HISTAMINA E SEUS ANTAGONISTAS Correo em 04/05/2010

HISTAMINA & SEUS ANTAGONISTAS

ANTIHISTAMNICOS
Anti-H1 so drogas utilizadas para tratar condies relacionadas reaes alrgicas, porque o principal mediador a histamina. Os anti-H1 tem sido associados com a sedao. Nesta aula veremos a ao central dos anti-H1 de 1. Gerao. A neurofarmacologia da sedao complexa e a medicao pode induzir efeitos atravs de uma grande variedade de mecanismos. A maioria das drogas sedativas causa prejuzo da conscincia via inativao dos neurnios da formao reticular do tronco cerebral. Alm do troco cerebral, as drogas tambm afetam a rea vestibular e reas do controle motor. INTERAO MEDICAMENTOSA. Os anti-H1 sedativos potenciam o efeito depressor do lcool, e outros depressores centrais (narcticos, barbitricos, antiepilpticos, relaxantes musculares, anestsicos gerais). Figura 2H Liberao intradrmica de histamina (Trplice de Lewis) (Surge de um estmulo lesivo, como uma picada de inseto) Resposta trplice mostrando a participao do capilar, arterola e fibra nervosa nos sinais e sintomas presentes na reao trplice de Lewis, picada de inseto e liberao intradrmica de histamina estimulada por alergeno.

Agulha leso no masctcito :

V-se : 1. Um pontinho vermelho central devido dilatao capilar no stio da leso. 2. Uma colorao rosa brilhante , que difuso e circunda o stio da leso devido dilatao arteriolar de um reflexo axnico engatilhado pela estimulao nervosa sensorial. 3. Um vergo (rea edematosa)= vergo perto do local da leso que devido permeabilidade aumentada da microcirculao s protenas.

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ROTEIRO 1) Histamina.
Qumica: Etilamina + Anel Imidazlico. uma amina hidroflica (bsica), que contm um anel imidazlico e um amino grupo conectados por 2 grupos metilenos (Figura 1H).

Figura 1H

2) Papel da histamina na sade e na doena (Figura 5H e 6H). 3) Farmacocintica.

Ocorrncia. Localizao: Intracelular (granular), Difusa. Biosntese (Figura 2H, oculta). Armazenamento. Mecanismo de Liberao, no mastcito (Figura 3HA e 3HB, Figura 4H). 4) Receptores da histamina (Tabela 1H). a. b. c. d.

5) Agonistas. 6) Liberadores de histamina. 7) Antagonistas da histamina (trs categorias).

1. 2. 3. Fisiolgico. Tratar reaes alrgicas (alrgica e anafilaxia). Farmacocintico (Inibidores da Liberao, no Mastcito). Prevenir alergias. Competitivos. Para uso sistmico ou tpico. Atualmente so os:
1) anti-H1 clssicos (de 1 gerao): Sedantes de 2 gerao No sedantes de 3 gerao 2) anti-H2

1. Anti-H1 - Antialrgicos (bloqueia o receptor H1, principalmente). a. Prottipo. b. Estrutura Qumica. c. Classificao: 1 gerao & 2 gerao. d. Efeitos Teraputicos e Colaterais. e. Usos Teraputicos f. Toxicidade. 2. Anti-H2. Anti-ulcerognico (inibe a secreo de HCl). a. Estrutura Qumica. b. Classificao. c. Efeitos Teraputicos & Colaterais. d. Usos Teraputicos. e. Toxicidade.

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1) Histamina.
A histamina : Amina Biognica. Hormnio local, Neutrotransmissor (NT) Central, Mediador das Respostas Inflamatrias alrgicas e no alrgicas.
A histamina foi detectada no ano de 1910 por Henri Dale e, em 1920 foi reconhecida como o principal mediador das desordens alrgicas (inflamao alrgica). A liberao da histamina e de outras substncias resulta em inflamao alrgica. O sinal da histamina atravs de receptores considerado modular a inflamao alrgica. A histamina desvia e amplifica a resposta imune (aumenta a produo de IgE). A histamina: aumenta as citocinas inflamatrias (IL-1alfa, IL-1Beta e IL-6). Aumenta a IL-8 Reduz o TNF-alfa

2) Papel da histamina na sade e na doena:

Sade.
1. Regula a secreo cida (Figura 5H). Mecanismo protetor da histamina (Mediador da inflamao aguda no alrgica). No SNC:

2. 3.

1) Aumenta o estado de alerta 2) Regula o apetite 3) Regula a PA

4) Modifica a percepo da dor

Doena.
1. Cinetoses, nusea e vomito. 2. Inflamao Alrgica: Choque Anafiltico. Urticria & reaes a picadas de insetos. Rinite (Hay fever) alrgica. Asma. Alergia a drogas. 3. Sndrome de Zollinger-Hellison.

1) Cinetoses (Figura 6H), Tratamento: 1. Antimuscarnicos: Yoscina (escopolamina). No mais usado. 2. Anti-H1 sedativos (Dramin). 2) Inflamao Alrgica: Choque Anafiltico. Urticria. Rinite (Hay fever) alrgica e resfriado. Reaes a picadas de insetos Asma

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Anafilaxia.
Medicaes disponveis: 1) Adrenalina. 2) Albuterol. 3) Glucagon.

Rinite Alrgica.
Tratamento: Vrios anti-H1. I. Anti-histamnicos (antiH1). II. Descongestionantes (como agonistas alfa-adrenrgicos: fenilefrina, Atropnicos, etc.). III. Estabilizadores de mastcitos: Intal, Xantinas (teofilina), corticosterides. Na gravidez: Polaramina ou Anti-H1 de 2 gerao. Na rinite esto envolvidos os receptores: Receptor H1 Receptor H3 Urticria. Tratamento: Anti-H1.

Asma. O tratamento da asma realizado atravs do uso de vrios medicamentos:

I. II. III. IV. Tratamento: Anti-H1. Inalantes agonistas beta-adrenrgicos. Esterides. Antiinflamatrios Esteroidais. Inibidores da LOX (lipoxigenase).

Figura 5H - Controle fisiolgico das produes de cido clordrico e de muco.

Receptores j identificados no controle da secreo cida: 1. Para a acetilcolina: N (receptor nicotnico), M (receptor muscarnico); 2. Para a histamina: receptor H2, (+): Ativao, (-): Antagonismo, (------): As linhas interrompidas indicam possvel via adicional.

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Figura 6H - Stios de ao de emticos e anti-emticos. Em letra maiscula - ANTIEMTICOS. DA: receptor para dopamina,: (+): ativao; (-): antagonismo; () sitio possvel; X: vago.

3) Farmacocintica da histamina:
a) Ocorrncia: Em 4 tipos celulares. encontrada na maioria dos tecidos em baixas [=concentraes], mas em [elevada], somente na superfcie corporal: TGI, pulmo e pele (mastcitos). Mastcitos. b) Biosntese (na maioria dos tecidos), (Figura 2H: Procursor: L-Histidina
Basfilos. Histamincitos na Mucosa Gstrica. Neurnios (Sistema Nervoso Central).

L-Histidina descarboxilase

Histamina Inativao & Excreo:

MAO MH cido metilimidazolactico(>50%) Deamina oxidase Histamina cido imidazolactico (>25%) INMT Histamina metilhistamina Histamina no metabolizada Histamina INMT

>25%

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c) Armazenamento (2 tipos diferentes de grnulos): Grnulos semelhantes aqueles das catecolaminas (exocitose), Nos mastcitos e basfilos, a histamina armazenada em grnulos. Liberao por extruso granular.

Figura 3H:Mecanismo de liberao da histamina, no mastcito.Esquemas (A & B) parcialmente corretos do mecanismo de liberao de histamina pelo mastcito. A)

B)

d) Liberao da histamina do mastcito (2 tipos diferentes de mecanismos). 1 Como neurotransmissor central, hexocitose. 2 Extruso granular (mastcito)

Mecanismo de Liberao, no mastcito.

(2 Passos)

Passo 1 - Extruso Granular. Passo 2 Liberao da Histamina+ do Complexo, por um processo de

Troca Inica com o Na+ ou Ca++.

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Figura 4H: Mediadores da Reao de Hipersensibilidade Tipo I. LT Leucotrienas, PG Prostaglandinas.

Receptores da Histamina.
H1. O bloqueio desse receptor produz efeito antialrgico (Polaramine, Loratadine, etc.) H2. O bloqueio desse receptor produz efeito anti-ulcerognico (Cimetidina, Ranitidina, etc.) H3. Presentes na membrana pr-sinptica do terminal nervosos adrenrgico (simptico). 1) Os agonistas H3 produzem:
Broncodilatao, Sedao, Antidiarrico (relaxa musculatura lisa intestinal), Efeito anitulcerogenico ( secreo de HCl), Vasodilatao arteriolar, da liberao de NA no ps-estresse isqumico cardaco, Vasodilatao.

2) Agonista Inverso H3. Tratamento da:

Obesidade Diabetes Mellitos.

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TABELA. Caractersticas dos receptores da Histamina.

Tipo de Receptor Protena G Gq Localizao Vasos sanguneos Msculo liso bronquial TGI SNC: Ao permeabilidade vascular, vasodilatao broncoconstrico Contrao secreo muco prurido vasodilatao secreo vias areas secreo gstrica de HCl Contrao Taquicardia, Inotrop. +

H1

H2

Gs

Vasos sanguneos Pulmo Mucosa gstrica tero SNC Corao

H3 (Pr-sinptico)

Gi

Vasos sanguneos SNSimptico Pulmo Medula ssea Leoccitos Bao, Timo, Colon

Vasodilatao sntese e liberao de Noradren sntese e liberao de Histamina

H4

Gi

Aes & Efeitos importantes da histamina. Resumo:

1) 2) 3) Secreo gstrica. Poderoso estimulante da secreo de HCl gstrica. Musculatura lisa. Contrai musculatura lisa: intestino, brnquios, tero. Cardiovascular. Dilata pequenas arterolas, capilares e vnulas. Os vasos cerebrais so especilamente sensveis histamina. Vasodilatao (PS). FC (ao direta e indireta). permeabilidade da microcirculao (Ex. Na anafilaxia, aumenta a presso do fluido cerebral e causa dor de cabea devido histamina). 4) Prurido. 5) SNC

5) Agonistas de Receptores Histaminrgicos (H):

H1: Histamina, 2-metil-histamina. H2: Histamina, Dimaprit. H3: Histamina, R--metilhistamina. A histamina produz suas aes por intermdio da ativao de receptores histamnicos especficos, que so de 3 tipos principais: H1, H2, H3 e H4 distinguidos atravs de antagonistas seletivos. (Tabelas 2H e 3H, ocultas).

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6) Liberadores de histamina. Classificao:

1 grupo Antgeno, Alergeno e Anafilatoxina. Na cobaia, a anafilatoxina reproduz a sintomatologia do choque anafiltico humano. No indivduo sensibilizado, resulta em liberao de histamina e de outros mediadores da resposta alrgica. Enzimas proteolticas. Proteases presentes em Estafilococos (=toxinas bacterianas), de venenos de cobra, aranhas e em insetos liberam histamina por clivarem a poro protica da membrana plasmtica mastocitria. Substancias bsicas.

2 grupo

3 grupo

Substancias bsicas. Composto 48/80. Outros frmacos (medicamentos) que liberam histamina (os alcalides: morfina, curare, atropina, etc). Vancomicina (um antibitico) produz a sndrome do homem vermelho. O curare produz efeitos de Alergia (o paciente sensvel a histamina liberada pelo droga; no uma resposta envolvendo produo de anticorpos) a drogas, como: Asma brnquica, Urticria, Edema. Agentes fsicos: Calor, luz, corrente eltrica, traumatismos mecnicos.

4 grupo

7) Antagonistas da histamina (trs categorias).

1. Fisiolgico. So drogas simpatomimticas. Adrenalina. Para reverter a intoxicao da histamina no choque anafiltico. Agonistas alfa-1 seletivo: Fenilefrina (descongestionante nasal). Agonistas beta-2 seletivos: (broncodilatador): Salbutamol (Aerolin), Fenoterol (Seretide) 2. Inibidores da Liberao de Histamina dos mastcitos. Aminofilina (Teofilina). Beclometazona (Beclosol), Fluticazona (combinado ao Sameterol=Seretide). Cromolin sdico ou Cromoglicato dissdico (Intal). 3. Antagonistas Competitivos da histamina:
Anti-H1: Antialrgicos; Sedativos de venda livre. Anti-H2: Antiulcerognicos. Cimetidina (Tagamet), Ranitidina (Antak).

Cellestamine (BETAZONA: agente antiinflamatrio (alergia) e antiasmtico + POLARAMINA:

agente antialrgico). Combinao teraputica indicada para tratamento em 3 situaes:
Usos do celestamine: 1. Asma brnquica grave 2. Rinite alrgica 3. Afeces alrgicas cutneas Contra-indicaes do celestamine: 1. Pacientes com infeco sistmica por fungos 2. Prematuros e recm-nascidos 3. Pacientes sob terapia com IMAO

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8) ANTAGONISTAS COMPETITIVOS DA HISTAMINA

8.1) ANTI-H1.
Antihistaminicos so usados para tratar a inflamao alrgica. Anti-H1 de 1 gerao:Os anti-H1 de 1 gerao simplesmente bloqueiam o receptor e o acesso da histamina a esse receptor, produzindo assim efeitos anti-alrgicos. As drogas ANTI-H1 so antialrgicas. Seu mecanismo de ao no receptor H1 : Bloqueia a ao da histamina nos stios receptores livres, ou seja, competem com a histamina pelos receptores no ocupados e No conseguem deslocar a histamina do receptor H1, uma vez que ela j esteja ligada. Anti-H1 de 2 gerao: As drogas mais novas anti-H1 de 2 gerao, como a terfenadine desloratadine e a fenoxifenadine produzem efeitos antialrgicos relacionados a ativao das vias de ativao intracelular com aumento do NFKB e IP3, onde o receptor H1 inibido via mecanismos intracelulares. Essas aes causam efeitos antialrgicos adicionais: 1)Diminuio adicional da resposta alrgica 2)Reduo da hiperresponsividade dos indivduos alrgicos. Esses avanos na compreenso dos antihistamnicos de 2 gerao diz respeito ao mecanismo molecular e efeitos antiiflamatrios inclui tambm que: o receptor H1 tem atividade espontnea, ou seja mesmo sem se ligar a histamina pode ocorrer resposta antiiflamatria. Desordens mediadas pela histamina (inflamao alrgica): 1. Anafilaxia. 2. Asma. 3. Reaes alrgicas cutneas: dermatites atpicas (eczema), dermatite de contato, reaes medicamentosas , afeces alrgicas infamatrias oculares. 4. Rinite alrgica (h congesto nasal, alergias a poeira e umidade e a chamada tambm de Febre do feno). 5. Edema angioneurtico, Edema da laringe, edema pulmonar. 6. Alergia a drogas (alvo: pulmo). O uso teraputico dos anti-histamnicos anti-H1, na inflamao: 1) Podem ser usados para aliviar os sintomas associados com o resfriado comum. um tratamento paliativo, no curativo. 2) Manuseio da alergia nasal, rinite alrgica perenial ou sasonal. 3) Asma brnquica.

4. Hipersensibilidade a anti-H1.

Aes e Efeitos Farmacolgicos dos Anti-H1 d 1 gerao . 1. Ao anti-H1 Suprimem edemas e pruridos 2. Aes atropnicas: A. Sedao. Associada ao lcool aumenta o efeito deste ltimo, reduzindo a habilidade motora. B. Reduzem a secreo das glndulas excrinas: salivar (Secura da boca) e lacrimais.. C. Viso Nublada. D. Anti-Parkinson. E. Descongestionante nasal ao vasoconstrictora. F. Anti-cinetoses, anti-emtico e anti-nuseas. G. Taquicardia (somente aparece com a interao medicamentosa, em altos nveis)

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4. Alfa simpatoltica (hipotenso postural). 5. Anestsico local.

Anti-H1 de 1 gerao
So aminas, contendo a poro etilamina da molcula da histamina, mas com o anel imidazlico substitudo por radicais : Etanol- (X=O), Etileno-(X=N), Alquil-(X=C), Piperazinil-, Fenotiazina, etc. X pode ser O, C, S ou omitido.
Quanto Estrutura Qumica dos Anti-H1 de primeira gerao: So derivados sintticos da histamina (conservam a poro etilamina). Tem carter bsico (aceitam prtons).

Figura 9H. Estrutura geral do Anti-H1 de primeira gerao.

So cinco (5) classes diferentes de anti-H1 e sua semelhana estrutural com o agonista natural deste receptor, a histamina.

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Tabela 4H: Anti-H1 de 1 gerao. SEDATIVOS

1. Azatadina, Maleato - Ildulamina (Tratamento das rinites). 2. Antazolina (Componente das solues oftlmicas). 3. Bromofeniramina (Tratamento das rinites). 4. Carbinoxamina, Maleato - Clistin, Naldecon. 5. Cetirizina (Zirtec). 6. Clorfeniramina (Clor-Trimeton). 7. Cloroprotempiridamina, Cloridrato - Alergon (Tratamento das alergias). 8. Ciproheptadina, Cloridrato - Periatin, Allergil (Tratamento das alergias) 9. Desclorfeniramina, Maleato - Polaramina (Tratamento das alergias). 10. Difenidramina, Cloridrato - Benadril (Tratamento de cinetoses). 11. Dimenidrinato - Dramamine, Dramin (Tratamento de cinetoses) 12. Pirilamina - Histalerg, Neoantergan (Tratamento das alergias) Prottipo 13. Prometazina - Fenergan Anti-emtico : marca de registro ou nome comercial do medicamento.

USOS: Tratamento de vrias condies

Usos terapeuticos dos Anti-H1 de 1 gerao 1. Antialrgicos (Ao anti-H1). 2. Sedao (Ao atropnica). 3. Anti-Parkinson (ao atropnica central, usado em associao com outros frmacos). 4. Descongestionante nasal (vasoconstrico perifrica, usado nas rinorrias alergica e no alrgica). Etanolaminas e Etilenodiaminas. 5. Anti-cinetoses. cinetoses - Os anti-H1 (Benadril, Dramin) so utilizados para tratar as cinetoses em substituio ao atropnico escopolamina, que causa desorientao e sedao. Em geral, os efeitos desses anti-H1 so semelhantes aos da escopolamina, embora menor. Anti H1 de 1. Gerao: Como a polaramine so anti-histamnicos (anti-H1) importantes, que atuam bloqueando os receptores H1 da histamina impedindo assim estas cinco aes acima da histamina. So todos sedativos (tem efeitos centrais)
ANTI-H1 Prometazina Tabela: Sedao dos Anti-H1. Distncia percorrida antes de frear o carro 10 ps

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Alcool (80 mg) Loratadina Placebo

7 ps 6 ps 4 ps

Anti-H1 de 2 gerao
. NO SEDATIVOS Prottipo: Terfenadine (Teldane). Tratamento de alergias condies .
Principalmente rinites alrgicas e urticria

Efeitos farmacolgicos dos Anti-H1 de 2 gerao: Foram desenvolvidos para eliminar os efeitos colaterais, principalmente a sedao. Atuam perifericamente bloqueando a ao da histamina. Tratamento das alergias.
Como exemplo, o loratadine (Claritin, anti-H1 seletivo=de segunda gerao), a terfenadine, Hismanal, etc. No so sedativos, no tem efeitos centrais. A terfenadine (primeiro anti-H1 seletivo) e o astemizol foram retirados do mercado por causa de sua interao medicamentosa com drogas que inibem o metabolismo heptico destes anti H1 de segunda gerao, como a cimetidina, cetoconalzol, eitromicina, cloroanfenicol, alcool e suco de toronja potenciam o efeito txico destes anti H1. Efeito adverso: Cardiotoxicidade (efeito letal).

BLOQUEADORES DE RECEPTOR H1 DE 2 GERAO

NO-SEDATIVOS. Terfenadine (Teldane) Alergias.Retirado do mercado, devido a alta freqncia em que associada a arritmias cardacas. Foi substituda em 1997 pela fenoxifenadina. Astemizol (Hismanal) Alergias. Retirado do mercado.Risco de morte (1998). Mequitazina Alergias. Cetirizina Alergias. _X_

Loratidine (Claritin) Alergias. Semelhante ao Hismanal. Desloratadine (Clarinex) Fenoxifenadina (Allegra)

A loratadine e a desloratadine inibem a inflamao crnica e a hiperresponsividade do receptor H1. Portanto, elas podem alterar o progresso da doena em pacientes com alergia respiratria. Contra-indicaoes: 1) presena de drogas que comprometem o metabolismo heptico e 2) em pacientes com doena heptica.

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Anti-H1 de 3 gerao
A prxima gerao (3 gerao) de anti-histamnicos dever ter, mais as seguintes aes: 1. Inibir a liberao de histamina pelos mastcitos e basfilos. 2. Inibir o trfego celular durante a inflamao alrgica (migrao de clulas inflamatrias). 3. Reduzindo a expresso das protenas de adeso (como o ICAM- 1 e outras). Recentes avanos tm demonstrado que para um tratamento mais eficaz, ele ser a combinao de duas drogas: o anti-H1 clssico + com uma frmaco que potencie a resposta imune.

8.2) ANTI-H2:
Anti-ulcerognico (inibe a secreo de HCl).
Derivados imidazlicos : 1. Burimamida : 1 droga e pouco absorvido por via oral. 2. Cimetidina (Tagamet) : bem absorvido por via oral. No imidazlicos : 1. Ranitidina (Antak) Mecanismo de ao- Competem reversivelmente com os stios receptores para a histamina, tipo H2. Esta ao anti-H2 bem seletiva. No atuam sobre H1. Efeitos farmacolgicos 1. Antiulcerognicos (Reduzem a secreo de cido gstrico). Eles bloqueiam a secreo cida estimulada pelo vago, gastrina, histamina e drogas agonsitas muscarnicas. inibem todas as secrees, inclusive a basal. Explicao ; A histamina o mediador final para a secreo cida. 2. Aumentam as reaes de hipersensibilidade retardada. Usos clnicos
1. Ulcera pptica gstrica e duodenal.

A cimetidina usada no tratamento agudo da doena (a curto prazo) duodenal na dose de 0,9 a 1,6 g/ dia (V.O.), dividida em doses. Precauo: Em idosos usar doses menores para evitar toxicidade. 400mg noite, na hora de dormir.

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A ranitidina 150 mg em 2 vezes. mais efetiva que a Cimetidina e pode dar hipocloridria. Comparao feita pelo fabricante da Ranitidina - ver Figura 10H, oculta. 2. Sndrome de Zollinger-Ellison 3. Outras condies: Leucemia associada a mastocitose sistmica ou basofilia sistmica. Refluxo esofgico lceras induzidas por estresse. lcera iatrognica. Efeitos Colaterais (em 1-2% da populao): Os mais comuns so: 1. Dor de cabea e vertigem. 2. Diarria. 3. Nausea e vmito. 4. Urticria. TOXICIDADE (em pacientes idosos, mais comum) 1. SNC: Fala empastada, delrio e coma. 2. Efeitos endcrinos (Cimetidina): Androgenicos e aprece com o uso prolongado (6 meses). - Ginecomastia (ao antiandrognica). - Galactorria (secreo aumentada de prolactina). - Reduo do esperma. 3. Discrasias sanguneas: Granulocitopenia (Cimetidina) e, Anemia Aplastica.

INTERAO COM DROGAS - DA CIMETIDINAMecanismo: Reduo do fluxo sanguineo heptico e inibio do metabolismo oxidativo das drogas acima. Cimetidina aumenta o efeito das seguintes drogas: 1. Anti-H1 de 1 gerao { sedativos}. FAZ SURGIR A TAQUICARDIA, pelos anti-H1 sedativos 2. Anticoagulantes orais. 3. Fenitoina. 4. Propranolol. AUMENTA A BRADICARDIA. Pode causar parada cardaca. 5. Clordiazepxido, Diazepan. 6. Teofilina. SINAIS: DIURESE, SEDE, HIPERTERMIA, TAQUICARDIA, ARRITMIA, ANORMALIDADES METABLICAS (HIPOCALEMIA), CONVULSES.

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