INTRODUCCION El proceso inflamatorio es un mecanismo de defensa ante posibles lesiones en el epitelio, agentes patgenos y otros daos que se produzcan,

entonces en el organismo se produce una serie de eventos tisulares, celulares y moleculares. Durante estos eventos se atrapa al agente agresor, por una hipertrofia de los tejidos circundantes. La inflamacin consiste en: la focalizacin de la zona de respuesta se prosigue a determinar la zona de lucha contra el agente agresor, la respuesta inflamatoria inmediata es inespecfica aunque despus puede producirse una respuesta especfica, y finalmente los mecanismos de movilizacin del tejido sanguneo promueve la migracin de clulas inmunes, y as puedan neutralizar a los agentes patgenos. Esta respuesta protector a tiene una serie de fases: 1. Liberacin de mediadores: molculas que son liberadas por mastocitos. 2. Efecto de los mediadores: producen efectos sobre el tejido vascular y la migracin de clulas inmunes. 3. Llegada de molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio: proceden mayormente de la sangre. 4. Regulacin del proceso inflamatorio. 5. Reparacin. Durante las primeras etapas se requiere de una adhesin de las clulas inmunes, los linfocitos, entonces aqu entra a tallar unas moleculas de addhesion celular (CAMs), llamadas selectinas. Consisten en tres familias: las L-selectinas, P-selectinas y E-selectinas; todas estas molculas son receptores, que se expresan en los leucocitos, las plaquetas y el endotelio. En las etapas iniciales se requieren que las clulas inmunes lleguen al sitio d elucha contra los agentes patgenos, entonces las L-selectinas cumplen su funcin de adherir y acumular dichas clulas; las E-selectinas que se expresan de manera transitoria en los endotelios en respuesta a IL1 y TNF permite la adhesin de macrfagos y neutrofilos en el endotelio inflamado y las Pselectinas que se expresan en las plaquetas, adhieren las plaquetas a los fagocitos. La funcin ms importante de estas molculas es la adhesin inicial, de neutrfilos y monocitos, al endotelio activado por citoquinas, lo que permite posteriormente la quimiotaxis mediada por Integrinas y la migracin transendotelial. FAMILIA DE SELECTINAS Estas molculas estn selectivamente expresadas en clulas relacionadas con la fisiolo ga vascular (leucocitos, plaquetas y endotelio) y que contienen un dominio lectina. Esta familia est conformada por tres glicoprotenas diferentes (tabla 1): L -selectina, E-selectina y Pselectina; el prefijo hace referencia al lugar donde fueron identificadas inicialmente (leucocitos, endotelio y plaquetas, respectivamente). La familia de las selectinas puede expresarse como molculas de superficie (E y L selectinas), pueden ser almacenadas en los grnulos a de las plaquetas o en los cuerpos de Weibel-Palade de las clulas endoteliales (Pselectina), o actuar como molculas solubles (L-selectina).

Tabla 1. Familia de las selectinas Tipo Selectina de Nombre alterno Distribucin Contra receptor Sialil Lewis X (CD15s) Sialil Lewis A, Lselectina LFA-1, CD66, ESL-1 CLA (antgeno cutneo leucocitario) Regulacin Expresin aumentada por IL-1, TNFa,, IFN-g, IL-4, sustancia P, LPS Se aumenta rpidamente luego de la activacin, para luego ser liberada por clivaje Expresin aumentada por trombina, histamina, PAF, C5a, LPS, ROIs

E-selectina (CD62-E)

ELAM-1

Endotelio activado

L-selectina (CD63-L)

E-selectina, Pselectina GlyCAM LECAM-1, Leucocitos en (PNAd), CD34 Leu-8 reposo MAdCAM-1, PSGL-1 Mel-14Ag Sialil Lewis X

P-selectina (CD62-P)

Plaquetas GMP-140, activadas, PADGEM) endotelio activado

Sialil Lewis X (CD15s) Lewis X (CD15), PSGL-1 L-selectina, PNAd

La L-selectina se localiza exclusivamente en los leucocitos, mientras que la P y E selectinas estn en las clulas endoteliales y las plaquetas. Sus ligandos son carbohidratos fucosilados, sialilados o sulfatados (por ejemplo: el Sialyl Lewis-X que se expresa sobre los leucocitos); las adhesiones que llevan a cabo son generalmente de tipo heteroflico, dependientes de calcio y de carcter transitorio (duran solo milisegundos). Estas molculas median la adhesin laxa de los leucocitos a las clulas endoteliales activadas durante los procesos inflamatorios y son necesarias para la migracin de los linfocitos a los ndulos linfoides perifricos durante la circulacin y recirculacin linfocitaria. Aunque las selectinas tienen un corto dominio intracelular, ellas pueden transducir seales reguladoras que afectan la funcin de las integrinas y la produccin de citoquinas.

Familia de las integrinas Son glicoprotenas heterodimricas de membrana (con una cadena a y una b); se han caracterizado 16 subunidades a y 8 subunidades b. Estas subunidades se unen por medio de enlaces no covalentes, formando ms de 20 combinaciones diferentes. Las integrinas se clasifican de acuerdo a sus cadenas beta: b1 integrinas, b2 integrinas (leucocitarias), b3 integrinas, etc. (Tabla 2) Tabla 2. Familia de las Integrinas

Tipo de Nombre Integrinas alterno b1 (CD29) VLA-1

Subuni- Distribucin dades tisular Linfoc. activados, fibroblastos, sinusoides hepticos, mesangio

Contra-receptor Regulacin T Laminina, Colgeno Los antgenos y mitgenos elevan la expresin Los antgenos y mitgenos elevan la expresin

CD49a/CD29 a1b1

VLA-2

CD49b/CD29, a2b1 ECMRII

Linfoc. T activados, endotelio, plaquetas, basfilos Glomrulo, Tiroides, membrana basal

Laminina, Colgeno Tenascina Laminina, Colgeno, fibronectina, Epiligrina

VLA-3

CD49c/CD29, a3b1 ECMRI

Linfocitos, monocitos, eosinfilos, basfilos, mastocitos, NK Linfocitos, monocitos, endotelio, basfilos, mastocitos, fibroblastos Plaquetas, Linfoc. eosinfilos Plaquetas, linfocitos B Keratinocitos, msculo hepatocitos, epitelio respiratorio T, Fibronectina, VCAM-1

Los antgenos y mitgenos elevan su expresin y actividad Los antgenos elevan su actividad

VLA-4

CD49d/CD29, a4b1 LPAM-1

VLA-5

CD49e/CD29, a5b1 ECMRVI, Receptor de fibronectina CD49f/CD29 a6b1

Fibronectina

Los antgenos elevan su actividad

VLA-6

Laminina Fibronectina, vitronectina -

CD51/CD29

aVb1

b2 (CD18) LFA-1

Integrinas leucocitarias

a9b1

Tenascina

CD11a/CD18 aLb2

Todos leucocitos

los ICAM-1, 2 y 3 E- PAF, IL-3, 5, selectina 6 GM-CSF

MAC-1

CD11b/CD18, aMb2 CR3

Monocitos, C3bi, ICAM-1, granulocitos, linf. CD23 Factor X, grandes fibringeno granulares Monocitos, C3bi, granulocitos, linf. fibringeno, grandes CD23 granulares, plaquetas y algunos Linf. B Macrfagos tisulares ICAM-3 Fibronectina, Factor von Willebrand, fibringeno, vitronectina

PAF, IL-3, 5, 6 GM-CSF, LTB4 PAF, IL-3, 5, 6 GM-CSF, LTB4

p150,95

CD11c/CD18, aXb2 CR4

aD/CD18

aDb2

Constitutiva Expresin elevada por mltiples estmulos Expresin elevada por mltiples estmulos

Citoadhesinas aIIbb3 Plaquetas, endotelio

CD41/CD61

aVb3

Endotelio, Vitronectina, plaquetas, cls. CD31, mesenquimales fibringeno, Factor von Willebrand, trombospondina, laminina, tenascina Clulas endoteliales epiteliales Laminina, y Epiligrina

CD51/CD61

a6b4

CD49f/CD104 a4b7

Algunos Linf. T MadCAM-1, de memoria, VCAM-1, eosinfilos, fibronectina basfilos, endotelio E-cadherina Linf. Intestinales intraepiteliales, linf. T pulmonares

CD49d/b7 CD103/b7

aEb7

Expresin elevada por TGF-b. Disminuida por TNF-a, IFNg, IL-1 -

CD51/CD -

aVb5 aVbs

Cls. Carcinoma Vitronectina, fibronectina Cls. carcinoma Pptidos RDG

Las integrinas median interacciones heteroflicas tipo clula-clula y clula-matriz extracelular; pueden unirse a otras molculas de adhesin (por ejemplo ICAM-1), a algunas protenas de la matriz extracelular (fibronectina, laminina), o a molculas solubles como el fibringeno y el

Factor de von Willebrand. Las interacciones con sus ligandos son dependientes de cationes divalentes: calcio para las b1 integrinas y magnesio para las b2 integrinas. La activacin de las integrinas depende de una gran difusibilidad en la membrana celular que le permite formar agrupamientos que facilitan su funcin adhesiva. Las tegrinas interaccionan a nivel intracelular con protenas del citoesqueleto (como la actina y talina) para integrar la informacin del medio extracelular con la actividad de la clula, accin de la cual se deriva su nombre. Las b1 integrinas comparten el CD29 como cadena b comn y se asocian al CD49, que tiene 6 isoformas diferentes. Estas molculas se expresan sobre los leucocitos y clulas no sanguneas (por ejemplo: fibroblastos), donde median las interacciones de unin clula -matriz extracelular. Como ejemplo se encuentra el VLA-4 (CD49d/CD29), uno de los principales mediadores de la recirculacin y residenciamiento de los linfocitos, adems del reclutamiento de los eosinfilos en los sitios de inflamacin alrgica. Las b2 integrinas comparten la cadena b comn CD18, la cual al asociarse con 3 subunidades a diferentes formas: CD11a/CD18 (LFA-1, antgeno asociado a la funcin del linfocito), CD11b/CD18 (MAC-1, CR3), y CD11c/CD18 (p150,95). Se encuentran localizadas en la superficie de los leucocitos y participan en la adhesin firme a las clulas endoteliales activadas, en la transmigracin transendotelial y en la quimiotaxis de los leucocitos hacia los sitios de inflamacin. SUPERFAMILIA DE INMUNOGLOBULINAS Esta superfamilia comprende aquellas protenas que tienen uno o ms dominios extracelulares homlogos a las inmunoglobulinas. Pueden subdividirse en: Tipo C1: involucradas en el reconocimiento de los antgenos; se incluyen aqu los receptores antignicos de los linfocitos T y B, los anticuerpos, y las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Tipo C2: protenas de adhesin celular y fijadoras del complemento (Tabla 3); incluye molculas de acciones muy diversas, desde adhesin neuronal (NCAM), coestimulacin celular (CD28, CD80, CD86, CTLA-4), y molculas de adhesin que en algunos casos son ligandos para las integrinas (aunque en algunos casos realizan interacciones homoflicas, como el CD31). Estas molculas estn involucradas en la circulacin y trfico de los leucocitos a los rganos linfoides y a los sitios de dao tisular por medio de interacciones clula-clula y clula-matriz extracelular. Tabla 3. Superfamilia de las inmunoglobulinas Nombre Nombre alterno Distribucin Contra receptor Regulacin Expresin constitutiva; aumenta por IL-1, TNF-a IFN-g, LPS. Disminuye

ICAM-1

CD54

Endotelio, fibroblastos LFA-1, Mac-1 epitelio, monocitos CD43 linfocitos, cl. (leucosialina) dendrticas condrocitos

por IL-6 ICAM-2 CD102 Endotelio, linfocitos monocitos, plaquetas LFA-1 Expresin constitutiva Aumenta la expresin con la activacin Aumenta la expresin por IL-1, TNFa,IL-4 IL-13, LPS

ICAM3/ICAM-R

CD50

Linfocitos, LFA-1, monocitos aD/CD18 polimorfonucleares Endotelio, monocitos clulas dendrticas VLA-4, a4b7, fibroblastos, LPAM-1 estroma mdula sea Linfocitos T, NK Endotelio, Leucocitos clulas epiteliales Endotelio, plaquetas leucocitos, msculo

VCAM-1

CD106

LFA-2 LFA-3

CD2 CD58

LFA-3, CD59, Expresin CD48 constitutiva LFA-2 CD31, Heparina, aVb3 Tiene formas muy polimrficas expresin aumentada por IL-1, TNF-a, IFN-g

PECAM-1, EndoCAM

CD31

MadCAM-1

Endotelio de mucosas, LPAM-1 vnulas de lmina (a4b7) propia L-selectina y placas de Peyer, bazo Cls. Neurales, gliales corazn, msculo, rin NK, algunos T activados NCAM, heparn sulfato heparina, aVb3

NCAM

Las molculas Tipo C2 incluyen un nmero variable de dominios extracelulares tipo inmunoglobulina, con secuencias de cistenas conservadas que forman puentes disulfuro para estabilizar la estructura terciaria de la molcula. Cinco miembros de las superfamilia de las Igs estn expresadas constitutivamente por las clulas endoteliales, y se encuentran involucradas en la adhesin firme de los leucocitos a ellas: ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, PECAM-1 y MAdCAM-1. La expresin de la mayora de estas molculas es regulada positivamente por varias citoquinas, llevando a un incremento en la unin fuerte de los leucocitos al endotelio durante los procesos inflamatorios. Esa adhesin fuerte se realiza por la interaccin de las molculas tipo C2 con las integrinas b1, b2 y b7 expresadas sobre los leucocitos.

Las interacciones del CD28 y CTLA-4 con CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) tienen un inters muy particular pues hacen parte fundamental del sistema de coestimulacin desplegado durante la activacin de los linfocitos T; las evidencias orientan a proponer un rol estimulador para el CD28, mientras que la sealizacin generada por CTLA-4 sera inhibidora para la clula T. PROTENAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Aqu encontramos protenas tales como la fibronectina, la laminina y el colgeno; intervienen en la adhesin clula matriz extracelular, estimulacin de la movilidad hacia los sitios de inflamacin y activacin de los fagocitos. Papel de las molculas de adhesin en el reclutamiento de los neutrfilos Rodamiento y adhesin laxa La interaccin inicial de los neutrfilos (PMN) con el endotelio es un proceso aleatorio, pero se incrementa notablemente en los sitios de inflamacin o trauma por una alteracin en el flujo sanguneo local. Cuando los PMN hacen el rodamiento sobre la pared vascular, la primera interaccin con el endotelio se hace a travs de molculas de la familia de las selectinas; la Lselectina se expresa constitutivamente en la membrana de los leucocitos; la P -selectina se encuentra almacenada en el interior de las clulas endoteliales y las plaquetas, y se expresa en la superficie celula luego de la activacin; la E-selectina se sintetiza de novo y se expresa en la membrana de las clulas endoteliales tambin cuando stas han sido activadas; dicha activacin para la expresin de las selectinas P y E se debe a sustancias como el PAF, la trombina, la histamina, la IL-1, el TNF y otros mediadores. Los ligandos de las selectinas son protenas tipo mucinas que contienen carbohidratos sializados y fucosilados. El proceso de rodamiento de los fagocitos sirve para po estas ner clulas en estrecho contacto con el endotelio y para disminuir la velocidad de su paso por las regiones de dao tisular e inflamacin. Cuando el PMN entra en contacto con el endotelio, la L-selectina interacta por unos pocos milisegundos con sus ligandos expresados sobre el endotelio (CD34 y otras mucinas sializadas), mientras la P-selectina y la E-selectina hacen lo mismo con las lectinas expresadas por el PMN (Sialil Lewis-X); esta interaccin transitoria se denomina adhesin laxa y permite el rodamiento del PMN sobre el endotelio; sin embargo, no es lo suficientemente fuerte para permitir una adhesin firme de los PMN al endotelio y la transmigracin a travs de sus clulas. Activacin del PMN y adhesin firme El proceso de rodamiento del PMN permite el contacto de ste con sustancias activadoras secretadas por el endotelio y los tejidos subyacentes (citoquinas, derivados de la coagulacin y el complemento) depositadas en el glicoclix de las clulas endoteliales. Los PMN tienen en su superficie receptores de alta afinidad para estos factores activadores (en su mayora receptores para agentes quimiotcticos, del tipo protenas de siete pasos transmembrana acoplados a protena G); como parte de las respuestas a esta activacin, las cadenas de las Beta 2 integrinas leucocitarias que estaban dispersas en la membrana del PMN se agrupan en la zona de contacto con el endotelio y forman dmeros funcionalmente activos. La adhesin firme se origina por una uniones ligando -receptor fuertes y estables entre molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM-1, ICAM-2) expresadas en el

endotelio activado y las Beta 2 integrinas (LAF-1, MAC-1 y p150,95); la LFA-1 y el MAC-1 permiten la adhesin firme de los PMN al endotelio, pero la MAC-1 est tambin involucrada en el proceso de transmigracin endotelial y quimiotaxis por sus interacciones con molculas del intersticio endotelial y la matriz extracelular. Cuando las integrinas se unen a los ICAM-1 e ICAM-2 expresados en el endotelio, originan una adhesin firme del PMN y el paro completo de su movimiento; el ICAM-1 se expresa en el endotelio luego de su activacin, mientras que el ICAM-2 es de expresin constitucional en estas clulas. Transmigracin endotelial y quimiotaxis El paso del PMN a travs de los espacios inter endoteliales tambin se lleva a cabo por interacciones entre integrinas y molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas. El MAC1 (CD11b/CD18) y el PECAM-1 (CD31) son las molculas de adhesin ms fuertemente involucradas en este proceso, a travs de uniones heteroflicas y homoflicas (CD31: CD31). Cuando el PMN alcanza la matriz extracelular, se inicia la quimiotaxis por medio de interacciones entre las integrinas de esta clulas y molculas del tejido extracelular; en este proceso cumplen la funcin ms destacada el MAC y algunas molculas de las Beta 1 -1 integrinas. La quimiotaxis de los PMN es un incremento en la polarizacin de su movimiento hacia los sitios de inflamacin, regulado por un gradiente de factores quimiotcticos originados en el foco inflamatorio. Los factores quimiotcticos ms importantes son productos derivados de las bacterias (FMLP), algunas citoquinas proinflamatorias (como la IL-8, y el PAF), el leucotrieno B4 y pptidos originados por la activacin del complemento (C5a y C3a); ellos interactan con receptores especficos de membrana de la familia de receptores tipo rodopsina (serpinas, con siete porciones transmembrana) que se asocian en la porcin intracelular con una protena G, la cual al activarse inicia la transduccin de seales activando protenas de la familia de la fosfolipasa C. FAMILIA DE CADERINAS Son un grupo de12 glucoproteinas, presente en las superficies epiteliales, constituidas por 700 a 750 aminoacidos, cuya funcin es la de mediar la adhesin celula-celula dependiente de Ca+2 , adems presenta un mecanismo de adhesin homofilico, que quiere decir que se unen, por ejemplo, cadherina E con cadherina E. Esta familia consta de ms de 20 tipos de las cuales las ms estudiadas son E-cadherina (epitelial), la N-cadherina (neural), la P-cadherina (placentaria) y la L-cadherina (heptica). La E-cadherina y la N-cadherina participan en las uniones intercelulares de tipo adherente. Su funcin est, en parte, regulada por el terminal -COOH del dominio intracelular mediante cateninas de tipo alfa, beta y gamma que interactan con elementos del citoesqueleto de las clulas. Se distinguen los tipos:

y y

E-Cadherina, presente en epitelios de diferentes tejidos como hgado y rin. N-Cadherina, propia del tejido neural, se expresa en el cerebro pero tambin en el msculo cardaco.

P-Cadherina encontrada en la placenta.

La accin de las Cadherinas permite la adhesin celular y la mantencin de los tejidos, la persistencia de los espacios intercelulares, el desarrollo embrionario, el crecimiento embrionario, la implantacin de los blastmeros y la morfognesis.

Referencias bibliogrficas Cadherinas (citado 2011 abril 22). Disponible en: URL.http://www.uninet.edu/conganat/ICVHAP/conferencias/009/cadherin.htm Bords Gonzlez, R. El proceso inflamatorio (consultado 2011 abril 22). Disponible en: URL.http://www.uclm.es/ab/enfermeria/revista/numero%204/pinflamatorio4.htm SANGUINETI AC1, RODRGUEZ. Molculas de adhesin y piel (consultado 2011 abril 22). Disponible en: URL.http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/dermatologia/v09_sup1/moleculas.htm Dra. Encarnacin Senz Benito. Molculas de adhesin (citado 2011 abril 22). Disponible en: http://www2.udec.cl/~ofem/remedica/VOL1/cams.htm Carlos Julio Montoya. Regulacin del trfico celular en la inflamacin: molculas de adhesin y quimioquinas (citado 2011 abril 22). Disponible en: URL.http://www.encolombia.com/medicina/alergia/alergia11402-regulacion.htm