Ingenier y Ciencia, ISSN 1794-9165 a Volumen 1, nmero 1, pginas 77-96, marzo de 2005 u a

Receptores GABAA (cido -aminobut a rico) y su relacin con la dependencia al alcohol1 o

Aura Rengifo2, Carolina Tapiero3 y Clara Spinel4
Recepcin: 08 de octubre de 2004 Aceptacin: 25 de enero de 2005 o o Se aceptan comentarios y/o discusiones al art culo

Resumen
El s ndrome de dependencia al alcohol es una enfermedad multifactorial, ambiental, cultural, social y gentica. Son innumerables las investigaciones que han intentado elue cidar los posibles mecanismos neurobiolgicos de este s o ndrome para entender los cambios siolgicos y comportamentales del individuo, de tal manera que se puedan brindar altero nativas farmacolgicas que ayuden a controlar este tipo dependencia. o Esta revisin describe el papel de la neurotransmisin involucrada en el s o o ndrome de dependencia al alcohol, principalmente la relacionada con el glutamato, la dopamina, los opioides y en especial el acido -aminobut rico (GABA), porque la activacin del receptor o GABAA (receptor canal de cloro) desencadena un efecto inhibitorio a nivel neuronal, y en individuos alcohlicos presenta hipofuncin, la cual no le permite modular la recurrente o o excitacin neuronal obteniendo como resultado un estado de desinhibicin/hiperexcitacin o o o t pico de alcohlicos. Por otra parte, los genes que codican para las subunidades de los o receptores GABAA ubicados en los cromosomas 4 y 15 han sido asociados con alcoholismo, al presentarse fuertes relaciones entre el desequilibrio de unin entre estos genes y el o fenotipo de las ondas en los electroencefalogramas de los individuos con el s ndrome de dependencia al alcohol y sus descendientes. De acuerdo a las investigaciones en el tema, nalmente proponemos las posibles v y sus as mecanismos de control implicados en el s ndrome de dependencia al alcohol. Palabras claves: s ndrome de dependencia al alcohol, s ndrome de abstinencia al alcohol, reforzamiento, recompensa, inhibicin, hiperexcitacin. o o

Abstract
The alcohol dependence syndrome is a multifactorial, enviromental, cultural, social, and
1 Trabajo realizado con el apoyo de la Universidad Nacional de Colombia y el Centro Internacional de F sica (CIF). 2 Licenciada en Qu mica, aurakatheriner@yahoo.es, docente, Inelpres, Colombia. 3 Licenciada en Biolog carolinatapiero@yahoo.com, Universidad Distrital Francisco Jos de Caldas, a, e Colombia. 4 PhD en Ciencias Mdicas, cmspinelg@unal.edu.co, profesora titular, Universidad Nacional de Colome bia.

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genetic dissease. The investigations are countless that have tried to elucidate the possible neurobiologic mechanisms of this syndrome to understand the individuals physiologic and behavioral changes, in such way that it can be oered pharmacological alternatives that help to control this type of dependence. This revision describes the neurotransmisins paper involved in the dependence syndrome o to the alcohol, mainly the related with the glutamato, the dopamina, the opioides and especially the -aminobutyric acid (GABA), because the activation of GABAA receptor (channel of chlorine receptor ) it unchains an inhibitory eect at level neuronal, in alcoholic people the activation causes hypofunction which does not allow to modulate recurrent excitement, getting as result a no-inhibition/hyperexcitation state very common in alcoholics. By other hand, the genes that code for the subunidades of the GABAA receptors located in the chromosomes 4 and 15 has been associated with alcoholism, as nding strong relationships among the disequilibrium of union between these genes and the fenotipo of the waves in the electroencephalograms of the individuals with the alcohol dependence syndrome and their descendants. According to the investigations in the topic, nally we propose the possible vias and their control mechanisms implied in the alcohol dependence syndrome. Key words: alcohol dependence syndrome, alcohol withdrawal syndrome, reinforcement, rewards, inhibition, hyperexcitation.

Introduccin o

El alcohol es la sustancia psicoactiva de mayor abuso por el hombre, despus de la cafe e na. Se ha generado todo un sistema socioeconmico alrededor de su consumo llevando a o un incremento del n mero de personas que dependen de l [38]. El consumo excesivo u e de alcohol conlleva a la activacin de un desorden mental conocido como: s o ndrome de dependencia al alcohol o alcoholismo. La dependencia involucra numerosos neurotransmisores que se cree pueden estar alterados antes o despus del consumo, los ms implicados son el GABA, la dopamina, los e a opioides y el glutamato, y sus respectivos receptores en las clulas blanco. Las evidencias e muestran que los genes que codican para el receptor GABAA son uno de los blancos principales del alcohol. Recientes evidencias han relacionado las modicaciones genticas e de este receptor con algunos efectos de comportamiento durante el consumo agudo y crnico del alcohol. o Actualmente, la Naltrexona, antagonista opioide, es el frmaco que ha demostrado a mayor xito en el tratamiento del alcoholismo, al disminuir la ansiedad, el deseo y los e s ntomas del s ndrome de abstinencia del alcohol. Sin embargo, un aspecto que resulta de inters, es que a pesar de la fuerte relacin del alcoholismo con el receptor GABAA , e o sea un antagonista opioide en los efectos mencionados [25]. Esta es una descripcin detallada de las evidencias que han permitido ubicar algunas o a reas del cerebro como el N cleo Acumbens (NAc), el Area Tegmental Ventral (ATV) u y el N cleo Arcuado (NAr) como blancos de accin de la naltrexona y de los efecu o tos de reforzamiento y recompensa que se observan en el alcoholismo. Por lo cual, las

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autoras proponen posibles v nculos entre los sistemas de neurotransmisin implicados en o alcoholismo y sus efectos en las reas cerebrales mencionadas. Esto lleva a establecer un a posible mecanismo neurobiolgico del s o ndrome de dependencia al alcohol, que pueda ser utilizado en investigaciones futuras encargadas de dar soluciones al problema.

Sistema nervioso central (SNC)

El sistema nervioso, en general, est compuesto por neuronas conformando una red a de comunicacin entre los tejidos y rganos permitiendo que un organismo interact e o o u apropiadamente con el ambiente. El SNC est constituido por la mdula espinal y el a e encfalo y existen reas de asociacin que las clasican de acuerdo a la modalidad de e a o informacin que procesan [36]. Una de las reas ms importantes en el SNC y objeto de o a a este estudio, es el rea de asociacin l a o mbica porque contiene los centros de recompensa (placer) y castigo (dolor), razn por la cual est relacionada con el aprendizaje y la cono a ducta y el hipotlamo, el centro ms importante de control [23]. Las principales regiones a a asociadas con el sistema de recompensa son el ATV, el NAc, el NAr, la am gdala, el hipotlamo, el hipocampo y la corteza frontal. La forma en que interact an algunas de a u estas reas se observa en la gura (1). La comunicacin entre las neuronas se hace por a o

Figura 1: Areas asociadas con el sistema de recompensa

ligandos o mediadores qu micos, espec camente neuropptidos y neurotrasmisores que e interact an con los receptores de las neuronas blanco que los presentan [40], en la tabla u (1) se describen los receptores y neurotransmisores objeto de esta revisin. o Las ramicaciones neuronales con -endorna (-END), del (NAr) se proyectan hacia el ATV estimulando las neuronas GABArgicas all presentes, estas neuronas en condie ciones normales estimulan reas dopaminrgicas A10 cuyas neuronas se proyectan hacia a e
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el NAc ubicado en el estriado ventral liberando dopamina. Las neuronas del NAr tambin e se proyectan hacia el NAc induciendo de manera directa la liberacin de dopamina (DA). o
Tabla 1: Principales receptores involucrados en alcoholismo

Neurotransmisor GABA

Dopamina

Tipos de receptores GABAA GABAB GABAC D1 D2 D3 D4 D5 NMDA AMPA Kainato

Naturaleza del receptor Canal inico Clo Ligado PGi- AC Canal inico Clo Ligado PGs- AC Ligado PGq- PLC *Ligado PGi- AC Ligado PGi- AC Ligado PGs- AC Ligado PGi- AC Ligado PGi- AC Ligado PGi- AC Canal inico Ca++ o Canal inico Ca++ o PG q- PLC

Efecto siolgico o Inhibidor

Estimulador

GABA;

Opioides Endornas Encefalinas Dinornas Glutamato

Inhibidor/estimulador

Estimulador

cido -aminobut a rico, PGs-i; prote G estimuladora-inhibidora; AC; adenil cilasa; PLC; na fosfolipasa C

S ndrome de dependencia al alcohol o alcoholismo

Seg n la organizacin mundial de la salud el s u o ndrome de dependencia al alcohol se dene como un estado de alteracin subjetiva, en el que se deteriora el dominio de la persona o manifestndose una importancia de beber alcohol, que se vuelve primordial sobre el resto a de sus actividades. Adems, se observa un estado de alteracin psicobiolgica, con signos a o o y s ntomas en la abstinencia del alcohol, siendo necesaria la ingestin de alcohol para o atenuarla en donde puede aumentar la tolerancia [20]. Para establecerse que un individuo es dependiente deben observarse al menos tres de las caracter sticas anteriores durante un periodo de doce meses [42]. La dependencia al alcohol es un trastorno crnico resultado de una serie de factores o genticos, psicosociales y ambientales [7]. Esta debe analizarse en dos fases, en la primera e fase o consumo agudo, se presenta un reforzamiento que consiste en realizar una accin o repetitiva, cuando sta naliza en un evento de recompensa es llamado reforzamiento e positivo; en la segunda fase o consumo crnico, ocurre una adaptacin del cerebro y o o cuando el consumo es interrumpido surge el S ndrome de Abstinencia al Alcohol (AWS,

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Alcohol Withdrawal Syndrome). Si el reforzamiento no est basado en la recompena sa sino en retirar un est mulo doloroso ocurre un reforzamiento negativo y la ansiedad caracter stica de este s ndrome, [2] y [28]. El mecanismo etiopatognico del AWS, no se conoce bien; estn implicados el aue a mento de receptores NMDA y la disminucin funcional del sistema GABArgico, lo cual o e parece estar determinado por un componente gentico. Al mismo tiempo, se produce e un aumento de los sistemas noradrenrgico y dopaminrgico [7]. Generalmente, la abse e tinencia al alcohol presenta efectos adversos como dcit cognitivo, [32] y [42], y da o e n neuronal como excitotoxicidad [24]. Las personas dependientes requieren tomar alcohol para evitar los s ntomas del AWS evitando llegar a un estado de nerviosidad extrema luego de varias horas de abstinencia, no siendo ste el unico factor de motivacin del e o consumo. El AWS es una de las consecuencias ms serias del alcoholismo, su aparicin a o dene la amplitud de la dependencia al alcohol. El AWS se caracteriza cl nicamente por hiperactividad, agitacin, insomnio y disforia, de hecho se cree que la resaca, trmino o e popular que dene el estado del individuo despus de haberse embriagado, es muy similar e a los s ntomas de abstinencia, [7] y [13]. El manejo farmacolgico del AWS tericamente o o podr suprimirse con el mismo alcohol, pero debido a la baja duracin y estrecha accin a o o de las benzodiazepinas con el receptor se suministran stas en lugar del alcohol. El uso de e esta droga es consistente con la hiptesis de que la tolerancia y la dependencia al alcohol o son debidas a una disminucin compensada en la neurotransmisin GABArgica, puesto o o e que las benzodiazepinas controlan este efecto por aumento de esta neurotransmisin [13]. o La ansiedad es un estado de miedo sin saberse realmente a qu. La relacin entre e o alcoholismo y ansiedad produce una patolog dual debido a que uno conduce al otro y a viceversa [5]. La relacin entre la ansiedad y los sistemas de neurotransmisores est dao a da entre los receptores N-metil-d-aspartato (NMDA) y GABAA . Los receptores NMDA median la excitabilidad de las neuronas y durante el retiro del consumo agudo el incremento de dichos receptores parece contribuir a la incidencia de ataques y convulsiones, [17] y [38]. La activacin del receptor GABAA junto con muchos frmacos, entre ellos, o a los antagonistas de NMDA bloquean los efectos de ansiedad que produce la abstinencia, al igual que los antagonistas del sitio glicina (sitio agonista de NMDA) quienes tambin e tienen efectos ansiol ticos, [17] y [41]. El consumo crnico de etanol produce el desarrollo de tolerancia metablica y faro o macodinmica. La primera se reere a que los sistemas enzimticos degradativos del a a alcohol se encuentran ms activos, y por lo tanto, pueden metabolizar la sustancia con a mayor rapidez (sta puede desaparecer en tres semanas). La tolerancia farmacodinmie a ca o tolerancia tisular se reere a los cambios adaptativos a nivel celular, en especial a nivel neuronal, como resultado de una exposicin crnica al alcohol, sta tarda a os en o o e n retirarse, [13] y [38].

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Efectos del consumo de alcohol

Los efectos que pueda tener el consumo del alcohol dependen de la dosis, la frecuencia de suministro y el tiempo de consumo [16]. Existen dos tipos de consumo: agudo y crnico. o El consumo agudo se considera una intoxicacin causada por ingestin masiva de alcohol o o en ocasiones espordicas. La intoxicacin crnica es la que se da por consumos agudos a o o cada vez ms frecuentes [13]. En el consumo crnico estn implicados varios factores: a o a a) cambios qu micos en el cerebral que producen la adaptacin por el uso prolongado de o alcohol, [41] y [28]; b) factores genticos o genes alterados que codican neurotransmisores e y sus receptores [4]. Recientes investigaciones han postulado a los genes que codican las subunidades del receptor GABAA como posibles candidatos que inuyen en el riesgo para alcoholismo; c) efectos psicolgicos y siolgicos, se cree que el alcohol incrementa o o la excitacin de las neuronas, pero en realidad deprime muchos centros cerebrales [8]. o En alcohlicos crnicos se provocan graves trastornos cerebrales, hepticos (cirrosis) y o o a cardiovasculares. El deterioro cognitivo e impacto neuronal debido al consumo fuerte del alcohol tiene serias consecuencias a largo plazo, incluso el bebedor moderado puede afectar adversamente la funcin cognitiva, no obstante ciertos deterioros cognitivos son o reversibles con abstinencia, [32] y [30]. El efecto que el alcohol tiene sobre el cerebro es complejo. Para algunas neuronas el alcohol puede causar su muerte, mientras que en otras simplemente interere en su funcin. Un ejemplo de la variacin que se observa acerca de los efectos del alcohol se o o ve a travs de la clulas Purkinje durante el desarrollo embrionario: cuando estn en e e a divisiones el efecto del alcohol es m nimo, sin embargo, cuando comienzan a diferenciarse son vulnerables a morir [21]. El consumo agudo de etanol en altos niveles inhibe la funcin del receptor NMDA, o lo cual indica que este consumo podr reducir la excitotoxicidad [21], siendo corroboraa do por estudios in vitro realizados por [15], quienes adems muestran una disminucin a o en la formacin de oxido n o trico (NO); no obstante, otros estudios encontraron dichas deducciones solo durante eventos neuropatolgicos como la isquemia cerebral. o

Reforzamiento, neuroadaptacin y recompensa o

Algunos cambios neuroadaptativos pueden ser permanentes, produciendo la persistente sensacin de disconformidad que puede llevar a la reca despus de estar en abstineno da e cia [2]. Una manifestacin com n de neuroadaptacin es la aparicin de AWS agudo, o u o o seguido por la sensacin abrupta de consumir grandes cantidades de alcohol porque el o cerebro al intentar superar los efectos adversos despus de la presencia continua de etae nol, produce un aumento de las respuestas de los receptores de glutamato tipo NMDA incrementando las respuestas de compensacin, [7] y [17]; al igual que la sobreactivacin o o de los canales de calcio tipo L, ya que el bloqueo de estos canales elimina este efecto [44]. Se cree que la hiperexcitabilidad se debe a un efecto compensatorio que surge de la

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disminucin en la transmisin GABArgica, lo que se corrobora con el uso de benzodiao o e zepinas (anticonvulsivos, agonistas de GABA), puesto que su uso disminuye los s ntomas del AWS por favorecer la transmisin GABArgica en alcohlicos [13]. Las estructuras o e o neurolgicas asociadas con las acciones de refuerzo de los efectos del alcohol y otras suso tancias psicoactivas pueden envolver el circuito neuronal del sistema mesol mbico [2]. Las evidencias experimentales, sugieren que el efecto del reforzamiento de muchos abusos de drogas, incluyendo el alcohol, son mediados por la v mesol a mbica dopaminrgica, e constituido principalmente por el grupo A10 de neuronas dopaminrgicas, cuyos cuerpos e celulares A10 se proyectan en el ATV hacia n cleos del cerebro posterior, principalmente u NA, n cleo caudado, tubrculo olfativo, corteza frontal, am u e gdala y septum [19], como se observa en la gura (1).

Receptor GABAA

GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC en mam feros y tiene tres tipos de receptores. El receptor GABAA es un canal de Cl- que slo permite la entrada o de aniones y especies poliatmicas, como formaldeh o do, acetato y bicarbonato (gura 1); tambin contiene cuatro familias de subunidades que han sido identicadas y designadas e , , y . El receptor GABAA presenta una simetr de cinco dobleces sugiriendo una a estructura pentamrica, la cual posee varios sitios de modulacin farmacolgica como se e o o observa en la gura (2). La estructura pentamrica est formada por hlices que revisten e a e

Figura 2: Complejo receptor GABAA

el poro permitiendo la apertura y cierre del canal, una de sus hlices contiene residuos e de histidina y arginina, que repelen el paso de cationes debido a su carga positiva facilitando el paso del cloro. Durante el consumo inicial del alcohol ocurre disminucin de o la accin excitatoria del neurotransmisor glutamato, al receptor NMDA y la produccin o o
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de acciones inhibitorias del neurotransmisor GABA al receptor GABAA . Estas acciones muestran las razones por las que a menudo el alcohol es conocido como un depresivo [2]. Los efectos en el comportamiento debidos a la administracin aguda del alcohol son o remarcablemente similares al efecto de las benzodiazepinas y barbit ricos, ambos moduu ladores del receptor GABAA , es decir, que act a como ansiol u tico, hipntico, sedativo o y deteriora la coordinacin motora [22]. Un gran n mero de los efectos producidos por o u el etanol son atenuados por antagonistas del receptor GABAA o agonistas inversos y potenciados por agonistas del receptor. La administracin crnica de etanol induce tolerancia funcional de receptores GABAA , o o sin reducir el n mero total de canales de Cl abiertos por GABA. Este fenmeno ha resulu o tado inquietante y ha generado una serie de investigaciones que buscan explicarlo. Muchos estudios han mostrado que la administracin crnica altera la expresin de varias subo o o unidades del receptor GABAA , esta alteracin provoca modicaciones en el ensamblaje o de las subunidades del canal contribuyendo as con los cambios de funcin y de unin o o con el ligando [9]. Otros estudios sugieren que la administracin crnica puede resultar en un desacoplao o miento funcional de los sitios de reconocimiento de GABA y benzodiazepina. Un mecanismo de neuroadaptacin es la endocitosis de los receptores GABAA sin el ligando. Otro o posible mecanismo de alteracin es el cambio conformacional en la estructura, lo cual o explica la tolerancia y segundos dominios transmembranales del receptor, que inuyen en la posicin del receptor en la membrana [22]. o Los receptores GABAA han resultado de gran inters en farmacolog para el tratae a miento de muchas enfermedades. En la b squeda de una mayor aplicacin farmacolgica u o o se ha intentado determinar el papel de las subunidades que lo conforman. Para la subunidad cuando se altera el gen 1 , no responden los procesos sedativos del diazepn. a Si se altera el gen 2 fallan los efectos del diazepn, la razn es que esta subunidad se a o expresa en las zonas que procesan los est mulos emocionales, como lo es el n cleo central u de la am gdala. Adems, los receptores que contienen esta subunidad son densamente a empaquetados sobre el segmento inicial de las clulas principales de la corteza cerebral e y el hipocampo [37]. Para 2 , que posee dos isoformas se deteriora la respuesta a las benzodiazepinas por modicacin en la formacin del sitio de unin a las benzodiazeo o o pinas, los individuos con esta alteracin muestran una respuesta de ansiedad ms alta o a a est mulos adversos naturales y aprendidos [37]. En animales de experimentacin, con o niveles reducidos de la subunidad 2 en la corteza cerebral se incrementa el consumo de etanol [26].

Dopamina y dependencia al alcohol

La v mesol a mbica dopaminrgica est formada por neuronas que se proyectan desde e a el A10 al estriado ventral, al NAc, al tubrculo olfativo y a otras regiones del sistema e l mbico como la am gdala, hipocampo y septum. La dopamina sirve como modulador glutamatrgico desde reas corticales o a travs de los ganglios basales, de igual forma el e a e

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NAc recibe aferentes glutamatrgicas desde algunas reas corticales y tambin desde la e a e am gdala e hipocampo [13]. Como se ha mostrado la dopamina es el neurotransmisor clave de la mayor de a abusos a drogas, por esta razn gran parte de las farmacoterapias tienen como blanco o este sistema [33]. Diferentes trabajos con tomograf de emisn de positrones (PET) y a o resonancia magntica funcional (MRF) han demostrado que el mecanismo de reca e da est involucrado con la activacin de regiones espec a o cas dentro del sistema mesol mbico dopaminrgico, las cuales inducen a un deseo repetitivo del consumo, [34] y [12]. Por e otro lado, se conoce que la activacin de receptores de serotonina inducida por el alcohol, o puede estimular la actividad dopaminrgica en el NAc contribuyendo potencialmente a e los efectos de recompensa del alcohol [2]. En relacin con los hallazgos en estas regiones, en especial el NAc, diferentes entidao des han adelantado investigaciones que proporcionan evidencias del papel que juega en la dependencia. Una de las ms recientes investigaciones es la del National Institute on a Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) que encontr la anticipacin del incremento de o o la actividad de recompensa en el NAc (estriado ventral). Estos hallazgos son corroborados por el grupo de investigadores del M.D Daniel Hommer y un grupo de investigadores de Harvard quienes luego de trabajar con imgenes de resonancia Magntica Funcional a e (FMRI) observaron la actividad cerebral en un grupo de voluntarios que participaron en una tarea de videojuego, la cual se estimulaba con dinero real; aqu el participante intentaba ganar o evitaba perder. A travs del experimento los investigadores examinae ron la respuesta del NAc durante la anticipacin de los est o mulos de recompensa (ganar) o castigo (perder). Ellos encontraron que la actividad del NAc se incrementa anticipadamente cuando hay recompensa pero no cuando hay castigo, mientras en el caudado medial se observ incremento de la actividad en ambas circunstancias; concluyendo que o la actividad en el NAc puede estar relacionada con los tipos de sentimientos positivos que ocurren cuando los individuos esperan recompensa natural asociando una vez ms los a sentimientos de recompensa a la funcin del NAc [30]. Otro estudio relacion el aumeno o to de liberacin de dopamina, con la potenciacin de la transmisin de glutamato y la o o o disminucin del efecto inhibitorio de GABA como el factor que aumenta las propiedades o de recompensa en la dependencia. Esta deduccin se obtuvo por medio de los experio mentos realizados por Gelme y Col en el 2003, quienes expusieron las clulas del ATV a e nicotina por diez minutos para luego medir las propiedades del tejido cerebral. Aqu se encontr que la nicotina afecta la transmisin de glutamato y GABA, observndose una o o a potenciacin a largo trmino por parte del glutamato y una duracin de pocos segundos o e o de la transmisin de GABA, la cual no se recuper mientras las clulas se expusieron a o o e la sustancia [45]. La importancia del estudio con nicotina radica en que los receptores nicot nicos de acetilcolina estn envueltos en la regulacin del consumo del alcohol y se a o encuentran localizados especialmente en el ATV, ya que el bloqueo de stos por microine yecciones de antagonistas del receptor directamente sobre esta rea disminuye el consumo a en ratas.

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GABAA , sistema mesol mbico dopaminrgico y alcoholismo e

Gran n mero de investigaciones soportan la nocin que el sistema mesol u o mbico dopaminr-gico compuesto por: am e gdala (AMG), NAc y ATV es clave para el consumo y abuso de drogas. Se sugiere que la dopamina juega un papel central en el reforzamiento que subyace en el mecanismo de consumo de varios tipos de drogas, incluyendo el etanol. Lo anterior se soporta por los resultados obtenidos en varios grupos de investigacin. o Unos sugieren que el aumento en los niveles de dopamina en el NAc es un paso clave para el inicio del consumo de drogas, llegando en algunos casos a la activacin de la deo pendencia; mientras otras evidencias establecen que la activacin de la neurotransmisin o o de dopamina puede ser inuenciada por el consumo de drogas [10]. En otro estudio la administracin directa de agonistas o antagonistas del receptor o GABAA sobre el sistema mesol mbico altera el consumo de etanol, a un grupo de ratas se le aplic etanol directamente en el ATV al igual que Muscimol (agonista de GABA) o por microinyecciones, y se observ un aumento de neurotransmisin GABArgica, una o o e prolongacin en la respuesta normal al etanol, sin cambios en el consumo total del mismo. o La microinyeccin del mismo frmaco sobre el NAc disminuy el consumo total de etanol o a o [22]. La microinyeccin de Muscimol sobre el ATV increment los niveles de dopamina o o en el NAc [22]. Estos dos ultimos experimentos sugieren que la activacin del receptor o GABAA , en el ATV est involucrada con la liberacin de dopamina en el NAc luego de a o administrarse etanol. Otras investigaciones muestran que la liberacin de dopamina en o el NAc es menor en ratas dependientes, pero se equilibra cuando hay consumo de alcohol [44]. Mientras la activacin de GABAA en el ATV aumenta el consumo, la misma en el o NAc lo disminuye [22]. La AMG tambin puede jugar un papel espec e co o importante en el comportamiento del bebedor, la estimulacin de receptores GABAA por inyeccin de o o muscimol sobre la am gdala central de ratas dependientes, reduce la autoadministracin o de etanol [22]. Hasta aqu es claro notar que los niveles de dopamina aumentan durante el consumo de sustancias psicoactivas, pero a diferencia del etanol en el consumo inicial de nicotina se potencia la transmisin glutamatrgica, mientras que en el consumo inicial o e de etanol disminuye.

GABAA y gentica del alcoholismo e

Las redes neuronales representan diferentes estados de sincronizacin caracterizados por o las respectivas frecuencias de oscilacin en el electroencefalograma (EEG); estas frecueno cias y la mayor de los parmetros del EEG son estables y se encuentran determinados, a a en su mayor extensin, por factores genticos. El Collaborative Study on the Geneo e tics of Alcoholism (COGA), encontr que el promedio de herencia del poder espectral o correspondiente a la banda de oscilaciones beta es del 86 %. Las oscilaciones del EEG representan la funcin de redes de interneuronas inhibitorias que act an como marcapao u sos [27], siendo el resultado de la accin de los receptores GABAA lo que se corrobora al o encontrar signicante la relacin entre ondas del EEG y un grupo de genes del receptor o GABAA en el brazo corto del cromosoma 4 de humanos, [29] y [35].

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Algunos autores opinan que la accin de los receptores GABAA es indispensable para o la produccin de oscilaciones y en el EEG, por lo que se piensa que el bloqueo de o estos receptores conduce a una prdida de la sincronizacin. Por lo tanto, si la presencia e o de oscilaciones elctricas producidas por una poblacin de neuronas reeja el patrn de e o o despolarizacin de un gran n mero de clulas piramidales excitatorias, los mecanismos o u e que subyacen a la produccin de oscilaciones y dependen de los patrones de despolao rizacin de una red de interneuronas inhibitorias activadas por la accin de los receptores o o GABAA , [29] y [39]. Partiendo de los estudios que ubican a GABA como responsable de la dependencia y tolerancia al alcoholismo, algunos cient cos han especulado que las perturbaciones de la actividad de GABAA son responsables de la alta actividad de las oscilaciones en EEG de alcohlicos y sus descendientes [29]. o Un estudio en donde se fusion la informacin obtenida por EEG y mapeo gentico o o e mostr que las oscilaciones (13 a 28 Hz), junto con las oscilaciones (30 a 50 Hz) o representan los ritmos de accin envueltos con los receptores GABAA . En este estuo dio se encontr que un grupo de genes del cromosoma 4 (tabla 2), relacionados con la o expresin del receptor GABAA , muestran una signicante asociacin con el fenotipo o o del EEG, encontrndose mayor asociacin con el gen GABRB1 [35]. En otro estudio, a o a pesar de encontrar consistente la unin del desequilibrio de ligamiento y el fenotipo o beta entre GABRB1 del cromosoma 4 y el alcoholismo con un p > 0,03, pero se determin la existencia ms fuertes de asociaciones con este s o a ndrome, en los genes GABRA5 (p > 0,04) y GABRB3 (p > 0,07) del cromosoma 15q (tabla 2), en donde adems se dea termin que los genes eran expresados exclusivamente desde el cromosoma paterno. Para o ello se analizaron, los genes que codican subunidades del receptor GABAA ubicados en el cromosoma 4, 5 y 15 en individuos clasicados como dependientes, seg n el criterio u COGA de este anlisis no se obtuvo resultados de asociacin con alcoholismo para los a o genes ubicados en el cromosoma 5 [39]. Basndose en estos resultados, una investigaa cin posterior, hall que el gen GABRG3, posee mayor asociacin respecto a los genes o o o analizados en el estudio anterior, donde las variaciones del gen contribuyen con el riesgo de alcoholismo [11]. Estos hallazgos se soportan con los resultados de unin de EEG y o esta regin del cromosoma 15 [18]. Por otro lado, un estudio determin que frecuencias de o o oscilaciones en EEG, entre 19,5 y 39,8 Hz, predicen la reca de abuso de sustancias da psicoactivas mejor que otros factores medidos en pacientes con historia familiar de dependencia, donde se estableci que la onda se origina en una regin del cerebro frontal, o o resultado que se acepta debido a la alta heredabilidad y conabilidad proporcionada por el EEG [3]; tambin se plante la hiptesis, que el tener actividad ansiol e o o tica la subunidad 2 del receptor GABAA [37] la ubica como candidata ms involucrada en las alteraciones a de las bandas espectrales de EEG en alcohlicos [35]. o En 1999, Begleiter y Porjesz, hipotetizaron que la predisposicin al alcoholismo es heo redada como un estado general del CNS de desinhibicin/hiperexcitabilidad. Este estado o es asociado con un n mero de desrdenes externalizados. Ellos sugieren que la dependenu o cia al alcohol se da entre estos desrdenes, debido a que la hiperexcitabilidad es atenuada o por el uso del alcohol, quien proporciona un efecto normalizante. Debido a las interacciones neuronales en las que participa GABA ha sido propuesto como responsable del estado

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Tabla 2: Genes que codican las subunidades del receptor GABAA

Gen GABRA2 GABRA4 GABRB1 GABRG1 GABRA1 GABRA6 GABRB2 GABRG2 GABRA5 GABRB3 GABRG3

Cromosoma 4p12 4p12 4p12 4p12 5q34 5q34 5q34 5q34 15q11, 2-q12 15q11, 2q12 15q11, 2-q12

Subunidad 2 4 1 1 1 6 2 2 5 3 3

Las letras p y q que acompaan a los cromosomas 4, 5 y 15 indican brazo corto y brazo largo n del cromosoma respectivamente. Los nmeros que siguen de la letra indican la regin del u o cromosoma en la que se encuentra. La regin 2-q12 muestra que las subunidades 5 , 3 y 3 o tambin se expresan en el brazo largo del cromosoma 2 e

alterado de desinhibicin/hiperexcitabilidad, debido a que las interneuronas GABArgio e cas proporcionan una inhibicin retroalimentada, para regular la recurrente excitacin. o o As es posible que este estado de desinhibicin/hiperexcitacin pueda ser resultado de , o o una respuesta alterada de GABA [11].

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Opioides endgenos, receptores opioides y alcohol o

Los pptidos opioides producidos en el cuerpo act an como moduladores de las neuronas e u modicando la accin de otros neurotransmisores en el SNC debido a la alteracin de las o o propiedades elctricas de las neuronas donde act an, haciendo que se hagan ms dif e u a ciles de excitar y tambin pueden inuir la liberacin de varios neurotransmisores [43]. Se e o conocen tres familias distintas de pptidos opioides endgenos: encefalinas, endorna y e o dinorna. La -endorna sintetizada en el NAr, proyecta sus neuronas a varias regiones del cerebro incluyendo el ATV, NAc, septum, AMG, hipocampo, corteza frontal y sustancia gris periacuaductal [19]. Los pptidos opioides presentan diferentes anidades por cada uno de los receptores e opioides (, y ) como se observa en la tabla (1). Las -endornas se unen con igual anidad a receptores y met y leuencefalinas se unen con mayor anidad a receptores que a receptores , y las dinornas se unen selectivamente a receptores . Las interacciones de endornas y encefalinas con receptores y incrementan la liberacin de o dopamina en el NAc y puede iniciar los procesos asociados con recompensa y reforzamiento. Mientras que la unin de dinorna a receptores s ha mostrado estados adversos o

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(disforia) y disminucin en la liberacin de dopamina, logrando prevenir el reforzamiento, o o [19] y [1]. El alcohol altera la actividad de los opioides endgenos en el cerebro y la pituitaria, o estas alteraciones modulan muchos de los efectos de comportamiento y neuroendocrinos del alcohol, lo que puede contribuir al reforzamiento y excesivo consumo de alcohol en animales y humanos, todo esto se corrobora por los resultados obtenidos con el uso de antagonistas no selectivos como naltrexona y naloxona al igual que antagonistas selectivos de receptores y quienes muestran disminucin del consumo en ratas y monos, [14] y o [19, pg. 307]. Por otro lado se sabe que existe una determinacin gentica, al observarse a o e que el tener incrementadas las respuestas de los pptidos frente al alcohol puede contribuir e a la predisposicin del alcoholismo en algunas personas, debido a que al exponer clulas o e y tejidos aislados a suministros agudos de etanol se observa un aumento en la expresin o de los genes de endornas y encefalinas, incrementndose con ello la liberacin desde la a o glndula pituitaria y el cerebro. Por otro lado, cuando la exposicin es crnica se presenta a o o lo contrario [14]. Las investigaciones se han enfocado en conocer los efectos del alcohol sobre las -endornas en el cerebro y la pituitaria. En experimentos de administracin de alcohol o a corto plazo, se observan incrementos en la liberacin de -endornas por la glnduo a la pituitaria, el hipotlamo y otras regiones del cerebro, estas pueden interactuar con a receptores espec cos y en regiones del cerebro que median muchos de los efectos de neurocomportamiento del etanol. Por otro lado, los efectos a largo plazo de la administracin de alcohol en el hipotlamo y la pituitaria son inconsistentes, ya que los o a estudios realizados no reportan cambio en la actividad de -endornas. Por el contrario, la disminucin en la actividad de las -endornas despus de una exposicin prolongada o e o al alcohol puede mantener y promover el consumo del mismo a travs de mecanismos e de reforzamiento negativo, ms que positivo. Despus de una exposicin a largo plazo, a e o muchos sistemas neuronales sufren cambios adaptativos para superar los efectos del alcohol y mantener su actividad funcional cerca de los niveles normales. En abstinencia, se presenta una anormalidad en los distintos sistemas neuronales que puede causar la disconformidad, incrementando el deseo y la motivacin para consumir alcohol (reforzamiento o negativo) [19]. Los individuos alcohlicos con una amplia historia familiar de dependeno cia al alcohol, exhiben deciencia en el SNC de opioides, comparados con alcohlicos sin o antecedentes de alcoholismo, dicha deciencia puede estar asociada entre otros, con la disminucin hipotalmica y pituitaria en la s o a ntesis y liberacin de -endornas, al igual o que con la disminucin en la densidad de los receptores opioides en distintas regiones o del cerebro, [14], [13] y [19]. La baja actividad de los opioides en individuos con historia familiar de alcoholismo, puede incrementar su vulnerabilidad al alcohol por la alteracin o de la liberacin de dopamina en el NAc; se puede hipotetizar que en condiciones basales, o la liberacin de dopamina estimulada por los opioides, es baja en individuos con riesgo de o dependencia. No obstante, cuando se aplican directamente agonistas de receptores en el NAc la liberacin de dopamina no es afectada, de manera similar la elevacin de dopamio o na en el NAc por inhibidores selectivos de recaptacin no alteran la auto-administracin o o de alcohol lo que indica que el consumo no depende de la activacin directa de la doo

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pamina en el NAc [44]. El alcohol estimula el sistema de opioides endgenos central por o incremento en la liberacin de pptidos opioides o por alteracin de las propiedades de o e o unin de los receptores opioides o ambos [19]. o El alcohol disminuye los niveles de dinornas en el hipotlamo y en el hipocampo, a pero no en el striatum, cerebro medio y glndula pituitaria de ratas machos. Se ha a reportado un incremento en prodinornas en el NAc despus de la auto-administracin e o prolongada de alcohol en l neas de animales espec cos [19, pg. 307]. Con lo anterior a se conrma que el sistema opioide es clave en la mediacin de los efectos agradables de o algunas drogas,tales como el alcohol por incrementar los niveles de dopamina [33]. El estudio de opioides al igual que otros sistemas de neurotransmisin, involucrados o en el alcoholismo, han permitido la elaboracion de frmacos que buscan disminuir los a s ntomas de la abstinencia en pacientes en tratamiento, [43], [7] y [31]. La Naltrexona es uno de estos, su actividad es antagonizar los receptores opioides, principalmente , permitiendo que se disminuyan los efectos de recompensa del alcohol [6] demostrando ser ms eciente frente a otros frmacos utilizados con anterioridad, como Acamprosato a a [25]. Otro estudio demostr que la Naltrexona adems de ser efectiva durante la no o a abstinencia en pacientes con alcoholismo, tambin es ecaz en el tratamiento de pacientes e durante la abstinencia controlada y el consumo independiente del alcohol. Los resultados de este estudio mostraron mayor actividad del frmaco en algunas zonas relacionadas a con el sistema dopaminrgico, tales como ATV, Ganglios Basales, Area Mesial Ventral e Izquierda, donde hubo disminucin del ujo sangu o neo cerebral regional (rCBF, Regional Cerebral Blood Flow). Este hallazgo permiti establecer la hiptesis de que las estructuras o o del lbulo mesial temporal estn implicadas en la patosiolog de la adiccin, donde se o a a o establece la posible relacin entre el bloqueo del sistema opioide y la inhibicin de los o o circuitos de memoria emocional [6].

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V de recompensa en el abuso del alcohol a

Conociendo los efectos del alcohol sobre los sistemas de neurotransmisin, en especial o GABA, opioides y dopamina en las regiones del sistema mesol mbico dopaminrgico, e podemos establecer las posibles interacciones de stos en el fenmeno de recompensa en e o un individuo con alto riesgo de dependencia al alcohol (gura 4) y hacemos la comparacin o con individuos que presentan el s ndrome de dependencia al alcohol (gura 3). La gura (3) muestra que durante el consumo crnico de alcohol ocurren alteraciones o en el sistema opioide, donde se inhibe la capacidad de las neuronas GABArgicas a nivel e del ATV para inducir la liberacin de dopamina en el NAc; pero s ocurre la liberacin o o directa de dopamina por activacin de los receptores y en el NAc, debido a las o neuronas aferentes que contienen las -endorna en el NAr. La gura (4) muestra que las v dopaminrgicas en individuos con riesgo de alcohoas e lismo podr presentar un deterioro de la liberacin de dopamina desde el ATV hacia el an o NAc al igual que desde la v directa del NAr-Nac, teniendo en cuenta que los individuos a con riesgo de alcoholismo presentan niveles bajos de dopamina y de -END.

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Figura 3: Recompensa adquirida por el consumo crnico de alcohol o GABA: cido -aminobut a rico; B-EP: endorna; ENK: encefalinas; DYN: dinorna; NAr: Ncleo Arcuado; ATV: Area Tegmental Ventral, Nac: Ncleo Acumbens; NL: Ncleo Lentiu u u cular; (inh) indica inhibicin; (Est) indica excitacin o estimulado. Adaptado de [19, pg. 306] o o a

Figura 4: Posible estado de las v dopaminrgicas en individuos con riesgo de alcoholismo as e NAr, Ncleo Arcuado; VP, Ventral Plido; AMG, Am u a gdala; VTA, rea tegmental ventral; TAL, a tlamo; Nac, ncleo acumbens; PC, Putamen-Caudado; CPF, Cortex Prefrontal; SNr/c, Sustana u cia Negra reticulada/compacta; DA, Dopamina; B-END, Beta-Endorna; (-), inhibicin; (+), o estimulado; niveles bajos ( )

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Conclusiones

El s ndrome de dependencia al alcohol es un fenmeno multifactorial en donde interact an o u factores ambientales, sociales, culturales y genticos, siendo este ultimo determinante en e cuanto a la evolucin del mismo. o El comportamiento del bebedor est determinado por la neuroadaptacin, que origina a o alteraciones en el SNC afectando principalmente los sistemas de neurotransmisores de GABA, glutamato, dopamina y opioides. Esta alteracin produce hiperexcitabilidad en o la se alizacin neuronal, principal responsable de provocar la ansiedad caracter n o stica del reforzamiento negativo en el s ndrome de abstinencia. Gracias a los estudios patrocinados por el National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, es posible ubicar las reas tales como NAc, ATV, AMG, caudado medial, a hipotlamo y tlamo, como v responsables de mediar la conducta propia del bebedor, a a as siendo stas los sitios en donde se observan alteraciones en los niveles de dopamina. En e alcohlicos los niveles de dopamina en el N cleo Acumbens se encuentran disminuidos o u respecto a individuos sin historia familiar de alcoholismo, lo que incrementa el reforzamiento negativo. Debido a su accin neuromoduladora, los pptidos opioides contribuyen con los efectos o e de recompensa y reforzamiento que genera el consumo del alcohol. Individuos con historia familiar de alcoholismo presentan niveles bajos de -endornas y encefalinas en el plasma antes del consumo, los cuales se elevan respecto a individuos sin antecedentes despus e de la exposicin al alcohol. Teniendo en cuenta estos hallazgos se ha generado una gama o de frmacos que aten an los efectos de la dependencia, uno de los ms usados en la a u a actualidad por su eciencia en el tratamiento de alcoholismo es el antagonista opioide Naltrexona. La liberacin de dopamina en el NAc, modula la transmisin excitatoria; durante o o la primera fase del consumo del alcohol se observa una disminucin en la transmisin o o de glutamato, principalmente en el receptor NMDA y un aumento en la transmisin o GABArgica, incrementndose la expresin de receptores GABA. Despus de abandonar e a o e el consumo o en s ndrome de abstinencia, puede ocurrir una alta se al excitatoria, baja n se al inhibitoria e hipofuncin de la dopamina. n o El sistema GABArgico, ha sido ubicado como el principal modulador de la actividad e dopaminrgica en el sistema l e mbico con alteraciones de la conducta en el fenmeno del o alcoholismo. Las anormalidades que predisponen a la dependencia se pueden atribuir a una baja regulacin de la actividad de dopamina por parte del sistema GABA, sumada con la baja o modulacin del sistema opioide y a la alta actividad de los receptores de glutamato tipo o NMDA. No obstante, estas alteraciones deben tomarse como el resultado de un factor gentico que predispone al individuo a las mismas en el fenmeno del alcoholismo. e o Los estudios que ubican a la subunidad 2 como efector de la actividad ansiol tica del receptor GABAA , permiten sugerir que las propiedades farmacolgicas de esta subunidad o son un blanco interesante para la elaboracin de nuevos frmacos con el n de mejorar o a

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los tratamientos y evitar los efectos adversos/secundarios que generalmente se presentan al hallar v ms puntuales en donde enfocar la accin farmacolgica. as a o o

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Agradecimientos

Las autoras agradecen a la profesora Marcela Camacho del CIF y Universidad Nacional de Colombia, a la profesora Adys Ayala de la Universidad Distrital Francisco Jos de e Caldas y al Ingeniero Andrs Alvarado por el soporte tcnico. e e

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