encontrandolas en gran cantidad en secreciones del tracto respiratorio,
genitourinario, saliva, lágrimas, calostro y leche materna 4, 5. En estas secreciones adopta una
estructura dimérica, con una cadena J, cuenta con un fragmento de receptor o una pieza
secretoria que le permite unirse a células epiteliales para ser llevada a la luz, este receptor le
brinda mayor resistencia al ataque proteolítico, gracias a esto las respuestas inmunes
humorales en la mucosa son primordialmente de IgA secretoria (IgAs) 4, 11. Esta
inmunoglobulina tiene una pobre capacidad opsonizante 4, 11.
Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2, con diferente distribución en los tejidos 4. En los
fluidos internos la IgA1 representa el 90% de las IgA 4. En las secreciones mucosas, la IgA1
representa un 40-60% y la IgA2 hasta el 60%, debido a las proteasas producidas por algunos
microorganismos que son capaces de hidrolizar la IgA1 4.
En condiciones normales, la IgA es la única secretada activamente en la cavidad oral 10-12, 28,
producida en el tejido linfoide mucoso y en las glándulas salivales, estimuladas localmente 9,
28.
IgG:
Inmunoglobulina de mayor concentración en circulación sanguínea (70% del total de los
anticuerpos) 4, 5, 30. Existen 4 subclases, con localización intra y extravascular, su presencia
es importante en el fluido crevicular 4, 5.
Se ha asociado la presencia de SM por primera vez en la cavidad con la erupción del primer
diente temporal aproximadamente a los 6 meses de edad. En estos primeros meses de vida el
niño tiene un sistema inmune inmaduro, encontrándo niveles de IgM e IgAs similares a los del
adulto, mientras que los niveles de IgG se alcanzan a los 4 años y los de IgA a los 13,
localmente en la saliva, no hay presencia de IgAs, pues se encuentra en proceso de
maduración y debido a que la IgG que se encuentra en la saliva proviene normalmente del
fluido gingival, en etapa predental no hay vía de llegada a la cavidad oral. Por esta razón, los
anticuerpos tanto IgAs, IgA e IgG encontrados en la saliva de niños en etapa predental, son
fundamentalmente transmitidos por la leche materna 4, 16.
Gonzalez et al. midierón los niveles de IgAs e IgG contra SM en los niños en etapa predental
encontrando una relación inversamente proporcional entre los niveles de IgAs e IgG contra SM
y la edad; es decir, a mayor edad, menores niveles de IgAs e IgG dentro del rango de edad de
0 a 180 días, siendo los niveles de IgG mucho menores que los de IgAs. Esto puede deberse a
que la actividad de las enzimas presentes en la saliva, degradan dichos anticuerpos mientras
que otra parte terminan en el tracto gastrointestinal y respiratorio 16.
La presencia de células plasmáticas con capacidad de elaborar IgAs en las glándulas salivales
sugiere un mecanismo selectivo programado por linfocitos B para producir esta
inmunoglobulina. Una teoría supone una ruta directa de entrada del material antigénico desde
la boca a las glándulas salivales, que induce a los linfocitos B en células plasmáticas
secretorias de Ig. Este mecanismo propicia una llegada directa de antígenos al interior de los
ductos salivales con la producción de anticuerpos IgAs 4, 11, 14 (Fig. 2).
Otra alternativa involucra a los linfocitos B asociados al tejido linfoide intestinal (GALT), los
antigenos que llegan al tubo digestivo después de deglutir saliva se ponen en contacto con el
folículo linfático, activando a algunos linfoblastos que pasan a la circulación general por el
conducto torácico, llegando a las glándulas salivales y mamarias transformadas en células
plasmáticas productoras de IgAs 4, 14. Se sabe que el sistema inmune es capaz de elaborar
anticuerpos especificos para una zona sin importar si el lugar en el que se inmunizo se
encuentra distante (fig.2). Smith logró obtener una buena respuesta inmune salival mediante la
vía rectal en ratas 32.
Funciones Antibacterianas de
IgA
Funciones antibacterianas de
IgG
4. Desarrollo de vacunas
La vacunación contra caries tiene por objeto estimular el sistema inmunológico para
aumentar la secreción de anticuerpos a nivel salival, reduciendo la flora cariogénica 5, 10,
11.
Puesto que la caries cumple con los criterios de enfermedad infectocontagiosa, resulta
probable por lo menos en teoría prevenir la enfermedad mediante la utilización de una
vacuna 14. Por lo tanto la vacuna ideal debe limitar la colonización del SM 5, 10, 11, y
afectarlo de tal manera que procesos de importancia para la producción de caries dental
sean inhibidos o reducidos al mínimo 10, 11, 13, 26.
- Brindar máxima cobertura con un mínimo de efectos secundarios 10. Como otras
bacterias el SM presenta un mosaico de Ag cada uno de los ellos puede inducir anticuerpos
en animales y en humanos 10.
Con tal fin, se ha propuesto identificar los factores de virulencia del SM y Streptococcus
sanguis para luego utilizando génetica molecular conseguir el aislamiento de estos
clones y actuar sobre ellos 36, actualmente los anticuerpos monoclonales permiten
estudiar con gran precisión los determinates antigénicos del SM 26.
d. La caries rara vez logra convertirse en un mal que implique un peligro vital, una
vacuna asociada a riesgos es simplemente inaceptable 5, 9, 14, 28, 31.
e. Las técnicas preventivas actuales bien ejecutadas muestran una alta efectividad en
el control masivo de la enfermedad. Por lo tanto, una vacuna anticaries debe ser 100%
segura y 90% efectiva para justificar su uso 8, 14.
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