Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 43, n. 4, out./dez.

, 2007

Formas farmacuticas slidas orais de liberao prolongada: sistemas monolticos e multiparticulados

Bianca Ramos Pezzini1*, Marcos Antnio Segatto Silva2, Humberto Gomes Ferraz3
Departamento de Farmcia, Universidade da Regio de Joinville, 2Departamento de Cincias Farmacuticas, Centro de Cincias da Sade, Universidade Federal de Santa Catarina, 3Departamento de Farmcia, Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo
1

*Correspondncia: B. R. Pezzini Universidade da Regio de Joinville Departamento de Farmcia Campus Universitrio s/n, Bom Retiro 89201-972 - Joinville - SC, Brasil E-mail: bianca.ramos@univille.net

As formas farmacuticas slidas orais (FFSO) de liberao prolongada caracterizam-se pela liberao gradual do frmaco e manuteno da sua concentrao plasmtica em nveis teraputicos, durante um perodo de tempo prolongado. Podem ser desenvolvidas como sistemas monolticos ou multiparticulados, empregando-se tecnologias como matrizes polimricas, sistemas reservatrio ou bombas osmticas. Este trabalho apresenta uma reviso acerca das tecnologias utilizadas para a obteno de FFSO de liberao prolongada, destacando os benefcios tecnolgicos e biofarmacotcnicos dos sistemas multiparticulados sobre os monolticos. Os mtodos empregados para a avaliao das caractersticas de dissoluo desses sistemas so tambm abordados, especialmente o aparato 3 da Farmacopia Americana. Por fim, so apresentados exemplos de produtos disponveis no mercado brasileiro, com o objetivo de ilustrar a aplicabilidade das FFSO de liberao prolongada, alm de verificar o perfil de utilizao desses sistemas pela indstria nacional.

Unitermos Formas farmacuticas slidas orais Liberao prolongada Sistemas monolticos Sistemas multiparticulados

INTRODUO
Os medicamentos so utilizados com finalidade profiltica, teraputica ou diagnstica. Contm uma (ou mais) substncia(s) ativa(s) que deve(m) ser administrada(s) ao paciente atravs de uma das vias possveis (a mais apropriada), veiculada(s) em uma forma farmacutica (FF) slida, semi-slida ou lquida. As FF slidas de uso oral (FFSO) so as mais usadas (Ansel, Popovich, Allen, 2000; York, 2005). Aps a administrao de uma FFSO, o frmaco deve ser liberado e dissolver nos fluidos gastrintestinais para que

seja absorvido e exera a ao farmacolgica esperada. As FFSO podem ser classificadas, de acordo com o tipo de liberao do frmaco, em produtos com liberao convencional ou modificada (Ansel, Popovich, Allen, 2000; Ashford, 2005). As FFSO com liberao convencional (ou pronta liberao ou liberao imediata) so desenvolvidas para liberar o frmaco rapidamente aps a administrao, sendo empregados nesses sistemas diluentes solveis, desintegrantes e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberao e dissoluo do frmaco (Costa, Lobo, 1999; Alderborn, 2005). Em contrapartida, as FFSO de liberao

492

B. R. Pezzini, M. A. S. Silva, H. G. Ferraz

modificada so concebidas para modularem a liberao do frmaco, retardando ou prolongando a sua dissoluo. Os objetivos podem ser: tornar a FF gastrorresistente, prolongar o efeito farmacolgico, liberar o frmaco em um stio especfico do trato gastrintestinal (TGI) ou aps um perodo definido de tempo (cronoterapia) (Costa, Lobo, 1999; Lee, Robinson, 2000; Lin, Lin, Li, 2004). Os termos liberao prolongada, lenta ou sustentada so aplicados s FF desenvolvidas para liberarem o frmaco gradualmente, mantendo a concentrao plasmtica em nveis teraputicos, por perodo de tempo prolongado (Costa, Lobo, 1999; Lordi, 2001; Charman, Charman, 2002). Essas FF requerem administraes menos freqentes se comparadas s convencionais, aumentando a adeso do paciente ao tratamento. Tambm reduzem as oscilaes na concentrao sangnea do frmaco, evitando nveis subteraputicos ou txicos (Kumar, Domb, 2004; Vernon, Wegner, 2004). Diversas tecnologias podem ser empregadas para promover a liberao gradual de um frmaco veiculado em uma FFSO e a possibilidade de utilizao das mesmas em sistemas monolticos ou multiparticulados aumenta a sua versatilidade. A seleo do mtodo mais adequado depende de fatores como custo, perfil de liberao desejado, propriedades do frmaco, entre outros. Este trabalho apresenta uma reviso acerca das tecnologias utilizadas na obteno de FFSO de liberao prolongada e discute aspectos tecnolgicos e biofarmacotcnicos dos sistemas monolticos e multiparticulados. So tambm considerados os mtodos empregados para a avaliao das caractersticas de dissoluo dessas FF, com destaque para o aparato 3 da Farmacopia Americana. Por fim, so apresentados exemplos de produtos disponveis no mercado brasileiro, com o objetivo de ilustrar a aplicabilidade das FFSO de liberao prolongada, alm de verificar o perfil de utilizao desses sistemas pela indstria nacional.

DESENVOLVIMENTO DE FFSO DE LIBERAO PROLONGADA: SISTEMAS MONOLTICOS OU MULTIPARTICULADOS

O desenvolvimento de uma FFSO de liberao prolongada tem incio com a seleo do tipo de FF e da tecnologia de modulao da liberao do frmaco que sero empregados. Em relao ao tipo de FF, as FFSO podem constituir sistemas monolticos ou multiparticulados. Nos sistemas monolticos, a unidade funcional de liberao nica (comprimido ou cpsula) e a dose no est dividida. As FF multiparticuladas contm o frmaco dividido em vrias subunidades funcionais de liberao, que podem ser grnulos, pletes (aglomerados de partculas slidas com formato esfrico) ou minicomprimidos (comprimidos com dimetro inferior a 3 mm). Essas subunidades, por sua vez, so veiculadas em cpsulas gelatinosas duras ou em comprimidos (nesse caso, as subunidades so misturadas a excipientes e submetidas compresso), que desintegram rapidamente aps a administrao, liberando as mesmas no TGI (Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; De Brabander et al., 2000; Efentakis, Koutlis, Vlachou, 2000; Collet, Moreton, 2005). Quanto s tecnologias disponveis para sustentar a liberao de frmacos a partir de FFSO, destacam-se os sistemas matriciais, reservatrio ou osmticos (Qiu, Zhang, 2000; Charman, Charman, 2002; Verma, Krishna, Garg, 2002), que sero posteriormente discutidos. Independente do sistema e do tipo de FF, o uso de excipientes especficos se faz necessrio. Esses materiais geralmente so polmeros com caractersticas e propriedades especiais, tais como: capacidade de formao de estruturas (matrizes ou membranas) microporosas/semipermeveis, capacidade de intumescimento (expanso) em contato com a gua e capacidade de complexao com frmacos. Alguns exemplos de materiais empregados para a obteno de FFSO de liberao prolongada so apresentados na Tabela I.

TABELA I - Alguns materiais empregados para prolongar a liberao de frmacos em FFSO Matrizes Hidroflicas Hipromelose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma xantana, alginato de sdio, polixido de etileno, copolmeros do cido acrlico Insolveis (hidrofbicas ou inertes) Cera de carnaba, cera de abelha, parafina, polietileno, etilcelulose, acetato de celulose, cloreto de polivinila, copolmero de metacrilato de amnio Sistemas Reservatrio Copolmero de metilmetacrilato, copolmero de etilacrilato, copolmero de metacrilato de amnio, etilcelulose Bombas Osmticas Acetato de celulose, poliuretano, etilcelulose, polixido de etileno

Formas farmacuticas slidas orais de liberao prolongada

493

TECNOLOGIAS UTILIZADAS PARA PROLONGAR A LIBERAO DE FRMACOS

Sistemas matriciais As matrizes so disperses ou solues de um frmaco em uma ou mais substncias capazes de modular a sua liberao, geralmente polmeros de natureza hidroflica ou inerte (Costa, Lobo, 1999; Colombo et al., 2000; Qiu, Zhang, 2000; Charman, Charman, 2002). Essas matrizes podem ser elaboradas sob as formas de comprimidos, como ilustrado nas Figuras 1 e 2, cpsulas gelatinosas, grnulos, pletes ou minicomprimidos. Nos sistemas matriciais, a liberao do frmaco pode envolver processos de intumescimento do polmero, difuso do frmaco e eroso da matriz. Em alguns casos, o frmaco pode estar ligado quimicamente cadeia polimrica e ser liberado pela quebra hidroltica ou enzimtica dessa ligao. Um ou mais desses processos podem regular a liberao em uma mesma FFSO, dependendo do tipo de polmero empregado e das propriedades fsico-qumicas do frmaco (Khan, 2001; Charman, Charman, 2002; Kumar, Domb, 2004). Nas matrizes insolveis, constitudas por ceras (nesse caso, tambm denominadas matrizes hidrofbicas) ou polmeros insolveis em gua (nesse caso, tambm denominadas matrizes inertes), o frmaco liberado essencialmente por difuso, como ilustrado na Figura 1 (para matrizes hidrofbicas, pode haver um mecanismo de eroso associado). Em decorrncia de sua insolubilidade, a matriz ou parte dela pode ser eliminada nas fezes, mas isso no significa que no houve liberao total do frmaco no TGI (Kumar, Domb, 2004; Collett, Moreton, 2005; Lopes, Lobo, Costa, 2005).

Nas matrizes hidroflicas, a liberao regulada pelos processos de intumescimento, difuso e eroso (Bettini et al., 2001). Quando a FF entra em contato com os fluidos gastrintestinais, o polmero na sua superfcie hidratado e intumesce, formando uma camada gelificada. A camada gelificada posteriormente dissolvida, promovendo a eroso do comprimido. Outras camadas de gel so formadas e dissolvidas sucessivamente na superfcie da FF. O frmaco liberado por difuso atravs dessas camadas gelificadas e/ou eroso da matriz, como representado na Figura 2 (Costa, Lobo, 1999; Colombo et al., 2000; Collett, Moreton, 2005; Lopes, Lobo, Costa, 2005). Sistemas reservatrio Nestes sistemas, um reservatrio (ncleo) contendo o frmaco revestido por uma membrana polimrica. O ncleo pode ser um comprimido, como representado na Figura 3, um grnulo, um plete ou um minicomprimido. O frmaco liberado por difuso atravs da membrana de revestimento, que pode ser microporosa ou no apresentar poros (Qiu, Zhang, 2000; Kumar, Domb, 2004; Vernon, Wegner, 2004; Collett, Moreton, 2005). Quando uma membrana no-porosa utilizada, a liberao governada pela difuso da substncia ativa atravs do polmero e, assim, pode ser modulada pela seleo de um polmero no qual ela apresente a difusividade adequada. No caso de membranas microporosas, a difuso do frmaco no meio que estiver preenchendo os poros (em FFSO, fluidos gastrintestinais) determinar o processo de liberao (Kumar, Domb, 2004). Outra forma de se obter liberao prolongada mediante o uso de um sistema de reservatrio preparar uma FFSO que contenha camadas alternadas de ativo e de um polmero hidrossolvel. O frmaco ser liberado gradual-

FIGURA 1 - Matriz insolvel: aps a administrao, a gua presente nos fluidos do TGI penetra na FF e dissolve o frmaco. Como conseqncia, so formados canais na estrutura da matriz, atravs dos quais o frmaco gradualmente liberado por difuso.

494

B. R. Pezzini, M. A. S. Silva, H. G. Ferraz

FIGURA 2 - Matriz hidroflica: a gua presente no TGI penetra na superfcie da FF, hidrata o polmero, que intumesce e forma uma camada gelificada. O frmaco contido nessa camada dissolve e difunde a partir da matriz ou liberado quando ela sofre eroso. Quando a camada gelificada erode, expe a superfcie da FF novamente e o processo se repete.

FIGURA 3 - Sistema reservatrio: a gua penetra na FF e dissolve o frmaco, o qual difunde atravs da membrana de revestimento presente na superfcie da FF. mente medida que cada camada de polmero dissolver, sendo que a velocidade do processo estar condicionada pela velocidade de dissoluo do filme polimrico e depender da sua espessura e do tipo de polmero empregado (Kumar, Domb, 2004). Bombas osmticas Bombas osmticas so sistemas que utilizam presso osmtica para modular a liberao do frmaco. A FF constituda por um ncleo (comprimido, cpsula gelatinosa dura ou mole) revestido com uma membrana semipermevel, que possui um orifcio feito a laser. O ncleo contm um agente osmtico, que pode ser a substncia ativa ou outro material. Aps a administrao da FF, o solvente penetra no ncleo (atrado pelo agente osmtico), aumentando a presso interna, o que resulta na liberao do frmaco dissolvido ou disperso, atravs do orifcio na membrana (Santus, Baker, 1995; Verma, Krishna, Garg, 2002; Wong, Gupta, Stewart, 2002; Kumar, Domb, 2004; Vernon, Wegner, 2004). Alguns sistemas osmticos possuem dois compartimentos: um contm a substncia ativa e outro um polmero hidroflico (agente osmtico). Quando o solvente penetra na FF, o polmero hidratado e intumesce, impulsionando o frmaco junto com o solvente para fora, atravs do orifcio no revestimento. Esses sistemas so chamados de pushpull e esto representados na Figura 4 (Santus, Baker, 1995; Venkatraman et al., 2000; Verma, Krishna, Garg, 2002; Wong, Gupta, Stewart, 2002).

ASPECTOS TECNOLGICOS E BIOFARMACOTCNICOS DOS SISTEMAS MONOLTICOS E MULTIPARTICULADOS

Existe hoje um grande interesse nas FFSO multiparticuladas, que pode ser explicado em funo das vantagens tecnolgicas e biofarmacotcnicas que apresentam sobre as

Formas farmacuticas slidas orais de liberao prolongada

495

FIGURA 4 - Bomba osmtica push-pull: a gua penetra na FF por osmose, desintegra o ncleo e intumesce o polmero hidroflico. A expanso da camada osmtica (polmero hidroflico) promove a liberao do frmaco atravs do orifcio no revestimento. monolticas (Charman, Charman, 2002), algumas delas sumarizadas na Tabela II. Entretanto, a sua produo mais cara e complicada e, sendo assim, o desenvolvimento de um produto com essas caractersticas deve apresentar uma justificativa razovel. A seguir, so apresentados e discutidos os aspectos tecnolgicos e, depois, os biofarmacotcnicos a serem considerados no momento da opo por um sistema multiparticulado ou monoltico. TABELA II - Algumas vantagens tecnolgicas e biofarmacotcnicas dos sistemas multiparticulados Vantagens tecnolgicas Caractersticas bastante favorveis ao processo de revestimento. Possibilidade de veicular substncias incompatveis. Facilidade na obteno de dosagens diferentes para o mesmo produto. Vantagens biofarmacotcnicas Menor risco de irritao da mucosa do TGI. Menor variabilidade intra e inter individual na absoro do frmaco. Menor risco de dose dumping. Aspectos tecnolgicos Vantagens tecnolgicas dos sistemas multiparticulados Possibilidade de revestimento A possibilidade de revestimento de sistemas multiparticulados, embora no represente um diferencial em relao aos monolticos, um recurso tecnolgico bastante interessante, uma vez que permite no somente a modulao da liberao, mas tambm a proteo de frmacos instveis. Alm disso, a colorao das subunidades da FF a torna mais elegante e facilita a sua identificao (Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; Santos et al., 2004). Possibilidade de veicular substncias incompatveis Os sistemas multiparticulados permitem a incorporao de substncias incompatveis em uma mesma FF. Para tanto, so produzidas subunidades de cada um dos frmacos, que so associadas na FF final, sem o contato entre os mesmos (Efentakis, Koutlis, Vlachou, 2000; Santos et al., 2004). Facilidade na obteno de dosagens diferentes para o mesmo produto Neste caso, a FF composta por subunidades contendo o frmaco e subunidades inertes. As vrias dosagens do produto so obtidas apenas pela modificao da proporo existente entre as subunidades com e sem ativo, no havendo necessidade de se proceder a alteraes na formulao. Obteno de sistemas multiparticulados As subunidades de FF multiparticuladas apresentam diferentes tamanhos e formas e podem ser produzidas por uma variedade de processos, dentre os quais podem ser destacados a granulao e o revestimento em leito fluidizado, a extruso/esferonizao e a compresso, que so sucintamente descritos a seguir.

496

B. R. Pezzini, M. A. S. Silva, H. G. Ferraz

Granulao em leito fluidizado No processo de granulao em leito fluidizado, o frmaco e os excipientes so suspensos em uma corrente de ar quente na cmara do equipamento, enquanto uma soluo aglutinante aspergida sobre eles, promovendo a sua agregao. O ar quente remove o solvente dos grnulos formados, secando-os (Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; Davies, 2001; Wang et al., 2001; Summers, Aulton, 2005). A utilizao deste processo permite a obteno de FFSO de liberao prolongada multiparticuladas mediante a preparao de grnulos matriciais (realizando-se a granulao do frmaco associado a um polmero capaz de modular a sua liberao) ou grnulos convencionais, que so posteriormente revestidos com um filme funcional, como descrito no item que segue. Revestimento em leito fluidizado No caso do revestimento em leito fluidizado, grnulos, pletes ou minicomprimidos convencionais (ncleos) so alimentados na cmara do equipamento e, posteriormente, suspensos em uma corrente de ar quente. Uma soluo ou disperso polimrica aspergida sobre os ncleos, formando uma pelcula, que modular a liberao do frmaco (sistema de reservatrio). O solvente da pelcula de revestimento eliminado pela corrente de ar quente, na qual o produto se encontra suspenso (Jones, 1989). Outra possibilidade a obteno de pletes por meio do revestimento de ncleos inertes (pletes de acar) com uma soluo ou suspenso do frmaco associado a um agente aglutinante, ou com camadas alternadas de uma soluo aglutinante e do frmaco na forma de p. Sobre a camada contendo o frmaco , posteriormente, aplicado um filme polimrico capaz de modular a sua liberao (Vervaet, Baert, Remon, 1995; Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; Nastruzzi et al., 2000; GhebreSellassie, Knoch, 2002). Extruso/esferonizao A primeira etapa do processo de extruso/esferonizao a preparao de massa mida contendo o frmaco, excipientes e um lquido aglutinante. Depois, essa massa submetida extruso, que a sua compactao at que escoe atravs de orifcios presentes no equipamento (extrusor), formando estruturas cilndricas (extrusado). O extrusado convertido em pletes em um esferonizador, que uma cmara cilndrica com fundo rotatrio. Por intermdio da ao da placa de esferonizao (fundo rotatrio do equipamento), o extrusado quebrado em cilindros com comprimentos uniformes, que so moldados em esferas, devido rotao e frico ocorridas no processo. Os

pletes so, ento, submetidos a secagem em leito esttico (estufa) ou leito fluidizado (Hicks, Freese, 1989; Vervaet, Baert, Remon, 1995; Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; Ghebre-Sellassie, Knoch, 2002; Santos et al., 2004; Summers, Aulton, 2005). Esse processo pode ser empregado para a obteno de pletes de liberao prolongada matriciais ou ento pletes convencionais, que so posteriormente revestidos, como descrito em Revestimento em leito fluidizado (Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; Wagner, Krumme, Schmidt, 1999). Compresso Os minicomprimidos podem ser obtidos em mquinas rotativas convencionais, por meio da utilizao de matrizes e punes mltiplos, sendo a compresso direta o mtodo de preprao mais adequado, desde que a formulao apresente propriedades de fluxo suficientes (Lennartz, Mielck, 1998). No que diz respeito liberao prolongada de frmacos, os minicomprimidos podem constituir sistemas matriciais (compresso de uma formulao contendo o frmaco e um polmero capaz de modular a sua liberao) ou reservatrio (aplicao de um revestimento funcional sobre os minicomprimidos) (De Brabander et al., 2000). Comparao entre as propriedades tecnolgicas de diferentes tipos de subunidades de FFSO multiparticuladas Na Tabela III, estabelecida uma comparao entre alguns tipos de subunidades de FFSO multiparticuladas, em funo das vantagens e desvantagens tecnolgicas inerentes a cada um deles. Obteno do produto final A obteno de sistemas multiparticulados envolve, alm da preparao das subunidades do produto, o seu processamento em uma FF final, que pode ser uma cpsula ou um comprimido. Ateno deve ser dada a essa etapa do processo, uma vez que pode ser bastante crtica. A produo de cpsulas gelatinosas pode trazer problemas especialmente quando envolver o enchimento dos invlucros com subunidades diferentes (Collett, Moreton, 2005). A preparao de comprimidos pode tornar-se um desafio se o processo de compresso danificar o revestimento das subunidades, alterando o perfil de liberao do frmaco (Bodmeir, 1997; elik, 1994; Efentakis, Koutlis, Vlachou, 2000). O processo de compresso tambm no deve promover a fuso das subunidades em matriz que no sofra desintegrao (Bodmeir, 1997).

Formas farmacuticas slidas orais de liberao prolongada

497

TABELA III - Aspectos tecnolgicos relacionados ao tipo de subunidade de sistemas multiparticulados Subunidades Grnulos obtidos em leito fluidizado Vantagens - Poucas etapas de produo - Boa capacidade de incorporao de ativos - No h necessidade de equipamentos especficos - Poucas etapas de produo - No h necessidade de equipamentos especficos - Boa capacidade de incorporao de ativos - Subunidades com elevada homogeneidade de tamanho e baixa friabilidade - Subunidades com formato esfrico e timas propriedades de fluxo - Poucas etapas de produo, com possibilidade de compresso direta - Boa capacidade de incorporao de ativos - Subunidades com elevada homogeneidade de tamanho, superfcie lisa e baixa porosidade Desvantagens - Subunidades com superfcie irregular e porosidade comparativamente elevada

Pletes obtidos por revestimento de ncleos inertes em leito fluidizado Pletes obtidos por extruso/esferonizao

- Baixa capacidade de incorporao de ativos - Vrias etapas de produo - Necessidade de equipamentos especficos

Minicomprimidos

- Necessidade de grande preciso do ferramental e ajuste fino da mquina de comprimir

Aspectos biofarmacotcnicos dos sistemas multiparticulados Embora as vantagens tecnolgicas sejam atrativas, maior destaque dado aos sistemas multiparticulados devido aos benefcios biofarmacotcnicos que apresentam, os quais so discutidos a seguir. Menor risco de irritao da mucosa do TGI As FFSO multiparticuladas dispersam-se ao longo do TGI aps a administrao, evitando a liberao concentrada do frmaco em um uma rea reduzida, como ocorre para os sistemas monolticos. Esse comportamento reduz o risco de leso da mucosa por frmacos irritantes (Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; Santos et al., 2004). Esvaziamento gstrico mais previsvel e menor variabilidade na absoro O perfil de biodisponibilidade de frmacos a partir de FFSO de liberao prolongada influenciado pelo tempo

de trnsito da FF no TGI, que pode sofrer modificaes de acordo com tempo de esvaziamento gstrico (Krmer, Blume, 1994). O trnsito de FFSO multiparticuladas do estmago para o intestino delgado mais previsvel e menos dependente do tempo de esvaziamento gstrico, que varia em funo da presena de alimentos no TGI. Isso ocorre uma vez que as subunidades possuem tamanho reduzido e assim conseguem passar pelo piloro, sem reteno no estmago em decorrncia do processo digestivo, como acontece com as FF monolticas. Como conseqncia, ocorre menor variabilidade intra e inter individual na absoro do frmaco (Krmer, Blume, 1994; Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; Collett, Moreton, 2005). Menor risco de dose dumping Outra vantagem inerente aos sistemas multiparticulados o menor risco de dose dumping, ou seja, a probabilidade de ocorrncia de liberao rpida do frmaco a partir de uma FFSO de liberao prolongada, em funo de um defeito no produto, reduzida. Esse problema pode

498

B. R. Pezzini, M. A. S. Silva, H. G. Ferraz

acontecer, por exemplo, em decorrncia do rompimento de um revestimento funcional. Nos sistemas multiparticulados, a possibilidade de haver esse tipo de falha muito baixa, uma vez que a dose se encontra dividida em muitas subunidades e bastante improvvel que o defeito ocorra em todas elas, causando uma liberao significativamente maior que a desejada (Gandhi, Chaman, Panchagnula, 1999; Collett, Moreton, 2005).

ENSAIOS DE DISSOLUO DE FFSO DE LIBERAO PROLONGADA

Atualmente, na Farmacopia Americana, so descritos 7 aparatos para a avaliao das caractersticas de dissoluo de FF. Os aparatos 1 e 2 so clssicos para a anlise de FFSO e devem ser utilizados, a menos que haja uma razo que justifique a adoo de outra metodologia. Os aparatos 5, 6 e 7 so empregados principalmente para a avaliao de sistemas transdrmicos (Jorgensen, Bhagwat, 1998; USP 28, 2005). Os aparatos 3 (cilindros recprocos ou Bio-Dis) e 4 (Flow-through cell) so prprios para FFSO de liberao prolongada, sendo a sua utilizao justificada em decorrncia da maior dificuldade de predio do desempenho in vivo de tais produtos, por meio do ensaio de dissoluo, comparados s FFSO convencionais (Jorgensen, Bhagwat, 1998). Isso ocorre porque as FFSO de liberao prolongada so sistemas complexos, que utilizam mecanismos distintos para modular a dissoluo do frmaco e permanecem no lmen gastrintestinal por mais tempo que as formas convencionais (que desagregam rapidamente em meio aquoso), tornando-se mais suscetveis s condies de pH, fora inica, viscosidade, composio e motilidade do TGI (Borst, Ugwu, Beckett, 1997; Mu, Tobyn, Staniforth, 2003; Ribeiro, Ferreira, Veiga, 2005). Considerando a importncia de uma adequada avaliao de FFSO quanto s caractersticas de dissoluo in vitro, destaca-se a aplicao do aparato 3, uma vez que existem evidncias na literatura de que oferece vantagens sobre os aparatos 1 e 2, na avaliao de sistemas de liberao prolongada (Borst, Ugwu, Beckett, 1997; Jorgensen, Bhagwat, 1998). O aparato 3 possui um banho de aquecimento, no qual as cubas de dissoluo so dispostas em fileiras. As cubas, de formato cilndrico e fundo chato, possuem capacidade de 300 mL e so denominadas cilindros externos. Cada unidade da FF inserida em um cilindro de vidro (cilindro interno), que contm uma malha de abertura definida em cada uma das extremidades. Os cilindros internos, contendo o produto, so montados em hastes que fazem movimentos de imerso e emerso dentro das cubas

(movimento recproco), durante o ensaio. Cada fileira horizontal de cubas preenchida com um meio de dissoluo distinto, considerando-se os valores de pH ao longo do TGI (Borst, Ugwu, Beckett, 1997; Yu, Wang, Hussain, 2002). O equipamento programado de modo que os cilindros internos permaneam durante um determinado perodo na primeira fileira de cubas. Depois, as hastes elevam-se, permanecem sobre as cubas por alguns segundos para que o meio de dissoluo escorra e movem-se para a fileira posterior, contendo um meio com pH diferente. Esse processo se repete at que todas as fileiras de cubas contendo os meios de dissoluo sejam percorridas pelas unidades da FF. Os tempos durante os quais os cilindros permanecem nas cubas so programados respeitando-se as condies fisiolgicas. Dessa forma, a passagem do produto pelo TGI simulada (Borst, Ugwu, Beckett, 1997). So realizadas coletas de amostras ao longo do ensaio para a quantificao do frmaco e os perfis de dissoluo so traados aps se calcular o porcentual de frmaco dissolvido cumulativo. Assim, o porcentual de frmaco dissolvido ao final do ensaio corresponde soma dos porcentuais quantificados em todas as cubas percorridas pela FF. Uma vantagem operacional do aparato 3 que dispensa a desgaseificao do meio de dissoluo, uma vez que foi demonstrado que os resultados no so influenciados pela presena de bolhas de ar, dada a hidrodinmica do sistema (Jorgensen, Bhagwat, 1998).

FFSO DE LIBERAO PROLONGADA DISPONVEIS NO MERCADO BRASILEIRO

Alguns exemplos de produtos disponveis no mercado brasileiro so apresentados na Tabela IV. Como se pode observar, as FFSO de liberao prolongada possuem elevada aplicabilidade, uma vez que podem ser desenvolvidas para classes farmacolgicas distintas (anti-hipertensivos, antidepressivos, antiinflamatrios no-esterides, hipoglicemiantes, entre outras), empregando-se frmacos com diferentes propriedades biofarmacotcnicas (solveis, como o cloridrato de diltiazem e o cloridrato de propranolol, ou praticamente insolveis, como a gliclazida e o nifedipino) e, ainda, diferentes dosagens (baixas, como o maleato de dexclorfeniramina e o tartarato de tolterodina, ou altas, como o bezafibrato e a carbamazepina).

CONSIDERAES FINAIS
A inovao em formulaes para frmacos j existentes alvo de grande parte dos estudos na indstria farmacutica. Nesse contexto, as FFSO de liberao prolongada ocupam posio de destaque, devido s vantagens

Formas farmacuticas slidas orais de liberao prolongada

499

TABELA IV - Exemplos de produtos na forma de slidos orais de liberao prolongada disponveis no mercado brasileiro
Nome Adalat Oros

Fabricante Bayer Bayer Novartis GlaxoSmithKline Baldacci Ach Ach Eurofarma Boehringer Ingelheim Boehringer Ingelheim Roche Pfizer Servier Abbott EMS Sigma Pharma Wyeth Zodiac Novartis Schering-Plough

Frmaco Nifedipino 20, 30 e 60 mg Nifedipino 10 e 20 mg Cloridrato de clomipramina 75 mg Cloridrato de paroxetina 20 mg Cloridrato de diltiazem 90, 120 e 180 mg Diclofenaco sdico 75 mg Diclofenaco sdico 100 mg Carbonato de ltio 450 mg Cloridrato de diltiazem 180 e 240 mg Cloridrato de diltiazem 90 e 120 mg Bezafibrato 400 mg Tartarato de tolterodina 4 mg Gliclazida 30 mg Cloridrato de verapamil 120 e 240 mg Cloridrato de diltiazem 90 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg Cloridrato de venlafaxina 75 ou 150 mg Diclofenaco sdico 150 mg Fluvastatina sdica 80 mg Maleato de dexclorfeniramina 6 mg

Forma Farmacutica Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos revestidos Cpsulas contendo pletes Comprimidos revestidos Cpsulas contendo pletes Comprimidos Cpsulas contendo pletes Cpsulas contendo pletes Comprimidos revestidos Cpsulas contendo pletes Comprimidos Comprimidos revestidos Cpsulas Cpsulas contendo pletes Comprimidos Comprimidos Drgeas (camada externa de pronta liberao e ncleo de liberao prolongada) Comprimidos Cpsulas contendo pletes Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos

Adalat Retard Anafranil SR Aropax Balcor Retard Biofenac C.L.R. Biofenac LP Carbolitium CR Cardizem CD Cardizem SR Cedur Retard Detrusitol LA Diamicron MR Dilacoron Retard Diltipress Efexor XR Flodin Duo Lescol XL Polaramine Repetabs

Profenid Retard Rebaten LA Selopress Zok Tegretol CR Divitabs Voltaflex AP Voltaren Retard Voltaren SR 75

Sanofi-Aventis EMS Sigma Pharma Astrazeneca Novartis EMS Sigma Pharma Novartis Novartis

Cetoprofeno 200 mg Cloridrato de propranolol 80 e 160 mg Succinato de metoprolol 100 mg + hidroclorotiazida 12,5 mg Carbamazepina 200 e 400 mg Diclofenaco (resinato + sdico) 100 mg Diclofenaco sdico 100 mg Diclofenaco sdico 75 mg

500

B. R. Pezzini, M. A. S. Silva, H. G. Ferraz

biofarmacotcnicas e teraputicas que apresentam. Entre esses produtos, sobressaem-se as FF multiparticuladas, representadas por vrios sistemas diferentes, que so, em muitos aspectos, superiores s FF monolticas. Entretanto, o que se verifica no mercado farmacutico brasileiro o predomnio dessas ltimas, uma vez que mais de 70% dos produtos pesquisados neste trabalho so FF monolticas (Tabela IV). Esse predomnio provavelmente esteja relacionado maior complexidade de desenvolvimento e maior custo de produo das FFSO de liberao prolongada multiparticuladas.

ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G., ALLEN JR. L. V. Farmacotcnica: formas farmacuticas e sistemas de liberao de frmacos. 6.ed. So Paulo: Premier, 2000. 568 p. ASHFORD, M. Biodisponibilidade - fatores fsico-qumicos e relacionados forma farmacutica. In: AULTON, M. E. Delineamento de formas farmacuticas. 2.ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. cap.17, p.245-263. BETTINI, R.; CATELLANI, P. L.; SANTI, P.; PEPPAS, N. A.; COLOMBO, P. Translocation of drug particles in HPMC matrix gel layer: effect of drug solubility and influence on release rate. J. Control. Release, Amsterdam, v.70, n.3, p.383-391, 2001. BODMEIR, R. Tableting of coated pellets. Eur. J. Pharm. Biopharm., Stuttgart, v.43, n.1, p.1-8, 1997. BORST, I.; UGWU, S.; BECKETT, A. H. New and extended applications for USP drug release apparatus 3. Dissolut. Technol., Hockessin, v.4, n.1, p.11-15, 1997. ELIK, M. Compaction of multiparticulate oral dosage forms. In: GHEBRE-SELLASSIE, I. Multiparticle oral drug delivery. Nova York: Marcel Dekker, 1994. cap.9, p.215. CHARMAN, S. A.; CHARMAN, W. N. Oral modifiedrelease delivery systems. In: RATHBONE, M. J.; HADGRAFT, J.; ROBERTS, M. S., eds. Modifiedrelease drug delivery technology. Nova York: Marcel Dekker, 2002. cap.1, p.1-10. COLLETT, J; MORETON, C. Formas farmacuticas perorais de liberao modificada. In: AULTON, M. E. Delineamento de formas farmacuticas. 2.ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. cap.20, p.299-313. COLOMBO, P.; BETTINI, R.; SANTI, P.; PEPPAS, N. A. Swellable matrices for controlled drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and optimal performance. PSTT, Amsterdam, v.3, n.6, p.198-204, 2000. COSTA, P.; LOBO, J. M. S. Formas farmacuticas de liberao modificada. Rev. Port. Farm., Lisboa, v.49, n.4, p.181-190, 1999. DAVIES, P. Oral solid dosage forms. In: GIBSON, M., ed. Pharmaceutical preformulation and formulation. Boca Raton: Interpharm/CRC, 2001. cap.11, p.379-458.

ABSTRACT
Sustained release solid oral dosage forms: singleunity or multiple-unity systems Sustained release solid oral dosage forms are characterized by the gradual release of the drug and maintenance of its plasmatic concentration in therapeutic levels, during a prolonged period of time. They can be designed as single-unity or multiple-unity dosage forms, using technologies such as matrix, reservoir or osmotic systems. The present work is a review on the technologies used to obtain sustained release oral dosage forms, with a special attention to the technological and biopharmaceutical benefits of multiple-unity over single-unity systems. The methods used in the evaluation of the dissolution characteristics of such systems are also approached. Examples of products available in the Brazilian market are shown with the purpose of illustrating the applicability of sustained release solid oral dosage forms, besides verifying the profile of utilization of these systems by the national industry. UNITERMS: Solid oral dosage forms. Sustained release. Single-unity systems. Multiple-unity systems.

AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem a D. R. Pezzini pelo desenvolvimento das ilustraes apresentadas neste trabalho.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ALDERBORN, G. Comprimidos e compresso. In: AULTON, M. E. Delineamento de formas farmacuticas. 2.ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. cap.27, p.403-443.

Formas farmacuticas slidas orais de liberao prolongada

501

DE BRABANDER, C.; VERVAET, C.; FIERMANS, L.; REMON, J. P. Matrix mini-tablets based on starch:microcrystalline wax mixtures. Int. J. Pharm., Amsterdam, v.199, n.2, p.195-203, 2000. EFENTAKIS, M.; KOUTLIS, A.; VLACHOU, M. Development and evaluation of oral multiple-unit and single-unit hydrophilic controlled-release systems. AAPS PharmSciTech, Arlington, v.1, n.4, 2000. Disponvel em: <http://www.aapspharmscietech.org>. Acesso em: 24 jul. 2007. GANDHI, R.; CHAMAN, L. K.; PANCHAGNULA, R. Extrusion and spheronization in the development of oral controlled-release dosage forms. PSTT, Amsterdam, v.2 n.4 p.160-170, 1999. GHEBRE-SELLASSIE, I.; KNOCH, A. Pelletization techniques. In: SWARBRICK, J.; BOYLAN, J. C., (Eds.). Encyclopedia of pharmaceutical technology. 2.ed. Marcel Dekker: New York, 2002. v.3, p.2067-2080. HICKS, D. C.; FREESE, H. L. Extrusion and spheronizing equipment. In: GHEBRE-SELLASSIE, I., ed. Pharmaceutical pelletization technology, 2 ed. Marcel Dekker: New York, 1989. cap.4, p.71-100. JONES, D. M. Solution and suspension layering. In: GHEBRE-SELLASSIE, I., ed. Pharmaceutical pelletization technology. 2 ed. New York: Marcel Dekker, 1989. cap.7, p.145-164. JORGENSEN, E. D.; BHAGWAT, D. Development of dissolution tests for oral extended-release products. PSTT, Amsterdam, v.1, n.3, p.128-135, 1998. KHAN, G. M. Controlled release oral dosage forms: some recent advances in matrix type drug delivery systems. Science, v.1, n.5, p.350-354; 2001. KRMER, J.; BLUME, H. Biopharmaceutical aspects of multiparticulates. In: GHEBRE-SELLASSIE, I. ed. Multiparticle oral drug delivery. New York: Marcel Dekker, 1994. cap.12, p.332. KUMAR, M. N. V. R.; DOMB, A. J. Controlled drug delivery. In: WNEK, G. E.; BOWLIN, G. L., (Eds.). Encyclopedia of biomaterials and biomedical engineering. New York: Marcel Dekker, 2004. v.1, p.467-477.

LEE, T. W.; ROBINSON, J. R. Controlled-release drugdelivery systems. In: GENARO, A. R. ed. Remington: the science and practice of pharmacy. 20.ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. cap.47, p.903-929. LENNARTZ, P.; MIELCK, J. B. Minitabletting: improving the compactability of paracetamol powder mixtures. Int. J. Pharm., Amsterdam, v.173, n.1-2, p.75-85, 1998. LIN, S.; LIN, K.; LI, M. Formulation design of double-layer in the outer shell of dry-coated tablet to modulate lag time and time-controlled dissolution function: studies on micronized ethylcellulose for dosage form design (VII). AAPS Journal, Arlington, v.6, n. 3, 2004. Disponvel em: <http://www.aapsj.org>. Acesso em: 24 jul. 2007. LOPES, C. M.; LOBO, J. M. S.; COSTA, P. Formas farmacuticas de liberao modificada: polmeros hidroflicos. Rev. Bras. Cien. Farm., So Paulo, v.41, n.2, p.455-470, 2005. LORDI, N. G. Formas farmacuticas de libertao prolongada. In: LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H. A.; KANING, J. L. (Eds.). Teoria e prtica na indstria farmacutica. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian, 2001. cap.14, p.737-781. MU, X.; TOBYN, M. J.; STANIFORTH, J. N. Development and evaluation of bio- dissolution systems capable of detecting the food effect on a polysaccharide-based matrix system, J. Control. Release, Amsterdam, v.93, n.3, p.309318, 2003. NASTRUZZI, C.; CORTESI, R.; ESPOSITO, E.; GENOVESI, A.; SPADONI, A.; VECCHIO, C.; MENEGATTI, E. Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique. AAPS PharmSciTech, Arlington, v.1, n.2, 2000. Disponvel em: <http://www.aapspharmscietech.org>. Acesso em: 24 jul. 2007. QIU, Y.; ZHANG, G. Research and development aspects of oral controlled-release dosage forms. In: WISE, D. L. (Eds.). Handbook of pharmaceutical controlled release technology, New York: Marcel Dekker, 2000. cap.23, p.465-503. RIBEIRO, L.; FERREIRA, D. C.; VEIGA, F. J. B. In vitro controlled release of vinpocetine-cyclodextrin-tartaric acid multicomponent complexes from HPMC swellable tablets. J. Control. Release, Amsterdam, v.103, n.2, p.325-339, 2005.

502

B. R. Pezzini, M. A. S. Silva, H. G. Ferraz

SANTOS, H. M. M., VEIGA, F. J. B., PINA, M. E. T., SOUSA, J. J. M. S. Obteno de pellets por extruso e esferonizao farmacutica. Parte I. Avaliao das variveis tecnolgicas e de formulao. Rev. Bras. Cien. Farm., So Paulo, v.40, n.4, p.455-470, 2004. SANTUS, G.; BAKER, R. W. Osmotic drug delivery: a review of the patent literature. J. Control. Release, Amsterdam, v.35, n.1, p.1-21, 1995. SUMMERS, M.; AULTON, M. Granulao. In: AULTON, M. E., ed. Delineamento de formas farmacuticas. 2.ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. cap.25, p.370-383. UNITED States Pharmacopoeia. 28.ed. Rockville: United States Pharmacopoeial Convention, 2005. VENKATRAMAN, S.; DAVAR, N.; CHESTER, A.; KLEINER, L. An overview of controlled release systems. In: WISE, D. L., ed. Handbook of pharmaceutical controlled release technology. New York: Marcel Dekker, 2000. cap.22, p.431-463. VERMA, R. K.; KRISHNA, D. M., GARG, S. Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems. J. Control. Release, Amsterdam, v.79, n.1-3, p.7-27, 2002. VERNON, B.; WEGNER, M. Controlled Release. In: WNEK, G. E.; BOWLIN, G. L., eds. Encyclopedia of Biomaterials and biomedical engineering. New York: Marcel Dekker, 2004. p.384-391.

VERVAET, C.; BAERT, L.; REMON, J. P. Extrusionspheronisation: a literature review. Int. J. Pharm., Amsterdam, v.116, n.2, p.131-146, 1995. WAGNER, K. G.; KRUMME, M.; SCHMIDT, P. C. Investigation of the pellet-distribution in single tablets via image analysis. Eur. J. Pharm. Biopharm., Stuttgart, v.47, n.1, p.79-85, 1999. WANG, T.; TSUTSUMI, A.; HASEGAWA, H.; MINEO, T. Mechanism of particle coating granulation with RESS process in a fluidized bed. Powder Technol., Amsterdam, v.118, n.3, p.229-235, 2001. WONG, P. S. L.; GUPTA, S. K.; STEWART, B. E. Osmotically Controled Tablets. In: RATHBONE, M. J.; HADGRAFT, J.; ROBERTS, M. S., eds. Modifiedrelease drug delivery technology. New York: Marcel Dekker, 2002. cap. 9, p.101-114. YORK, P. Delineamento de formas farmacuticas. In: AULTON, M. E., eds. Delineamento de formas farmacuticas. 2.ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. cap.1, p.17-28. YU, L. X.; WANG, J. T.; HUSSAIN, A. S. Evaluation of USP apparatus 3 for dissolution testing of immediate-release products. AAPS PharmSci, Arlington, v.4, n.1, 2002. Disponvel em: <http://www.aapsj.org>. Acesso em: 24 jul. 2007. Recebido para publicao em 09 de agosto de 2006. Aceito para publicao em 16 de julho de 2007.