Toxicologia

TOXICOLOGIA Cincias Biolgicas e Biomedicina

Prof. Dr. William Costa Rodrigues

Toxicologia

Toxicologia
- Toxidade a capacidade relativa de uma substncia provocar um dano a um sistema biolgico. J a toxicologia o estudo dos efeitos nocivos de substncias estranhas sobre os seres vivos. - A toxidade de uma substncia determinada por meio de exaustivos estudos envolvendo organismos biolgicos e no pode ser determinada diretamente utilizando-se os recursos tpicos de laboratrios qumicos. Em geral, os efeitos toxicolgicos so estudados mediante a administrao oral ou injeo das substncias em animais, observando-se como a sade deles afetada. Estudos epidemiolgicos so diferentes. Eles derivam de pesquisas realizadas com grupos de indivduos especficos expostos a determinados poluentes, em funo de seu local de moradia ou seus hbitos de consumo.

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Por que so necessrios conhecimentos bsicos de toxicologia?

Para atender os objetivos da avaliao para a sade das emergncias qumicas, em relao a: confirmar a existncia de uma emergncia qumica; identificar as caractersticas das substncias qumicas, identificar a fonte de liberao estimar o tipo, tamanho, localizao e distribuio da fonte de liberao determinar a populao para a qual a emergncia qumica representa um risco e o impacto na sade, e avaliar a capacidade de resposta dos servios locais de sade

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Classificao das substncias perigosas segundo a ONU:

N ONU 1. Explosivas 2. Gases comprimidos 3. Lquidos inflamveis 4. Slidos inflamveis, substncias combustveis espontaneamente e as que reagem com a gua 5. Oxidantes, incluindo perxidos 6. Txicas, classe A e B, irritantes e que causam enfermidades 7. Radiativas 8. cidas, alcalinas e alguns lquidos e slidos corrosivos 9. Outras no consideradas nas classes anteriores

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Conceitos Bsicos
A toxicologia ambiental estuda os danos provocados aos organismos pela exposio a xenobiticos presentes no meio ambiente. O objetivo principal da toxicologia ambiental avaliar os impactos na sade pblica decorrentes da exposio de uma populao a um local contaminado. conveniente enfatizar que os efeitos so estudados sobre os seres humanos, embora eles possam ser provocados tambm aos microorganismos, plantas, animais, etc. Um xenobitico qualquer substncia que no foi produzida pelo biota, tal como os produtos industriais, drogas teraputicas, conservantes alimentcios, produtos inorgnicos, etc.

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Conceitos Bsicos
Xenobitico Substncia estranha, capaz de induzir efeitos deletrios sobre os organismos. Txico Xenobitico causador de efeitos deletrios. Veneno Txico causador de graves efeitos, por vezes mortais. Toxina Substncia natural (biotoxina) que provoca efeitos txicos.

Periculosidade
um fator intrnseco ao xenobitico que mede a sua capacidade de induzir efeitos adversos nos sistemas biolgicos.

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Categorias de Compostos Txicos

Asfixiantes: compostos que diminuem a absoro de oxignio pelo organismo. (nitrognio, monxido de carbono, cianetos); Irritantes: materiais que causam inflamao nas membranas mucosas (cido sulfrico, sulfeto de hidrognio, HCs aromticos); Carcinognicos: provocam cncer (benzeno, aromticos policclicos); Neurotxicos: danos ao sistema nervoso (compostos organometlicos); Mutagnicos: causam mutaes genticas; Teratognicos: provocam malformaes congnitas; Hepatotxicos: danos ao fgado (tetracloreto de carbono); Fitotxicos: danos s plantas.

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Algumas substncias classificadas como super txicas

Substncia Qumica Fluracetato sdio Nicotina Fosfognico Estricnina Fugu de

Origem Sinttico Vegetal, Tabaco Sinttico Sinttico Animal, fugu

Efeito Txico Corao e Sistema nervoso Vrios Sistema Respiratrio Sistema nervoso Neurotxico

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reas da Toxicologia

Toxicologia de alimentos

Toxicologia ambiental

Toxicologia de medicamentos

Toxicologia ocupacional

Toxicologia social

Aspectos

Clnico

Analtico

Legislao

Pesquisa

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gua Alimentos Ar

Homem. Ingresso de agentes qumicos Medicamentos (oral,drmica, respiratria) (via oral,ip,iv) Exposio ocupacional

Exposio ocasional (acidentes, uso de cosmticos)

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O que so riscos?
O que so riscos qumicos ambientais? Risco Real - o estatisticamente medido e calculado, caso se disponha de todos os dados que conduzem a ocorrncia de determinado evento indesejado. Tambm denominado risco objetivo. Algumas pessoas apresentam maiores riscos de desenvolver doenas respiratrias do que outras. O trfego urbano (fonte de perigo) representa uma ameaa a elas, pois quando expostas continuamente a poluio intensa (perigo), podem apresentar asma ou bronquite. Risco Percebido - o percebido pelo indivduo, independente ou no dos valores encontrados pela anlise cientfica. Perigo - expressa uma exposio relativa a uma fonte de perigo. Fonte de Perigo - algo que pode ser perigoso ou provocar danos, ou o que pode expor algum ao perigo, ou ainda, uma condio que gera ou aumenta a possibilidade de riscos.

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Gerenciamento de Riscos Atividade Poluidora

Identificao Fontes de Perigo, Riscos (probabilidades, conseqncias); Anlise dos Riscos (fatores que contribuem
para a ocorrncia de eventos indesejados).

Monitorao; Avaliao de Desempenho

AVALIAO DE DESEMPENHO

IDENTIFICAO E ANLISE DOS RISCOS

CONTROLE DE RISCOS

Medidas de Preveno; Medidas de Mitigao;

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Dosagem efetiva

Certas substncias podem causar danos quando aplicadas diretamente sobre a pele. Entre os fatores que so relacionados com dosagem efetiva, os mais importantes so: (1) Quantidade ou concentrao do material. (2) Durao da exposio. (3) Estado de disperso (tamanho da partcula ou estado fsico, por exemplo: p, fumos, gs, etc...). (4) Afinidade ao tecido do corpo humano. (5) Solubilidade nos fluidos dos tecidos humanos. (6) Sensibilidade dos rgos ou tecidos do corpo humano. Obviamente existem possibilidades de grandes variaes em qualquer um destes fatores.

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As vias de exposio
Os efeitos txicos podem ser provocados por meios qumicos, por radiao ou at por rudo e dependem das vias de exposio. Elas indicam como as substncias penetram nos organismos. Para o ser humano as principais vias so por: Contato com a pele; Inalao;

- Ingesto. Existem vrios mtodos para classificar a toxidade dos materiais, os quais esto baseados na freqncia e na durao da exposio e podem ser classificados em trs categorias: 1 - Efeitos Txicos em Geral 2 - Testes Especiais 3 - Testes em Seres Humanos

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1 - Efeitos Txicos em Geral - So estudos realizados para avaliar os danos que uma substncia pode provocar, baseando-se na durao da exposio. 2 - Testes Especiais - So estudos especficos para avaliar os efeitos das exposies aos rgos-alvo (que so os mais afetados pela exposio), ou para avaliar efeitos especficos sobre o ser humano. 3 - Testes em Seres Humanos - So testes projetados, controlados e conduzidos por mdicos e toxicologistas para determinar nveis mximos de exposio de uma substncia ao ser humano, considerando as vias de exposio. Outros estudos so baseados em dados epidemiolgicos e em estatsticas que tm sua origem na medicina do trabalho.

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Condies de Exposio
Exposies crnicas- So as que duram entre 10% a 100% do perodo de vida do ser. Para os seres humanos entre 7 e 70 anos. Exposies subcrnicas So aquelas de curta durao, menores do que 10% do perodo vital. Exposies agudas.- So exposies de um dia ou menos e que ocorrem em um nico evento.

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Classificaes de toxicidade
U (Unknown - Desconhecido): esta designao dada para substncias que caem em uma das seguintes categorias: (a) Informaes toxicolgicas no puderam ser encontradas na literatura e em outras fontes. (b) Informaes limitadas baseadas em experimentos com animais estava disponvel, mas na opinio de peritos estas informaes no podem ser aplicadas para exposio humana. Em alguns casos esta informao mencionada tanto que o leitor poder saber que algum trabalho experimental foi desenvolvido. (c) Informaes de dados foram omitidos por serem de validade questionvel. 0 = No txico: esta designao dada para materiais que caem em uma das seguintes categorias: (a) materiais que no causam risco algum sob qualquer condio de uso. (b) materiais que produzem efeitos txicos em humanos somente sob condio muito fora do comum ou atravs de dosagem excessivamente alta.

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Classificaes de toxicidade (cont.)

1 = Levemente txico: Em geral substncias classificadas como sendo levemente txicas, produzem mudanas no corpo humano que so prontamente reversveis e que iro desaparecer ao trmino da exposio, mesmo com ou sem tratamento mdico. 2 = Moderadamente txico: Substncias classificadas como sendo moderadamente txica podem produzir mudanas irreversveis, bem como, reversveis no corpo humano. Estas mudanas no so to severas como ameaar a vida ou produzir sria incapacidade fsica permanente. 3 = Severamente txico: Sustncias classificadas como severamente txica podem produzir, mudanas irreversveis. Estas mudanas so severas e ameaam a vida e podem produzir incapacidade fsica permanente.

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Caracterizao de Toxidade
(a) Toxidade Aguda A toxidade aguda a que deriva de uma bateria de testes de curta durao, em geral de 14 dias, realizada para caracterizar os efeitos potenciais agudos de uma substncia sobre um organismo. Os ndices utilizados para sua caracterizao so a Dose (DL50) ou Concentrao Letal (CL50): dose ou concentrao em que 50% dos organismos submetidos ao teste morrem. A maioria dos efeitos txicos provocados por produtos qumicos so reversveis, porm a recuperao total pode demorar longos perodos. No entanto, existem substncias que podem provocar danos irreversveis nos seres vivos. Uma boa ilustrao para esse caso so os danos decorrentes de exposio a altas doses de fontes radioativas que podem acarretar srios e irreversveis danos sade. No entanto, exposies eventuais e controladas a fontes radioativas selecionadas podem se constituir em tratamento mdico.

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Caracterizao de Toxidade (cont)

(a) Toxidade Aguda Os testes realizados para determinar estes nveis de toxidade so conduzidos por perodos mais longos e so efetuados mediante repetidas exposies via oral, drmica ou inalao. Dose Letal (DL50) para a toxidade oral aguda corresponde dose da substncia que administrada oralmente tem a maior probabilidade de provocar a morte, num prazo de 14 dias, de 50% dos ratos albinos submetidos ao teste. Dose Letal (DL50) para a toxidade drmica aguda corresponde dose administrada por contato contnuo com a pele nua de coelhos albinos, por 24 horas, que tem a maior probabilidade de provocar a morte de metade dos animais testados, em at 14 dias. Concentrao Letal (CL50) para a toxidade aguda por inalao corresponde concentrao de vapor, neblina ou p que, administrada por inalao contnua a ratos albinos por uma hora, tem a maior probabilidade de provocar, num prazo de 14 dias, a morte de 50% dos animais testados.

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Caracterizao de Toxidade
(b) Toxidade Crnica e Sub-Crnica Para a toxidade sub-crnica, os testes so realizados durante 30 a 90 dias e para a crnica, normalmente os estudos levam de 18 a 24 meses. Os nveis de dose ou concentrao obtidos so normalmente, menores do que para a toxidade crnica. O propsito destes testes determinar as doses ou as concentraes em que: B1) No se observam quaisquer efeitos ou o NENO - Nvel de Efeito No Observado, (No Observed Effects Level - NOEL); B2) Se observam os menores efeitos, como o NEMBO - Nvel mais Baixo de Efeito Observado, (Lowest Observed Level - LOEL).

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Classificao de Toxidade por Via de Exposio

Diversos so os ndices de toxidade disponveis na literatura tcnica pertinente toxicologia, e cada um deles destina-se a uma aplicao relacionada proteo da sade humana ou de sistemas ecolgicos especficos. Como j visto anteriormente, a toxidade tambm depende da via de exposio. Relacionam-se, a seguir, as principais vias pelas quais os produtos perigosos podem atingir os seres vivos.

Tabela de Toxidade Relativa por Ingesto CLASSE DE TOXIDADE Super Txico Extremamente Txico Muito Txico Moderadamente Txico Ligeiramente Txico Praticamente Atxico
Provvel Dose Letal Oral

< 5mg/kg 5,1-50 mg/kg 51-500 mg/kg 0,51 - 5 g/kg 5,1 - 15 g/kg Maior do que 15 g/kg

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Principais efeitos deletrios

1. Alteraes cardiovasculares e respiratrias; 2. Alteraes do sistema nervoso; 3. Leses orgnicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc; 4. Leses carcinognicas / tumorignicas; 5. Leses teratognicas (malformaes do feto); 6. Alteraes genticas aneuploidizao - ganho ou perda de um cromossomo inteiro. clastognese - aberraes cromossmicas com adies, falhas, re-arranjos de partes de cromossomos. mutagnese - alteraes hereditrias produzidas na informao gentica armazenada no DNA (ex. radiaes ionizantes).

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7. Infertilidade - masculina, feminina ou mista. teratognese - provocada por agentes infecciosos ou drogas. aborto - precoce ou tardio 8. Alteraes da capacidade reprodutora 9- Alguns exemplos: Vitamina A - Atraso mental; crebro e corao. Talidomida - Corao e membros. Fenobarbital - Palato; corao; atraso mental. lcool - Defeitos faciais; atraso mental. Cloranfenicol - Aplasia medular

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Impactos mais preocupantes

Freqncia da Temporalidade: Contnuos e Permanentes Extenso: Espaciais Reversibilidade: Irreversvel ou de difcil reverso Magnitude: Grande Acumulao: Exponencial Sinergia: Presente Distribuio dos Custos: Socializada Preveno da Degradao do Meio Ambiente

CONTROLE AMBIENTAL

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Danos provocados pela poluio sade

Para fazer qualquer afirmao significativa sobre os efeitos da poluio na sade do homem, deve-se considerar as dosagens que os organismos esto recebendo: Dose = (Concentrao do poluente) x d(tempo) Interesse atual na poluio e sade mais direcionado para o longo prazo, baixas concentraes de exposio (que levam a problemas crnicos). Curto prazo, altas concentraes de exposio (que levam a efeitos agudos) ocorrem somente em acidentes industriais ou episdios de poluio atmosfrica emergenciais.

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Agente qumico

Exposio/ Ingresso no organismo Toxocintica: Absoro Distribuio Biotranformao Eliminao

Dose

Efeito
Toxodinmica: Toxodinmica: Interao do Intera agente qumico-receptor, qu micono rgo branco

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Estudo dos Agentes Txicos

Propriedades Fsico Qumicas Importncia:
Entendimento das rotas de destino e transporte das substncias entre os diversos meios; Inferncia sobre os fenmenos toxicocinticos e toxicodinmicos nos organismos vivos.

Vias de Transferncias entre os meios

AR

SOLO

GUA

BIOTA

SEDIMENTOS

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Estudo dos Agentes Txicos

Polaridade e Hidrossolubilidade Substncias Polares maior capacidade de distribuio no ciclo hodrlgicos substncias hidrfilas ou hidrossolveis Substncias Apolares maior solubilidade em meio lipdico substncia hidrofbicas ou lipossolveis Os contaminantes presentes nas guas superficiais podem encontrar-se em soluo ou em suspenso.

Transporte no Meio Aquoso

Transporte na Atmosfera
A translocao de poluentes presentes na atmosfera depende de seu estado fsico e da movimentao das massas de ar.

Transporte no Solo
Os contaminantes que chegam litosfera se movimentam por difuso por intermdio de fluidos ou da movimentao das guas.

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Solo

Fonte de Contaminao Lenol Fretico

Leito Rochoso

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Mecanismo de Destino e Transporte

AR - Fotlise - Reaes com OH- Outras reaes SOLO - Fotlises - Hidrlises - Biodegradao - Oxireduo GUA - Hidrlises - Fotlises - Oxireduo - Biodegradao

BIOTA - Bioacumulao - Metabolismo

SEDIMENTOS - Hidrlises - Degradao microbiana - Oxireduo

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Sistemas de Transporte
Transporte no Meio Aquoso
Os contaminantes podem encontrar-se em soluo ou suspenso. O material em suspenso pode ser encontrado na forma de partculas ou de gotculas (como leo) e os contaminantes podem estar dissolvidos ou adsorvidos a essas partculas slidas. Essas formas podem ser transportadas pela gua por longas distncias. A distncia percorrida pelos contaminantes depende da estabilidade e estado fsico do contaminante e do fluxo do corpo dgua. Compostos mais estveis e em soluo tendem a percorrer distncia maiores. O destino das substncias depende da suas propriedades fisico-qumicas, especialmente lipossolubilidade, presso de vapor e estabilidade qumica. Compostos menos estveis so facilmente hidrossolveis, representando menor risco, a no ser que o produto da hidrlise seja mais txico que o precursor. A polaridade importante na distribuio e na persistncia dos contaminantes nesse meio. Substncias hidroflicas tendem a se dissolver no meio e a se distribuir ao longo da superfcie da gua. As lipoflicas associam-se ao material particulado, especialmente ao sedimento. Nos sedimentos de rios, lagos e mares, os contaminantes orgnicos adsorvidos s partculas tm sua mobilidade e disponibilidade reduzidas.

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Sistemas de Transporte
Transporte na Atmosfera
A translocao de poluentes presentes na atmosfera depende do estado fsico e da movimentao das massas de ar. O tempo de residncia na atmosfera determinado por escalas temporais e espaciais de disperso do contaminante (Tabela abaixo). Os gases solveis e as partculas presentes na atmosfera podem ser incorporados s gotculas de chuva e podem atingir o solo ou as guas superficiais durante a precipitao. Podem ainda atingir locais distantes do local de emisso do contaminante.

Transporte Horizontal Local Mediano Continental Hemisfrico Global 0 10 km 0 30km > 1.000km > 3.000km

Tempo Minutos Horas Dia Muitos Dias Ms Ano

Transporte Vertical Camada intermediria Troposfera Estratosfera

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Sistemas de Transporte
Transporte no Solo
O solo apresenta porosidade variada e geralmente estes poros se encontram preenchidos por gases ou fludos. Os contaminantes que chegam a litosfera se movimentam por difuso por intermdio desses fluidos ou da movimentao da gua pelos espaos entre as partculas de solo. A velocidade de difuso dos contaminantes depende do peso molecular, da temperatura e do pH do solo, do gradiente de concentrao do contaminante, bem como dos constituintes do solo (matria orgnica, ctions e nions), dentre outros fatores. A substncia lanada no meio ambiente sofre alteraes durante seu transporte e distribuio entre suas vrias fases. A degradao uma das propriedades intrnsecas substncia mais importante na determinao do dano potencial ao meio ambiente. Substncias no degradveis persistiro no meio podendo, consequentemente, causar efeitos crnicos adversos biota.

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Fases da Intoxicao
I. II. Fase de Exposio: Fase do contato das superfcies seja externa ou interna do organismo com o toxicante. Fase Toxicocintica: Inclui processos envolvidos desde a disponibilidade qumica at a concentrao do toxicante nos rgos-alvo (absoro, distribuio, armazenamento, biotransformao e eliminao). Fase de Toxicodinmica: Compreende os mecanismos de interao entre o toxicante e os stios de ao. Fase Clnica: H evidncias de sinais e sintomas ou alteraes detectveis por provas diagnsticas que caracterizam os efeitos causados ao organismo. I Exposio II Toxicocintica
Processo de transporte: Absoro Distribuio Eliminao Biotransformo Toxicidade

III. IV.

III Toxicodinmica
Natureza da ao

IV Clnica

Via de introduo

Toxicante

Intoxicao

Disponibilidade qumica

Biodisponibilidade

Sinais e Sintomas

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Comportamento Cintico do Agente Txico no Organismo

Txico Via de introduo
Dinmica

Absoro

Livre Distribuio (sangue)

Acumulao

Txico livre

Txico combinado Produto de biotransformao

Stio de ao (receptores)

Combinado

Interao

Eliminao

Biotransformao

Efeitos

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Vias de absoro, distribuio e eliminao de agentes txicos no organismo humano

Inalao Ingesto Endovenosa Subcutnea
Trato Gastrintestinal Pulmo

Intraperitoneal

Intramuscular
GorduraA

Fgado

Drmica

Sangue e Linfa
lquido Extracelular Bilis

Pulmo Rins Fezes Bexiga Urinaria Urina Alvolo

rgos Secretores

rgos

Tecido Ossos

Ar Espirado

Secrees

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Absoro
Passagem atravs da membrana transporte passivo gradiente de concentrao transporte ativo consumo de energia para a passagem As membranas biolgicas contem lipdios e so permeveis para as molculas lipossolveis

Distribuio
As substncias qumicas transportadas pelo sangue se distribuem nos rgos e sistemas Depende das caractersticas da substncia qumica e das propriedades fsicas barreiras: placenta e crebro

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Transporte Atravs das Membranas

Para a passagem do txico do txico para o interior do corpo e o txico penetrar no tecido a presena do sangue necessria e barreiras biolgicas, representadas por membranas celulares, precisam ser vencidas; Fatores relacionados a Substncia
Hidrossolubilidade e Lipossolubilidade
A hidrossolubilidade conferida molcula por grupos que permitem a formao de pontes de hidrognio com a molcula da gua, quando em soluo: Grupamento hidroxila (OH); carboxila (COOH); amino (NH2) sulfidrila (SH); carbonila (C=O), etc. Grupamento com caractersticas polares. A lipossolubilidade conferida molculas por grupamento alqulicos; fenlicos, nafitlicos. Grupamento com caractersticas apolares.

Coeficiente de Partio leo-Agua

O coeficiente de partio dado pela relao lipossubilidade/ hidrossolubilidade. Quanto maior, mais fcil o transporte da substncia atravs da membrana. Para calcular basta determinar a frao uma substncia que se dissolve em solvente orgnico, por aquela que o faz em gua, quando:

Coeficient e partio leo/gua =

frao dissolvida no leo frao dissolvida na gua

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Transporte Atravs das Membranas

Grau de Ionizao
Muitos txicos so cidos ou bases fracas e podem estar presente em solues sob duas formas: ionizadas e no-ionizadas. A poro no ionizada , geralmente, lipossolvel e pode se difundir prontamente atravs da membrana celular. A frao ionizada , muitas vezes, incapaz de penetrar a membrana lipide por ser pouco lipossolvel, ou incapaz de atravessar os poros da membrana (no caso de ons formados serem maiores que os poros). O grau de ionizao ou dissociao de um eltrico fraco depende do seu pKa (constante de dissociao cida) e do pH do meio. Para um cido fraco, a dissociao ocorre conforme a equao:

R COOH R - COO- + H +
Podendo ser expressa como:

pKa = pH + log

(R - COOH )

(R - COO )
-

R-COOH = forma molecular (lipossolvel) R-COO- = forma ionizada (hidrossolvel)

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Transporte Atravs das Membranas

Grau de Ionizao (continuao...)
cido acetilsaliclico ser facilitado no plano estomacal:
pKa cido acetilsaliclico = 3,4 pH Suco gstrico = 1,4 pH Plasma = 7,4

No suco gstrico acontecer:

10pka pH = (forma molecular/forma ionizada) 103,4 1,4 = (forma molecular/forma ionizada) 102= (forma molecular/forma ionizada)
Ou seja, uma relao de 100 molculas no ionizadas para cada uma que se dissocia. Prevalecendo a forma molecular, lipossolvel, capaz de atravessar a membrana.

No plasma acontecer:

103,4 7 = (forma molecular/forma ionizada) 10-4= (forma molecular/forma ionizada)

A relao de uma molcula na forma ionizada para cada 10mil que se dissocia. Prevalece a forma ionizada, no lipossolvel, incapaz de atravessar a membrana celular. A difuso no sentido sangue-contedo estomacal praticamente no ocorre, resultando na absoro do cido.

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Transporte Atravs das Membranas

Tamanho e Carga da Partcula (Molcula, on) a ser Absorvida
Embora ainda no comprovado, admite-se a existncia de poros na membrana celular. Eles permitem a passagem de partculas hidrossolveis de at 8. Aquelas com dimetro superior no sofreriam tal filtrao. Certos ctions teriam sua passagem dificultada, uma vez que os poros apresentam cargas positivas em razo das protenas e do clcio l presentes. Os nions se filtrariam com maior facilidade.

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Acumulao
Ossos: chumbo, estrncio, fluoreto Gordura: DDT, PCBs emagrecimento

Biotransformao
Nas clulas do fgado, pele, pulmes, intestino e rins

Metanol Retanaldedo cido frmico (nervo ptico) Paration Oxireduo Paraxon (inibidor de Aceticolinesterase) Naftaleno Diidroxinaftaleno (cataratas)

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Eliminao
Urina
Substncias hidrolisveis Conjugao das substncias desfavorece a eliminao Eliminao conjugada Produtos conjugados no so absorvidos pelos intestinos Pode haver reabsoro intestinal (substncias hidrolticas) ciclo enteroeptico (substncia orgnicas) Substncias no ionizadas Dermatites Saliva reabsoro pelo trato gastrintestinal. Depende: Da intensidade da ventilao pulmonar Presso alveolar da substncia Solubilidade (lipossolubilidade) Grau de ionizao e concentrao

Biliar e fecal

fgado

re-processado

Salivar e sudorpara

Ar expirado

Leite

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Importncia da Toxicodinmica
Fornece uma base racional para interpretao descritiva dos dados toxicolgicos; Estima a probabilidade de um agente qumico causar efeito nocivo; Estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos txicos; Auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes qumicos industriais com menor chance de causar danos Auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos organismos-alvo.

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Relao entre Toxicocintica e Toxicodinmica

Toxicicintica Toxicodinmica

Dose do agente Qumico administrada

Agente qumico no local de ao

Resposta txica

Relaciona a dose externa com a quantidade enviada ao rgo-alvo Biodisponibilidade Depurao Meia-vida Acmulo

Relaciona a dose interna com a resposta do rgo-alvo Ativao Destoxificao Citoproteo Homeostase

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Toxicante

Alcance do rgo-alvo

Interao com a molcula-alvo

Alterao do ambiente biolgico

Disfuno celular Injria Toxicidade Dano

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Carcingenos Genotxico
(Iniciao) Alterao oxidativa Quebra da cadeia do DNA

Carcinognese
Ao do agente mutagnico irreversvel Evento epignco (alterao do padro gnico decorrente de outros eventos que no a mutao) Eliminao de clulas alteradas ou proliferao populacional Interao radicais livres e epxidos (C-C-O) com base nitrogenada do DNA. Agente mutagnicos: alfatoxinas B1 e M1, composto N-Nitroso (Dimetil), Arsnico, hormnios estrgenos sintticos, policloradobifenil (PCB), cloreto de vinila.

Replicao do DNA Mutao Tumor Ativao de protenas oncognicas Inativao de protenas supressoras de tumor

Dano ao DNA

Clula neoplstica

Expanso clonal

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Relao entre quantidade (dose) de vrias substncias qumicas e efeitos sobre o organismo
Positivo

Calcio

Efeito

Concentrao

Negativo

Cobre Mercrio

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Acidente qumico

Acidente qumico ou emergncia qumica um acontecimento ou situao perigosa, envolvendo a liberao de uma substncia qumica, que afeta a sade humana e/ou o ambiente, a curto ou longo prazo. OECD. Health aspects of chemical accidents.1994

Incidente qumico
Incidente qumico uma liberao inesperada e incontrolada de uma substncia qumica do seu container Um incidente qumico para a sade pblica aquele onde dois ou mais membros do pblico esto expostos (ou ameaados de estar expostos) a uma substncia qumica IPCS. Public health and chemical incidents. 1999

Acidentes qumicos
Incluem: incndios exploses fugas ou liberaes substncias txicas Podem provocar enfermidade leso invalidez ou morte

de

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Principais Tipos de Poluentes e Suas Fontes

Urbanizao Material orgnico (fezes e urina) de origem humana e animal; xidos de nitrognio, monxido de carbono, resduos no queimados e partculas pesadas incluindo chumbo resultantes da combusto em veculos terrestres e areos; Dixido de carbono, dixido de enxofre e hidrocarbonos poliaromticos derivados de queima em incineradores; Compostos qumicos de uso domstico como solventes, detergentes, inseticidas, plsticos, hormnios e cosmticos.

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Principais Tipos de Poluentes e Suas Fontes Industrializao Efluentes industriais cuja natureza depende das atividades que os produzem; Existem mais de 70.000 produtos qumicos comumente usados sendo que cerca de 3.000 so responsveis por quase 90% do peso total de compostos produzidos pela ;indstria. Alguns exemplos incluem metais pesados, compostos organo-clorinados e solventes. Agricultura Pesticidas incluindo organo-fosforados; Fertilizantes contendo nitratos e fosfatos.

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Poluentes Orgnicos Persistentes

O que so? Os poluentes orgnicos incluem inmeras substncias sintticas pertencentes a vrios grupos qumicos. Aplicaes: Pneus e derivados de petrleo; Plsticos; Resinas de adesivos, impermeveis e tintas; Solventes (tintas e produtos de limpeza); Elatsmeros (borracha sinttica); Pesticidas; Frmacos; Perfumes e aromatizantes; Corantes e pigmentos (tinta de carro, colorao de roupas).

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Aplicaes dos POPs

Substncia Adrina Endrina Diedrina Clordano DDT Aplicao Produzido como pesticidas para controle de insetos de solo. Rodenticida e inseticida usado em algodo, arroz e milho. Inseticida usado em frutas, solo e sementes. Inseticida usado no controle de formigas e em vrias culturas. Usado como inseticida no combate aos mosquitos transmissores de malria e a febre amarela e no combate aos piolhos do tifo. Utilizado como inseticida de contato contra insetos e formigas. Fungicida. Aparece tambm como subproduto da indstria qumica. Inseticida e retardante de chamas componentes e componentes eltricos em plstico, borrachas

Heptacloro Hexaclorobenzeno Mirex Toxafeno PoliCloroBifenois Dioxinas Furanos

Inseticida acaricida, especialmente utilizado contra larvas e algodo. Usado em condensadores, refrigeradores transformadores, em lquidos

Subproduto da combusto, especialmente de plsticos, da manufatura de cloro e papel. Subprodutos relacionados com dioxinas

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Disperso dos POPs

Latitudes elevadas Latitudes mdias
Ciclos sazonais de Deposio e evaporao Deposio e evaporao

Mobilidade elevada Transporte Atmosfrico

de longo alcance

Transporte
ocenico de longo alcance

Mobilidade moderada

Mobilidade reduzida Latitudes baixas

Evaporao e deposio

Toxicologia

Os Doze Malditos Qumicos Industriais

Hexaclorobenzeno: Bioacumulao e desloca-se em grandes distncias; Carcinognico Bifenilos Policlorados: Resistem a altas temperaturas; acumula-se nos plos; Carcinognico

Residuais
Dioxinas e Furanos: dificilmente excretveis; bioacumula na cadeia; Carcinognico; atraso de crescimento de crianas; defeitos congnitos.

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Toxicologia

Bacias Hidrogrficas
Definio fsica
Jusante parte baixa Montante parte alta

rea formada pela nascente de um ou mais cursos dgua, delimitada por divisores de gua, levando a um curso principal que se estende at o mar*

Definio scio-econmica
Local geogrfico natural que observa a dependncia de todos os componentes do crescimento e desenvolvimento da sociedade e define os mltiplos usos de gesto de recurso hdricos Limite no divisor de gua neste exemplo, os Andes

Uma das vrias nascentes

Toxicologia

Aporte de Material

Material txico

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Toxicologia

Liberao Lquida
Processo de contaminao Meio de contaminao Modo de exposio Hbitos populacionais

Fonte

Dose

Disperso

Concentrao da gua

Ingesto

Emisso lquida

Bioacumulao

Irrigao

Consumo

Alimentos Homem

Sedimentao

Concentrao no sedimento

Toxicologia

Poluio da guas

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Toxicologia

Depurao Ambiental
Hidrlise: alterao da estrutura qumica por reao direta da gua; Oxidao: a modificao qumica envolve transferncia de eltrons de xenobitico ara um aceptor de eltrons (oxidante); Reduo: a modificao qumica envolve transferncia de eltrons de um agente para o xenobitico a ser reduzido; Degradao fotoqumica: transformao causada por interao com a luz solar, principalmente os raios ultravioleta.

Toxicologia

Modelo Conceitual de Contaminao

Fonte de Contaminao

Caracterstica da natureza e extenso da contaminao

Contaminao da atmosfera

Contaminao do solo

Contaminao dos Recursos hdricos

Contaminao de alimentos

Previso do efeitos

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Toxicologia

Medidas Preventivas
Estao de Tratamento de Efluentes (ETE); Estao de Tratamento de Esgoto Domstico; Maior rigor na legislao ambiental (se fazer cumprir); Monitoramento do nvel de poluio (fiscalizao); Desenvolvimento de molculas menos poluentes; Otimizao e adequao do uso de pesticidas;

Toxicologia

Toxicologia de Alimentos

No contexto de toxicologia de alimentos, os alimentos so definidos como misturas complexas, constitudas de substncias nutritivas e no nutritivas.
Substncias txicas no nutritivas
Glicosdeos cianognicos constitudo de uma poro acar e outra cianidrina (HCN) ao hidrolizar, confere toxicidade ao produto. Mais de 2000 espcies de vegetais Glicosilatos ao ser hidrolizados liberam um grupamento SCN,que interfere na absoro do iodo, propiciando o desenvolvimento do bcio. Glicoalcalides encontrados em batatas, 45mg em 100g em tubrculo causa intoxicao. Oxalatos encontrados em vrias espcies de vegetais (cenoura, feijo, alface, amendoim, beterraba, etc.). Altas ingestes causam irritabilidade no SNC. Nitritos acumulam em plantas ocasionando intoxicao. Carcinognicos vegetais utilizados com chs podem propiciar um processo carcinogncico.

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Toxicologia

Toxicologia de Alimentos

A ocorrncia de substncias txicas em alimentos decorrem da gerao e/ou adicionamento durante o processamento, conservao e estocagem. Substncia adicionadas aos alimentos:
So utilizados como conservantes, estabilizantes, umectantes, corantes,etc. As contaminaes diretas decorrem quando da manipulao das matrias prima deste at a obteno do produto final. Formas indiretas:
Prticas utilizadas para a obteno de matria prima (praguicidas, quimiotereputicos veterinrios, etc). Contaminao do alimento por componentes da embalagem durante o perodo de armazenagem.

Toxicologia

Toxicologia de Alimentos
Toxicologia de alimentos
Contaminao direta
Produo de toxinas Por migcroorganismos Gerao de compostos txicos nos alimentos Incorporao de metais txicos

Incontrolvel

Dosagem excessiva de aditivos

Promotores de crescimento

Quimioteraputicos veterinrios

Contaminao indireta
Praguicidas Incorporao de compostos de embalagens

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Toxicologia

Toxicologia de Alimentos Micotoxinas:

Aflatoxinas:
Produzidas pelos fungos Aspergilus flavus e A. parasiticus. So carcinognicas e a intoxicao chamada de aflatoxicose. Em animais a perda de apetite e perda de peso so aparentes e no ser humano os efeitos so graduais. Cavalo, macaco, pato so extremamente sensveis.

Ocrotixinas:
Produzidas pelos fungos Aspergilus alutaceos e A. alliaceus dentre outros. Isto tanto em gros de cereais como em leguminosas. Provocam o acmulo de gordura no fgado e srios danos renais. Maior importncia na pecuria.

Tricotecenos:
Produzidas pelo Fusarium, podem causar vmito, hemorragias, necrose epidrmica, interferncia no sistema imunolgico e morte. Ocorre em gros de milhos, trigo, cevada

Zearalenonas:
Produzidas pelo Fusarium roseum var. graminearum, Gibberella zeae, F. tricintum,

F. moniliforme. Os principais produtos infectados so milho, sorgo, cevada, trigo ,

aveia e seus subprodutos. Age como hormnio feminino.

Toxicologia

Toxicologia de Alimentos
Incorporao de minerais txicos:
Atravs da contaminao ambiental. Arsnio,cdmio, mercrio e chumbo. Atravs de aditivos que propicia benefcios ao alimento tais como:
Intensificar as propriedade organolpticas; Modificar aspectos que favorece a comercializao; Prevenir alteraes indesejveis; Suprir necessidade nutricionais (vitaminas,minerais, enzimas) Reduzir custos de processamentos

Contaminao direta atravs de aditivos:

Classificados como Reconhecidamente Seguros ou No- Reconhecidamente Seguros este ltimo limitado por ingesto diria mxima, ingesto semanal mxima. Promotores de crescimento: substncia aplicadas animais visando acelerar o crescimento. Quimioteraputicos veterinrios: antibiticos que combatem enfermidade animal Praguicidas: utilizados no cultivo de vegetais evitando pragas e doenas. Caracterstica fsico-qumica do alimento: pH, oleosidade, estocagem; Algumas substncias plstica so carcinognicas: PVC.

Contaminao indireta:

Incorporao de compostos das embalagens:

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Toxicologia

Toxicologia dos Praguicidas O Problema

Maiores problemas de intoxicao que se conhece esto atribudos aos praguicidas

Principais Efeitos Deletrios

Neurotoxidade retardada Leses no Sistema Nervoso Central SNC Reduo de fertilidade Reaes alrgicas Formao de catarata Evidncias de mutagenicidade Leses no fgado Efeitos teratognicos Carcinognicos

Toxicologia

Toxicologia dos Praguicidas

Principais sintomas de intoxicao Dores de cabea; Falta de apetite; Falta de fora; Nervosismo; Depresso; Loucura; Impotncia sexual; Dificuldade para dormir; Tonteira; Dor de estmago; Urticria; Cansao; Presso alta; Problemas de fgado; etc.

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Toxicologia

Toxicologia dos Praguicidas

Efeitos toxicolgicos:
DDT:
Persistncia no meio ambiente, bioconcentrao e biomagnificao na cadeia alimentar Afeta a permeabilidade da membrana neural, reduzindo o transporte de K+ Altera a porosidade dos canais de passagem de sdio, interferindo no transporte de sdio para fora do axnio do nervo durante a repolarizao Inibe as enzimas Na+, K+, Ca++ ATPase Inibe a habilidade do calmodulim para o transporte de ions clcio (liberaco intraneural dos neurotransmissores).

Toxicologia

Toxicologia dos Praguicidas

Efeitos toxicolgicos:
Fosforados:
Inibe a sntese da acetilcolinesterase (AChE)

Carbamatos:
Age inibindo a acetilcolinesterase (AChE Decrscimo das atividade hepticas Decrscimo na sntese cerebral de fosfolipdeos Alterao no nveis de serotonina sangunea Decrscimo na atividade da tireide

Piretrides:
Promovem o aumento do clcio livre na terminao nervosa atravs da inibio da Ca+ ATPase e da calmudolina (ligaco intracelulares do clcio) Despolarizao continua da membrana nervosa pelo o influixo continuo do Na+.

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Toxicologia

Toxicologia de Praguicidas

Efeitos toxicolgicos:
Nicotina:
Age no sistema nervoso central. Age no trato digestivo provocando debilidade.

Fungicidas:
Debilidade imunolgica. Ao inibitria da acetilcolinesterase (AChE)

Toxicologia

Toxicologia dos Praguicidas

Praguicida

Agricultura/Pecuria

Poluio ambiental

Alimentos Homem

Solo e subsolo

Bacias hidrogrficas

Animais/Plantas

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Toxicologia

Toxicologia dos Praguicidas

AES OU LESES CAUSADAS PELOS AGROTXICOS AO HOMEM Leses hepticas Leses renais TIPO DE AGROTXICO UTILIZADO Inseticidas organoclorados Inseticidas organoclorados Fungicidas fenil-mercricos Fungicidas metoxil-etil-mercricos Inseticidas organofosforados Herbicidas clorofenxis (2,4-D e 2,4,5-T) Inseticidas organofosforados Desfolhantes (DEF e merfs ou Folex) Fungicidas tridemorfo (Calixim) Nematicida diclorobromopropano Acaricida clordimeforme Herbicidas clorofenxis

Neurite perifrica Ao neurotxica retardada Atrofia testicular Esterilidade masculina por oligospermia Cistite hemorrgica Hiperglicemia ou diabetes transitria

Toxicologia

Toxicologia dos Praguicidas

AES OU LESES CAUSADAS PELOS AGROTXICOS AO HOMEM Hipertemia Pneumonite e fibrose pulmonar TIPO DE AGROTXICO UTILIZADO Herbicidas dinitrofenis e pentaclorofenol Herbicida paraquat (Gramoxone)

Diminuio das defesas orgnicas pela Fungicidas trifenil-estnicos diminuio dos linfcitos imunologicamente competentes (produtores de anticorpos) Reaes de hipersensibilidade (urticrias, Inseticidas piretrides alergia, asma) Teratognese Mutagnese Fungicidas mercuriais Dioxina presente no herbicida 2,4,5-T Herbicida dinitro-orto-cresol Herbicida trifluralina Inseticida organoclorado Inseticida organofosforado Diversos inseticidas, acaricidas, fungicidas, herbicidas e reguladores de crescimento

Carcinognese

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Toxicologia

Toxicologia dos Praguicidas

Controle de risco Na fonte Medidas de controle

Na trajetria

no alvo

Maior fiscalizao Racionalizao do uso de agrotxicos Utilizao de EPI Recolhimento de embalagens vazias

Toxicologia

Intoxicao Conceitos
Intoxicao o conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilbrio orgnico promovido pela ao de uma substncia txica. portanto um estado patolgico do organismo diante da presena de dada concentrao de agente txico. Desta forma a defesa ou a barreira homeosttica do organismo foi rompida, com evidncia de nocividade e prejuzo para a fisioeconomia corporal.

Classificaes
A intoxicao pode ser classificada atravs de diverso critrios, decorrentes de suas caractersticas. Assim ela pode variar quanto a rapidez da absoro da sustncia, a rapidez de aparecimento de sinais e sintomas e severidade dos sintomas. Uma classificao arbitrria, porem til na prtica, feita em relao durao da exposio agente txico para o aparecimento da sintomatologia. Assim a intoxicao pode ser: A curto prazo intoxicao aguda , quando a exposio de curta durao e absoro do agente rpida. Mdio prazo (intoxicao subaguda) caso em que as exposies so freqentes ou repetidas num perodo de vrios dias ou semanas, antes do sintoma aparecer. Longo prazo (intoxicao crnica) exposio repetida durante um longo perodo de tempo precisam para se dar a intoxicao.

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Toxicologia

Intoxicao
Sinais Clnicos (Intoxicao Crnica) Manifestam de duas formas:
I. pela acumulao do txico no organismo (a quantidade eliminada inferior quantidade absorvida). A concentrao do txico no organismo aumenta progressivamente at a obteno de nveis suficientes para gerar manifestaes. As vezes agentes txicos se acumulam , ma sua ao no se expressa at que ele seja mobilizado nos tecidos em que est depositado. Na exposio prolongada ao DDT, este agente se acumula no tecido adiposo em quantidades crescentes onde, aparentemente, no provocam nenhuma alterao metablica. Com a perda de peso, o indivduo mobiliza suas gorduras do tecido adiposo e libera, dessa forma, quantidade significativa de DDT na circulao, podendo exercer efeitos txicos sobre o sistema nervoso central.

Intoxicao a longo prazo pela acumulao do agente txico no organismo. a) inicio das alteraes bioqumicas ou fisiolgicas; b) limiar de concentrao em que o primeiro efeito txico se manifesta; c) sintomas clnicos aparecem; e d) morte do organismo.

Toxicologia

Intoxicao
Sinais Clnicos (Intoxicao Crnica)
II. Pela adio dos efeitos causados por exposies repetidas, sem que o txico se acumule no organismo. Esse o caso da intoxicao a longo prazo pelo dissulfeto de carbono (CS2) Intoxicao a longo prazo pela soma dos efeitos provocados pelo agente txico. a) inicio das alteraes bioqumicas ou fisiolgicas que se acumulam aps cada exposio; b) surgimento dos sintomas clnicos; c) morte do organismo. Deve-se fazer distino entre exposio a curto (aguda) ou a longo prazo (crnico) e aos efeitos agudos e crnicos. Assim uma nica dose de triortocresilfosfato (TOCP), produz no homem, leso nervosa permanente, portanto uma exposio a curto prazo (aguda), conduziu a um efeito crnico. Em certos casos, aps uma exposio a curto ou mdio prazo (aguda ou subaguda), a leso s aparecer depois de um perodo de latncia. A aplicao de dimetilnitrosamina ( um solvente) em ratos, sobrevem uma necrose heptica, entretanto a capacidade de regenerao do rgo permite rpida cura, porm quando mantido vivos, contata-se o desenvolvimento de tumores renais a posteriori.

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Toxicologia

Intoxicao Classificaes
Quanto intensidade dos efeitos observados, a intoxicao poder ser: letal, grave, moderada ou leve. Da mesma forma que para outras patologias, a intoxicao, como donea, poder ser percebida nas fases subclnicas e clnicas Subclnicas sua deteco pode se dar por meio de anlises laboratoriais especficas, pelo uso de parmetros toxicolgicos propriamente ditos, bioqumicos, hematolgicos, etc. Clnica o diagnstico clnico se da por meio da anamnese e da retaguarda confirmatria dos exames laboratoriais.

Espectro do Efeito Txico

O conceito de toxicologia engloba o conhecimento de todos os efeitos de todos os agentes sobre todos os sistemas biolgicos, o que lhe confere amplido irrestrita, uma vez que todas as substncias qumicas so capazes de, sob determinadas condies de exposio, produzir efeito txico em determinado sistema biolgico.

Classificao dos Efeitos Txicos

Efeito Local aquele que ocorre no local do primeiro contato entre o organismo e o agente txico. Substncia corrosivas e agentes irritantes. Efeito Sistmico mais comum de ocorrer, requer absoro e distribuio do agente desde o ponto de entrada ate um local distante (rgo-alvo), onde os efeitos deletrios so produzidos.

Toxicologia

Intoxicao Classificao dos Efeitos Txicos (continuao...)

Efeito imediato aquele que aparece ou se desenvolve logo aps a exposio, nica ou repetida. Efeito Retardado aquele que aparece aps um lapso de tempo. Os efeitos carcinognicos, s iro surgir aps um longo espao de tempo, 10 a 20 anos, depois de cessada a exposio Efeito Reversvel aquele que ocorre em tecidos e desaparece aps cessada a exposio. Efeito Irreversvel estes efeito persistiro mesmo aps o trmino da exposio. Exemplos so os carcinomas, mutaes, cirrose heptica e danos neurais. Efeitos Morfolgicos referem-se s mudanas macro e microscpicas na morfologia do tecido. Exemplo necroses e as neoplasia. So irreversveis. Efeitos Funcionais usualmente representam mudanas reversveis nas funes dos rgos-alvo os morfolgicos no. E as mudanas funcionais so geralmente detectadas antes ou em exposies a doses baixas, quando comparadas com as morfolgicas. Efeitos Bioqumicos quando se trata de alteraes ou efeitos bioqumicos comumente isso de dirige a efeitos sem aparentes modificaes morfolgicas. Como a inibio da acetilcolinesterase.

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Toxicologia

Intoxicao Classificao dos Efeitos Txicos (continuao...)

Efeitos Somticos aquele que afeta uma ou mais funes da vida vegetativa. Efeitos Germinais diz respeito s perturbaes das funes reprodutivas, integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores. Reaes Alrgicas tambm conhecidas com hipersensibilidade ou sensibilizao a determinado toxicante resultam da sensibilizao prvia a ele ou a outro toxicante que seja quimicamente similar. A ao do toxicante com uma protena endgena, origina um antgeno, o que leva formao de anticorpos. Uma exposio subseqente ao agente resultar na interao antgeno-anticorpo, o que provoca manifestao tipicamente alrgica, diferente do efeito usual, porque requer exposio prvia. Reaes Idiossincrticas* aquela determinada geneticamente e se caracteriza por reatividade anormal ao agente qumico. A falncia muscular prolongada e a apnia de certos pacientes apresentam aps doses-padro de succinilcolina, em razo da deficincia de colinesterase srica, responsvel pela degradao da succinilcolina que ocorre, via de regra, rapidamente.
*Disposio do temperamento do indivduo, que o faz reagir de maneira muito pessoal ao dos agentes externos

Toxicologia

Avaliao da Toxicidade
Reunir informaes quali-quantitativas sobre a toxicidade das substncias avaliadas

1 Etapa

2 Etapa

Identificar os perodo de exposio nos quais os ndices de toxicidade so necessrios

3 Etapa

Determinar os ndices de toxicidade para efeitos no carcinognicos

4 Etapa

Determinar os indicadores de toxicidade para efeitos no carcinognicos

5 Etapa

Resumir toda informao sobre a toxicidade da substncia

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Toxicologia

Avaliao da Toxicidade
Avaliao da toxicidade Avaliao ou anlise dos dados

Coleta de dados

Caracterizao do risco

Avaliao da Exposio

Para: Selecionar a remediao Delinear a remediao Remediar

Toxicologia

Biomarcadores
Vigilncia Biolgica
A determinao das concentraes ambientais ambiente em geral e do trabalho, solo e gua essencial para o conhecimento dos nveis de contaminao e avaliao de risco. Entretanto no permite, estimar com confiabilidade a quantidade total absorvida pelo homem ou biota, ou seja a dose interna das substncias. O termo dose interna pode representar a quantidade inicialmente absorvida (exposio recente) ou o produto da sua biotransformao; a quantidade armazenada em um ou mais compartimentos do organismo; ou a quantidade ligada a algum sitio de ao (dose efetiva). Entende-se por biomarcador ou indicador biolgico o prprio xenobitico ou toxina, seus produtos de biotransformao ou alguma alterao bioqumica ou fisiolgica precoce.

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Toxicologia

Biomarcadores
Biomarcadores de Exposio ou Dose Interna
O prprio xenobitico, seu produto de biotransformao ou o produto da interao entre o toxicante e uma molcula ou clula-alvo so determinados em qualquer compartimento do organismo. o parmetro escolhido como biomarcador de exposio correlaciona-se concentrao do toxicante no meio ambiente ou na atmosfera do ambiente de trabalho. Um bom biomarcador de exposio deveria primeiramente, predizer os efeitos adversos, em vez de nveis de exposio. Vrios biomarcadores de exposio esto disponveis, mas apresentam resultados diferenciados.
Marcadores de meia-vida curta a dose interna representa a quantidade ndia absorvida durante ou uma pouco antes da amostra (amostra de sangue). Marcadores de meia-vida intermediria a dose interna estima a exposio ocorrida durantes o(s) dia(s) precedente(s) amostragem (amostra de solventes na urina). Marcadores de meia-vida longa a dose interna integra um perodo de meses de exposio (exame de DNA).

Toxicologia

Biomarcadores
Biomarcadores de Exposio ou Dose Interna (continuao...)
Para substncias que se acumulam no organismo, a dose interna refere-se quantidade armazenada no organismo por anos (p. ex., chumbo). Algumas vezes, os biomarcadores de dose interna refletem a dose real ou efetiva, isto , a interao dos produtos intermedirios reativos como o stio-alvo. O fator crtico na escolha de um biomarcador de dose interna relevante o conhecimento das bases mecansticas do endpoint a ser avaliado e da evoluo dos eventos dessa cadeia, que correlaciona a exposio aos efeitos adversos relevantes.

Biomarcadores de Efeito
Estende-se por este tipo de biomarcador qualquer alterao bioqumica, fisiolgica ou comportamental mensurvel, a qual, dependendo de sua magnitude, pode ser associada disfuno ou comprometimento da sade. Tais alteraes devem ser precoces, ou seja, devem identificar modificaes recentes e reversveis, capazes de predizer a fatura resposta do organismo ao toxicante em questo. Esto relacionadas ao mecanismo de ao txica da substncia.

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Toxicologia

Biomarcadores
Biomarcadores de Efeito (continuao...)
As trs principais estratgias utilizadas no desenvolvimento de biomarcadores de efeito so:
Epidemiolgica :
Tem sido utilizado para identificar biomarcadores associados resposta tardia (efeito/doena) Tal estratgia possvel quando o resultado (resposta/efeito) relativamente freqente e multifuncional na natureza e a determinao do biomarcador simples e de baixo custo. Colesterolemia nas doenas cardiovasculares.

Clnica:
A maioria bioindicadores de efeito tem sido identificada com base nos processos patofisiolgicos, a partir das condies clnicas, extrapolando as alteraes que procedem a doena. Ex. biomarcadores nefrotocicidade.

Experimental:
Utiliza estudos in vitro em animais de experimentao para identificar o mecanismo de ao txica das substncias. Estudos comparativos devem ser realizados para verificar se as alteraes no marcador de interesse ocorrem tanto no tecido alvo como no perifrico. Avaliaes epidemiolgicas devem ser procedidas para avaliar a sensibilidade do biomarcador em potencial.

Toxicologia

Biomarcadores
Biomarcadores de Suscetibilidade
Qualquer condio, adquirida ou congnita, pode ser utilizada para predizer a resposta do organismo ao xenobitico, uma vez que a variabilidade dessa resposta considervel. Vrios fatores idade, dieta, estado de sade, uso de medicamentos, exposio concomitante a outros toxicantes e diferenas e diferenas genticas podem influenciar a suscetibilidade individual. Essas diferenas podem determinar doses efetivas bastantes diversas e ainda, mesmo quando as doses no stio de ao so semelhantes, a resposta pode ser marcadamente diferente em funo das variveis genticas. Refletem os fatores adquiridos e genticos que influenciam a resposta, identificando na populao os indivduos que apresentam maior risco em determinada exposio.

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Toxicologia

Biomarcadores
Biomarcadores de suscetibilidade
Polimorfismo da hidroxilase responsvel pela biotransformao de hidrocarbonetos arillicos (C6H5) (fentipo hidroxilao da debrisoquina droga neurobloqueadora) Polimorfismo acetiladores (acetiladores lentos) Deficincia de IgA Deficincia de 1-antitripsina Ag.-Ac. Espeificos (adquirido)

Exposio (toxicante envolvido)

Reposta (patologia)

Tabaco

Cncer pulmonar

Aflatoxina, animais aromticas Irritantes, como tolueno diisotiocianato Tabaco, irritantes Substncias qumicas poeiras

Cncer de fgado e de bexiga Irritao do trato respiratrio Enfisema pulmonar Diminuio da funo pulmonar, pele Neoplasia em diferentes partes do organismo

Induo de enzimas do citocromo P-450 (adquirido)

Consumo de lcool

Toxicologia

Biomarcadores
Estudos Txicos-Epidemiolgicos
O uso de biomarcadores nos processos de avaliao de risco permite que importantes questes ambientais sejam respondidas quando outros instrumentos de produo de informao, como questionrios e determinao das concentraes ambientais, se mostraram insatisfatrios. Os biomarcadores devem, portanto, ser relevantes e vlidos.
A relevncia refere-se capacidade de o biomarcador oferecer informao sobre o risco decorrente da exposio de interesse. O termo validade inclui os aspectos laboratoriais e epidemiolgicos.

Fatores que afetam a validade dos biomarcadores: Tempo e nmero de amostra necessrias para garantir uma preciso aceitvel. Avaliao de quo agressivo o procedimento de coleta na amostragem. Tempo de armazenamento, controle e reduo da contamina;co das amostras Simplicidade e rapidez, exatido, preciso e limite de deteco da metodologia analtica empregada. Especificidade do componente a ser detectado e validao da metodologia.

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Toxicologia

Biomarcadores
Lgica do uso de biomarcadores na avaliao de risco

Exposio

Dose Efetiva

Resposta

Toxicocintica Marcadores de efeito e de suscetibilidade Marcadores de dose interna e suscetibilidade

Mtodo potencialmente melhor de se estimar risco

Toxicologia

Biomarcadores
Erros na validao de biomarcadores
1. O mtodo analtico utilizado para medir a exposio de interesse. O mtodo pode no possibilitar inferncia sobre todas as fontes de exposio biolgica ou medir outras exposies alm da de interesse e, ainda, ser afetado por outras variveis, como patologias concorrentes; 2. s falhas no protocolo de coleta de dados, dados no especificados clara e corretamente, como horrio e mtodo de coleta da amostra, manipulao da amostra, condies de armazenamento e no aferio peridicas dos equipamentos utilizados no estudo; 3. variao na execuo do protocolo. Diferentes mtodos de coleta, manipulao ou preparao, tempo de armazenamento da mostra, validao inexistente ou inadequada do mtodo analtico empregado.

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Toxicologia

Biomarcadores
Seleo e validao de um biomarcador 1. Identificao e definio do endpoint de interesse; 2. Levantamento dos dados bsicos para documentar a relao entre a exposio qumica, possvel biomarcador e o endpoint; incluindo dados in vitro e estudos em mamferos e humanos; 3. Escolha do biomarcador especfico para os resultados de interesse, com consideraes do biomarcador para especificidade do marcador em relao exposio, e o significado em relao aos resultados para sade ou mudanas patolgicas; 4. Consideraes de espcimes potencialmente disponveis para anlise, com nfase na proteo da integridade da espcie entre a coleta e a anlise e a preferncia por tcnicas no-agressivas; 5. Reviso dos procedimentos analticos disponveis para quantificao do biomarcador e suas limitaes em relao ao limite de deteco, sensibilidade, preciso e exatido; 6. Estabelecimento de protocolo analtico com previso para controle e garantia de qualidade; 7. Avaliao de intra e inter-variao individual de populaes no expostas; 8. Anlise de banco de dados para estabelecer a relao dose-resposta e doseefeita e suas variaes com nfase nos indivduos suscetveis; 9. Clculo ou predio do risco sade humana da populao em geral ou subgrupo; 10. Reviso das consideraes ticas e sociais.

Toxicologia

Biomarcadores
Seleo e validao de um biomarcador

Biomarcador
Inibidor do ALAD Induo de metalotionina Fragilidade da casca do ovo Inibio da AChE Induo de monooxigenase Respostas imunossupressora

Poluente
Chumbo Cdmio DDT, DDE, Dicofol Organofosforados e carbamatos Hidrocarboneto Policclico Aromtico Metais

Comentrios
Confivel suficientemente para substituir a anlise qumica Mais difcil medir do que os nveis de cdmio A falta de consistncia da casca do ovo Fcil e mais confivel do que a anlise qumica Mais fcil de medir do que a anlise qumica Muitos testes diferentes esto disponveis

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