RESUMEN El cido gstrico, producto de la secrecin de las clulas gstricas parietales u oxnticas, cumple roles biolgicos imprescindibles para

la homeostasis corporal. La produccin del cido gstrico depende de un proceso celular efector constituido por histamina, acetilcolina y gastrina en el primer nivel, constituyendo primeros mensajeros de dicho proceso. Estos interaccionan con receptores especficos, lo que a su vez activa segundos mensajeros representados por AMPc y el sistema calciocalmoduln. Estos luego activan en cascada sucesiva a una proteinokinasa que fosforila una protena especfica, activndola, lo que inicia la sntesis de cido. Una bomba de protones situada en el polo luminal de la clula parietal, extruye finalmente el cido sintetizado hacia el lumen gstrico. El proceso secretor descrito es puesto en movimiento, secuencialmente en tres fases, dos de ellas estimuladoras -fase ceflica y fase gstrica- y una inhibidora o fase intestinal. Estas etapas son iniciadas por fenmenos sico-neurales -pensamiento, visin, olfacin o recuerdo-; por alimentos y otras sustancias ingeridas; y por productos de la digestin de nutrientes. Alteraciones en la regulacin de la secrecin cida; en la constitucin de la barrera mucosa gastroduodenal, protectora frente a la accin potencialmente lesiva de alimentos y frmacos o drogas; y potenciacin de su accin por la presencia de H. pylori, constituyen la base etiopatognica de la enfermedad cido-pptica, entidad nosogrfica donde juega un rol fundamental. Desde el punto de vista teraputico, tanto dentro del marco terico como del prctico, se puede interferir con la secrecin cida neutralizando alguno de los pasos de su proceso celular efector. Un adecuado conocimiento de los aspectos bsicos relacionados con la problemtica del cido gstrico, permite plantear estrategias para el manejo de la patologa asociada con l, en forma particular en lo concerniente a la enfermedad cido-pptica en todas sus formas clnicas. INTRODUCCIN El Acido Clorhdrico, producto de la secrecin de las clulas gstricas parietales cumple mltiples funciones a nivel gastrointestinal. Estas incluyen la conversin de pepsingenos a pepsinas, la provisin de un pH ptimo para la hidrlisis de protenas ingeridas, la esterilizacin de alimentos a travs de su accin bactericida, la conversin de Fe+++ a Fe+++ y la solubilizacin de minerales (Ca++)y frmacos imidazlicos entre otros. Filogenticamente, su aparicin estuvo relacionada con la necesidad ancestral de digerir celulosa vegetal. ASPECTOS ANATMICOS La clula parietal es una de las ms complejas y especializadas de la economa humana. Se localiza preferentemente en el cuello de las glndulas oxntica de fondo y cuerpo gstrico ligndose a las clulas adyacentes por medio de, "uniones estrechas" (tight junctions). Algunas pueden ser detectadas en el cido en densidad decreciente conforme el ploro se hace ms proximal, y en ciertos casos tambin se le puede hallar

en el esfago formando parte de epitelio gstrico metaplsico o epitelio de Barret y en el intestino delgado distal como elemento componente de los divertculos de Meckel. La clula parietal tiene una forma cnico-piramidal, caracterizndose a nivel ultraestructural por la abundancia de mitocondrias que proveen los altos requerimientos de energa que precisa la clula para producir HCI, as como por un vasto sistema tbulovesicular apreciable como tal en estado de reposo. En los perodos de secrecin, este sistema es extrudo hacia el lumen glandular convirtindose en un sistema de microvellosidades, fenmeno que tiene como fin incrementar la superficie celular secretora. Este cambio estructural ocurre en un lapso promedio de 3 minutos luego de iniciada la estimulacin secretora, se completa en 30 minutos y persiste hasta que dicha estimulacin cesa. La clula se origina de clulas mucosas indiferenciadas del cuello de la glndula oxntica. Su vida media oscila entre 4 y 6 das, descarnndose a un ritmo de 500,000 clulas por minuto. Los factores que regulan su reciclaje son pobremente comprendidos, existiendo evidencias de que la gastrna y el factor de crecimiento epidrmico juegan un rol fundamental en dicho fenmeno. Se ha calculado que en el estmago normal se encuentran entre 109 y 1010 clulas parietales, existiendo una relacin lineal entre la masa parietal total y la capacidad de secrecin mxima de cido. Son componentes de las glndulas oxnticas en conjuncin con las clulas mucosas de la superficie y del cuello productoras de moco, las clulas principales que sintetizan pepsingenos y las clulas endocrinas pertenecientes al sistema APUD. Cuatro a cinco glndulas oxnticas desembocan en un cripta gstrica, habindose estimado que en condiciones de indemnidad anatmica existen 3 millones de dichas criptas. Aunque la identificacin de las clulas parietales es relativamente fcil usando coloracin de hematoxilina-eosina en base a su tamao estimado alrededor de 25 um, su forma cnico-piramidal y su citoplasma de un color rosado caracterstico, puede ser ms fcilmente reconocida mediante el uso del colorante azul rpido de Luxor el cual la tie en forma selectiva. La clula parietal, como el resto de las clulas de la mucosa gstrica, se halla protegida contra los efectos potencialmente lesivos de agentes tanto exgenos como endgenos que llegan al estmago por la llamada Barrera Mucosa Gstrica. Esta barrera est constituida por un conjunto de factores fsicos, qumicos y biolgicos que a nivel preepitelial o luminal est integrada por moco, bicarbonato, surfactante, una capa de agua altamente estable. (unstirred layer) y por radicales sulfhdrilo que poseen la capacidad de secuestrar H+; a nivel epitelial o celular por prostaglandinas moduladoras de las que dependen la mayora de los factores constituyentes de la barrera, anhidrasa carbnica, la membrana protoplasmtica y el reciclaje celular constante lo que asegura vitalidad celular antomo-funcional permanente; y en el nivel sub-epitelial o sub-celular por la microvasculatura que provee mediante una perfusin sangunea adecuada los factores nutricionales, oxgeno incluido, necesarios para la supervivencia celular, as como la va de excrecin de sustancias txicas o de desecho producto de su metabolismo. Esta funcin incluye la regulacin del pH intracelutar removiendo o aportando H+ de acuerdo a necesidades de cada momento. Este complejo protector es complementado por una serie de estructuras que comprenden los cierres de unin, los desmosomas y las uniones estrechas, las cuales aseguran la impermeabilidad intercelular. PROCESO CELULAR EFECTOR (Fig. 1)

La clula parietal posee una capacidad secretoria mxima estimada en 1010 de H+ por segundo por clula, habindose establecido mediante el uso de coloraciones especiales que dicha secrecin ocurre en la membrana picocanalicular que enfrenta al lumen glandular. Los hidrogeniones son secretados en el lumen gstrico mediante transporte activo contra una gradiente de concentracin calculada de tres millones a uno. Por su lado, el cloro es secretado hacia la luz del estmago en forma activa contra una gradiente de concentracin plasma-lumen y una gradiente -elctrica estimada de -60 mV. Se ha estimado que el volumen de secrecin gstrica mxima total, incluyendo el HCI, oscila alrededor de 4 cc/min. alcanzando una concentracin mxima de H+ de 150 mEq/ I, con niveles de acidez no estimulada de 2 mEq/hora y de acidez estimulada entre 5 y 7 mEq/hora.

Figura N. 1 PROCESOS CELULAR EFECTOR

La secrecin de cido gstrico es regulada por varias sustancias que actan como primeros mensajeros del proceso celular efector que media dicha secrecin. Estas comprenden bsicamente a la histamina (mediador paracrino), gastrina (mediador endocrino) y acetilcolina (mediador neurocrino), las cuales interaccionan con receptores especficos localizados en el polo seroso de la clula parietal. La histamina, el ms importante de los estimulantes endgenos de secrecin cida es producida por los mastocitos, aunque recientemente el rol principal ha sido atribuido a clulas de estirpe enterocromafn. Una vez que la histamina alcanza por contigidad el receptor H2 de la membrana de la clula parietal, activa la enzima adenil-ciclasa en el interior celular la cual a su vez convierte ATP citoslico en AMP cclico. La Gs, una protena que se acopla a nucletidos que contienen guanina y la enzima guanosina trifosfato (GTP), aparentemente juegan un rol en este proceso cataltico. El AMP cclico generado, en el paso siguiente estimula proteno-kinasas que fosforilan protenas

celulares no identificadas las cuales median la sntesis de hidrogeniones y su posterior secrecin hacia el lumen glandular. Los hidrogeniones sintetizados en este proceso provienen de la hidrlisis de agua siguiendo la siguiente secuencia: 1. 2. 3. 4. 5. 6. C02 + H2O = H2CO3 H2CO3 + Anhidrasa Carbnica = HCO3- + H+ Paralelamente molculas de agua se disocian en H+ e OH HCO3- es transportado hacia el plasma (,marca alcalina). El H+ derivado del H2CO3 se combina con el OH- del agua y la reconstituye. El H+ producto de la disociacin del H2O es secretado finalmente.

La secrecin de cido hacia el lumen gstrico es el resultado de la activacin de una bomba de protones altamente especializada que se halla en la membrana canalicular, y que ocurre por la intervencin de las protenas fosforiladas en el curso del proceso efector. La bomba de protones est constituida por dos componentes bsicos. El primero est representado por una hidrogenion-potasio adenosina-trifosfatasa (H+, K+ ATP-asa), una enzima magnesio-dependiente que est conformada por dos subunidades polipptidas, una mayor o alfa que reacciona con el ATP citoslico para obtener energa, y una menor o beta cuya funcin no ha sido establecida. Este primer componente intercambia el H+ citoplasmtico derivado del agua por un K+ del fluido canalicular utilizando la energa extrada del ATP. El segundo elemento constitutivo de la bomba de protones est representado por un simporte o transportador simultneo K+/CI- que transloca estos dos elementos contra gradiente de concentracin desde la clula al lumen gstrico. Este sistema provee el K+ a ser intercambiado poco despus por H+ como se ha indicado, y el CI- que finalmente acompaa a este hidrogenin. En contraste a lo que ocurre con la Na+, K+ ATP-asa o bomba de sodio presente en todas las clulas del organismo, la bomba de protones de las clulas parietales no es inhibida por digitlicos, siendo por otro lado inactivada por benzimidazlicos. (Fig 2).

FIGURA N. 2 BOMBA DE PROTONES

Acetilcolina liberada por neuronas parasimpticas como respuesta a estimulacin vagal, provoca una respuesta secretora por parte de la clula parietal al actuar sobre receptores colinrgicos muscarnicos tipo M3 presentes en la membrana de sta.

Finalmente, la gastrina producida por las clulas G del antro acta sobre receptores especficos de la clula parietal provocando secrecin directa de cido, pudiendo producir el mismo efecto secretor al estimular liberacin de histamina por parte de las clulas enterocromafinas y mastocitos cercanos. Tanto la acetilcolina como la gastrina actan incrementando la concentracin de calcio intracelular de la clula parietal. La forma como el calcio, y presumiblemente el calmoduln, provocan la activacin de la bomba de protones y la subsecuente secrecin de cido no ha podido ser dilucidada. Existe evidencia de que otras sustancias endgenas juegan un rol en el mantenimiento de la homeostasis secretora del cido gstrico, a travs de un rol inhibidor de su produccin. Estas sustancias incluyen principalmente a prostaglandinas, somatostatina y secretina. Las prostaglandinas aparentemente actan al acoplarse con un receptor situado en la membrana de la clula parietal, lo cual activa una protena inhibidora de separar la adenilciclasa y que reduce el AMP cclico. No se ha podido establecer si la somatostatina y la secretina inhiben la secrecin cida actuando directamente sobre receptores de la clula parietal o indirectamente a travs de mecanismos no determinados. FASES DE SECRECIN CIDA El sistema secretor es activado secuencialmente en tres fases, dos de ellas estimuladoras de cido -fase ceflica y fase gstrica- y una inhibidora, o fase intestinal. La fase ceflica es puesta en marcha por el pensamiento, la visin o la olfacin de alimentos, lo cual produce la estimulacin neurocrina, va impulsos conducidos por el vago, los cuales actan directamente sobre las clulas parietales e indirectamente a travs de una accin sobre las clulas G del antro produciendo liberacin de gastrina. La fase gstrica es iniciada por la presencia de protenas y productos de su digestin (aminocidos y polipptidos), cafena y alcohol; y por distensin antral, fenmenos que generan liberacin de gastrina y posterior secrecin de cido por su accin directa sobre la clula parietal e indirectamente sobre clulas enterocromafines y mastocitos productores de histamina. La fase intestinal inhibidora es activada por la presencia en el intestino de productos de la digestin proteica. lpidos y soluciones hiperosmorales todo lo que provoca la liberacin de las sustancias inhibidoras ya indicadas. En el caso especfico de los lpidos, stos inhiben la secrecin cida luego de ser convertidos en monoglicridos y cidos grasos siendo su efecto mediado por tres hormonas candidatas, incluyendo el polipptido gstrico inhibidor (GIP), el pptido YY y la neurotensina, siendo esta ltima la que aparentemente posee la accin inhibidora ms significativa. ASPECTOS CLNICOS La secrecin cida gstrica puede ser regulada mediante la alteracin de la actividad secretora de la clula parietal en los niveles correspondientes del proceso celular efector. A nivel de la interaccin entre el primer mensajero y los receptores especficos, se puede interferir con el proceso secretor utilizando bloqueadores de los receptores mencionados. A nivel de los paracrinos esto se puede lograr mediante el uso de los bloqueadores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina); a nivel de los receptores neurocrinos utilizando la pirenzepina que bloquea la acetilcolina; y

finalmente a nivel endocrino bloqueando la accin de la gastrina no existiendo ningn frmaco potencialmente utilizable, ya que la proglumida, precursora en este grupo, no ha sido aprobada debido a sus efectos txicos. En lo referente a una intervencin farmacolgica a nivel de segundos mensajeros existe disponibilidad de derivados de las prostaglandins E e I; misoprostol, enprostil, arbaprostil que poseen la capacidad de inhibir la secrecin cida basal y estimulada inhibiendo la adenil-ciclasa y consecuentemente la sntesis de AMP-cclico, esencial para la produccin de cido. Un tercer nivel de interferencia con el proceso celular secretor es el correspondiente al de la bomba de protones. Omeprazole y ms recientemente lanzoprazole son los dos frmacos disponibles en este rubro, los cuales poseen la capacidad de inactivar irreversiblemente a la bomba hacindola incompetente en su funcin de extruir H+ al lumen gstrico, Su accin farmacolgica se logra mediante la reaccin covalente de dichos frmacos con aminocidos constituyentes de la fraccin extracelular de la subunidad alfa de la H+, K+ ATP-asa lo que deviene en la formacin de un complejo droga-ATP-asa funcionalmente incapaz de lograr la implementacin de la funcin de la bomba. Finalmente se puede lograr la inactivacin del HCI secretado mediante el uso de los anticidos de primera generacin (bicarbonato de sodio y carbonato de calcio) ya dejados de lado por sus efectos colaterales; los de segunda generacin (hidrxidos de aluminio y magnesio) con accin neutralizadora qumica y los de tercera generacin (magaldrato) con accin fsico-qumica y efecto prolongado. Adems de las estrategias reguladoras de la secrecin de cido indicadas se puede lograr efectos semejantes mediante la alteracin de la masa parietal total a travs de la reseccin antral o antrectoma que remueve las clulas G productoras de gastrina, o mediante irradiacin gstrica, modalidad teraputica que disminuye directamente dicha masa, pero que ha perdido importancia desde el advenimiento de los agentes farmacolgicos presentados. Para concluir, el bloqueo de los impulsos nerviosos estimuladores va el nervio vago mediante una vagotoma en cualquiera de sus modalidades (troncular, selectiva o superselectiva) puede lograr una reduccin de los niveles de dicha secrecin. Un adecuado conocimiento de los aspectos bsicos relacionados con la problemtica del cido gstrico permite plantear estrategias cientficas y prcticas del manejo de la patologa digestiva asociada a l, especficamente en lo que atae a la enfermedad cido-pptica en toda sus formas clnicas.