Marcadores Tumorais

Arquivo mesclado de vrias origens, com o intuito de popularizar o uso destes exames de sangue. Luiz Meira

Classificao Marcador Enzimas LDH - Desidrogenase Ltica NSE - Enolase Neuro-Especfica PAP - Fosfatase cido Prosttica PLAP - Fosfatase Alcalina Placentria Testculo, linfomas, leucemias 150-360 U/I Neoplasia valor normal

Neuroblastoma, melanoma, "Oat < 12 mg/l cells" Prstata, osteossarcoma Seminoma, ovrio Hormnios < 4 ng/ml < 4 nKat/l

Calcitonina PTH-RP

Cncer medular tireide, "Oat cells" Fgado, rim, mama, pulmo

100 pg/ml

Tiroglobulina ou Tireoglobulina Tireide

< 10 ng/ml

Prolactina Catecolaminas (VMA HVA urina 24H) VIP ACTH (manh)

Adenoma hipfise, rim, pulmo Neuroblastoma, feocromocitoma Pncreas, feocromocitoma, neuroblastoma, pulmo "Oat cells" - Pequenas clulas de < 60 pulmo, mama, pncreas. pg/ml <8 mg/24h <9 mg/24h

Serotonina (5-HIAA urina 24H) Carcinide Hormnio de crescimento Hormnio antidiurtico Adenoma hipfise, rim, pulmo Pequenas clulas de pulmo, adrenocortical, pncreas, duodeno Glicoprotenas CEA - Antgeno Carcinoembrionrio AFP - Alfa-Feto Protena -hCG - Gonadotropina Corinica PSA - Antgeno ProstticoEspecfico Clon, pulmo, mama Cculas germinativas, Ca hepatocelular

< 5,2 ng/ml < 10 mg/ml

Tumores trofoblsticos, testculo < 5 U/ml Prstata < 7,5 ng/ml < 1,5 mg/ml

SCC-A - Antgeno do carcinoma CCE crvix, cabea, pescoo e de clulas escamosas pulmo Mucinas CA 15-3 - Antgeno Carbohidrato 15-3 MCA - Antgeno mucinide associado ao carcinoma CA 19-9 - Antgeno Carbohidrato 19-9 DUPAN-2 CA 125 CA 50 Catepsina D Imunoglobulinas Mama, ovrio Mama, ovrio

< 30 U/ml < 11 U/ml

Pncreas, estmago, vias biliares, < 37 colo-retal U/ml Pncreas, ovrio, TGI Ovrio, endomtrio, mama Pncreas, colo-retal, mama, pulmo, prstata Mama Mol. Sist. Imunolgico Mieloma mltiplo, linfomas < 300 kU/l < 35 U/ml < 20 U/ml

B2 Microglobulina

Linfomas, mieloma mltiplo, LLC

< 2,5 mcg/ml

Marcadores Tumorais so substncias que podem ser encontradas em quantidades acima do normal no sangue, urina ou tecidos do corpo de alguns pacientes com certos tipos de cncer. Um marcador tumoral pode ser produzido pelo prprio tumor ou pelo corpo, em resposta presena do cncer. Testes para marcadores tumorais podem ser realizados junto com outros testes ou raiosx para detectar e diagnosticar alguns tipos de cncer. Testes de marcadores tumorais no so usados sozinhos porque a maioria dos marcadores podem ser achados em nveis elevados em pacientes que tm condio no cancerosa e porque nenhum marcador tumoral especfico para um tipo particular de cncer. Tambm, nem todos pacientes de cncer tm um nvel de marcador tumoral elevado; isto especialmente verdadeiro nos primeiros estgios do cncer, quando nveis de marcadores tumorais esto freqentemente na faixa normal. Embora o uso de marcadores tumorais para diagnosticar o cncer ainda esteja limitado, pesquisadores esto procurando por marcadores que sejam especficos para um determinado tipo de cncer e que possa ser usado para detectar a presena do cncer antes que os sintomas apaream. Mdicos podem usar as mudanas nos nveis do marcador tumoral para seguir o curso da doena, para medir o efeito do tratamento e para verificar a reincidncia. Em alguns casos, o nvel do marcador tumoral reflete a extenso da doena (estgio) ou indica o quo rpido a doena parece progredir (prognstico).

Os chamados marcadores tumorais (MT) so substncias utilizadas como indicadores de malignidade. Na maioria dos casos, so produtos normais do metabolismo celular que apresentam aumento de produo devido transformao maligna. Os MT tm auxiliado a clnica nas seguintes situaes: 1. Triagem em casos especficos, como em grupos de alto risco, associado a exames complementares; 2. Diagnstico diferencial; 3. Avaliao de prognstico; 4. Monitorao de tratamento: o avaliao da resposta teraputica o deteco precoce de recidiva. Os MT conhecidos at hoje no so sensveis o suficiente para serem usados em triagem populacional ou para o estabelecimento de diagnstico primrio de cncer.

Marcadores tumorais so substncias biolgicas produzidas pelo tumor ou liberadas pelo hospedeiro, que podem ser quantificadas atravs de exames de um lquido biolgico tais como plasma, ascite, lquor, etc. O verdadeiro nvel do marcador representa um equilbrio entre sua produo e clareamento. Alguns tumores so produtores eficientes de marcadores, enquanto outros no o so. A sensibilidade de um teste ser aqui definida como a porcentagem de pacientes com uma determinada doena que tm nveis elevados de marcadores, enquanto a especificidade ser o percentual de pacientes sem doena que tm nveis normais do marcador. A maioria das tcnicas diagnsticas no-invasivas utilizadas para deteco de cncer apresenta uma sensibilidade mnima de deteco da ordem de 108 - 109 clulas e, usualmente, no informam sobre a viabilidade das clulas presentes na massa tumoral. Esta limitao tem estimulado a pesquisa de mtodos mais especficos e sensveis o suficiente para deteco de cncer em fase inicial, preferentemente com populaes celulares inferiores a 106 clulas. O marcador tumoral ideal deveria ser especfico para um determinado tipo de tumor e sensvel o bastante para detectar volumes tumorais antes da disseminao neoplsica (ou seja, de utilidade para triagem e diagnstico precoce); e ainda ser produzido apenas pelo tumor e secretado em quantidades mensurveis nos fluidos corpreos; alm de ser detectado apenas na presena de cncer e seu nvel deveria refletir o volume tumoral e/ou taxa de crescimento do tumor, resposta ao tratamento e progresso da doena. Talvez a aplicao mais til do marcador seja o monitoramento da terapia, de tal forma que nveis crescentes indicassem pobres resposta e nveis decrescentes indicassem resposta favorvel ao tratamento. As elevaes sricas de um determinado marcador podem, mas usualmente no o fazem, diagnosticar malignidade, especialmente porque, com freqncia, condies no malignas podem tambm produzir elevaes deste marcador. Em situaes nas quais a incidncia de cncer elevada em determinadas populaes, triagem com uso de marcador tumoral pode ser possvel. Um exemplo o uso de alfa-fetoprotena (AFP) para triagem do carcinoma hepatocelular na China, Alasca e Japo. Poucos marcadores so especficos para um nico tumor (marcador-tumor-especfico); a maioria encontrada em diferentes tumores do mesmo tipo de tecido (marcador tumor-associado). Eles esto presentes em maiores quantidades em tecido canceroso ou no sangue de pacientes portadores de cncer comparativamente a tecidos de tumores benignos ou sangue de indivduos normais. Poucos marcadores so especficos para o rgo onde o tumor se desenvolve. Uma das possveis excees era o antgeno prosttico-especfico (PSA), que se acreditava produzido exclusivamente pelo tecido prosttico e que hoje sabe-se ser produzido, em pequenas quantidades, por outros tecidos como mama e ovrio. Infelizmente, o marcador tumoral ideal ainda no existe, embora muitos marcadores teis, mas imperfeitos, estejam disponveis. Esta reviso dar nfase ao uso clnico de alguns marcadores tumorais disponveis comercialmente, assim como a alguns outros ainda em fase de investigao. Sero discutidos os aspectos biolgicos de cada marcador, assim como seu papel no que diz respeito a triagem (se aplicvel), diagnstico e monitoramento de terapia, alm de sua correlao com o estgio e prognstico do tumor.

Usos potenciais dos marcadores tumorais Triagem da populao geral Diagnstico diferencial em pacientes sintomticos Estadiamento clnico de cncer Estimativa do volume tumoral Indicador prognstico Avaliao do sucesso teraputico Deteco de recidiva tumoral Monitorizao da resposta teraputica Radio-imuno-localizao de massas tumorais Determinao do alvo para Imunoterapia Classificao dos marcadores tumorais Marcadores produzidos por cncer incluem enzimas e isoenzimas, hormnios, antgenos oncofetais, glicoprotenas, molculas do sistema imunolgico, produtos de oncogenes e transformaes genticas. As enzimas constituem um dos primeiros grupos de marcadores tumorais identificados. Suas atividades elevadas foram utilizadas para indicar a presena de cncer. Os hormnios tm sido usados para deteco e monitoramento do cncer, especialmente aps a introduo de mtodos especficos de rdio-imuno-ensaio para um hormnio em particular que tenha muito pouca reao cruzada com hormnio semelhante, como ocorre com a gonadotrofina corinica humana, frao Beta (-hCG). Antgenos oncofetais, tais como AFP e CEA, foram descobertos utilizando-se anti-soros convencionais produzidos contra fluidos de animais portadores de cncer ou extratos de tecidos cancerosos. Aps imunoabsoro com extratos de tecidos normais, os anti-soros resultantes foram testados para especificidade tumoral. O desenvolvimento das tcnicas de anticorpo monoclonal permitiram medidas de antgenos tumorais mais sensveis e especficas. Novos antgenos foram descobertos pelo desenvolvimento de anticorpos monoclonais contra preparados de clulas tumorais. Foi assim que antgenos como CA 125, CA 15-3 e CA 19-9 foram identificados. Muitos destes marcadores de superfcie celular so glicoprotenas ou mucinas. Eles parecem ter melhor sensibilidade e especificidade que os antgenos oncofetais. Finalmente, os marcadores genticos tm demonstrado enorme potencial diagnstico, especialmente com o advento da tcnica de reao em cadeia da polimerase (PCR). Dois tipos de marcadores - mutaes de oncogenes e genes supressores e produtos dos oncogenes -se provaram clinicamente teis, alm de sua aplicao como marcadores tumorais. As reas de aplicao incluem estabelecimento de fator de risco para desenvolvimento de cncer em cromossomas. Os marcadores genticos podem elucidar a progresso normal

para benigno, de benigno para doena primria e de doena primria para estgios metastticos.

Marcadores enzimticos Com raras excees, um aumento do nvel de uma enzima ou isoenzima no especfico ou sensvel o bastante para ser usado na identificao do tipo de cncer ou rgo especfico comprometido. Uma exceo o PSA, expresso em quantidades significativas apenas por tecido prosttico normal, benigno, hiperplsico e canceroso. At a aplicao do PSA como marcador para tumor de prstata, enzimas e isoenzimas tumorais haviam perdido grande parte de sua popularidade para uso como marcadores tumorais (aplicabilidade esta que antecedeu a descoberta dos antgenos ancofetais e o advento dos anticorpos monoclonais). As anormalidades de enzimas como marcador tumoral so a expresso da forma fetal da enzima (isoenzima) ou a produo ectpica de enzimas. As enzimas esto presentes em concentraes muito maiores no interior das clulas do que fora delas. Elas so liberadas na circulao sistmica como resultado da necrose tumoral ou da mudana da permeabilidade da membrana das clulas tumorais . Os nveis das enzimas podem tambm estar elevados no bloqueio dos ductos biliares ou pancreticos, assim como na vigncia de insuficincia renal. poca da liberao das enzimas na circulao sistmica, o processo de metastatizao dos tumores j poder ter ocorrido. A maioria das enzimas no nica para um rgo especfico. Consequentemente, enzimas so mais adequadas como marcadores tumorais no especficos. Nveis elevados podem indicar a presena de malignidade. Isoenzimas e enzimas podem fornecer especificidade adicional para determinado rgo. Tradicionalmente, as enzimas so medidas atravs de suas atividades.

Dehidrogenase ou Desidrogenase Ltica - LDH ou DHL Dehidrogenase Ltica (LDH) uma protena encontrada por todo o corpo. Como resultado, quase todos tipos de cncer como tambm muitas outras doenas podem elevar os nveis de LDH. Por isso esse marcador no pode ser usado para descobrir o cncer (procurar cncer em pessoas sem sintomas) ou para diagnosticar um tipo particular de cncer. Entretanto, pode ser usado para monitorar o curso do cncer de um paciente: Altos nveis de LDH persistentes ou recorrentes depois do tratamento normalmente indicam que a doena ainda est presente ou houve recidiva. DHL uma enzima do mapa glicoltico amplamente distribuda, liberada aps leso celular. Sua elevao em neoplasias bastante inespecfica e tem sido observada numa variedade de neoplasias, como leucemias, linfomas no Hodgkin. Cncer de fgado, testculo, mama, estmago, clon, pulmo e neuroblastoma. O nvel srico da enzima se correlaciona com a massa tumoral e til como indicador prognstico para progresso da doena. Seu valor no monitoramento da terapia bastante limitado. As isoenzimas

fornecem especificidade apenas marginal para comprometimento de rgos. Por exemplo, a elevao da isoenzima DHL - 5 est associada com metstases hepticas; a elevao de DHL - 5 no lquor pode ser uma indicao precoce de metstases no sistema nervoso central.

Enolase Neuro-Especfica - NSE Enolase Neuro-Especfica (NSE) tem sido detectada em pacientes com neuroblastoma, cncer de pulmo tipo microcelular, cncer medular de tiride, tumores carcinides, tumores endcrinos pancreticos e melanoma. Contudo, estudos do NSE como marcador tumoral tem se concentrado primariamente em pacientes com neuroblastoma e cncer de pulmo tipo microcelular. A medio do nvel do NSE em pacientes com essas duas doenas podem prover informaes sobre a extenso da doena e o prognstico do paciente, bem como a resposta do paciente ao tratamento. NSE uma enzima glicoltica encontrada em tecido neuronal e nas clulas do sistema neuroendcrino. encontrada em tumores de origem neuroendcrina, incluindo cncer de pulmo de pequenas clulas, neuroblastoma, feocromocitoma, melanoma, carcinoma medular da tireide, tumor carcinide e tumores do pncreas endcrino. A sensibilidade da NSE em cncer de pulmo de pequenas clulas de 80%. A especificidade de pelo menos 80% a 90%. Seu valor para deteco de recidiva no est comprovado. NSE parece til no monitoramento de quimioterapia. Seu uso em imuno-histoqumica pode auxiliar no diagnstico diferencial entre carcinoma de pulmo de pequenas clulas e outros tipos histolgico de cncer. Entre crianas com neuroblastoma avanado, nveis sricos elevados de NSE tm sido relatados em mais de 90% dos casos. Nveis mais elevados esto associados com prognstico reservado. Os nveis parecem se correlacionar com o estgio da doena e so de utilidade prognstica.

Fosfatase cido Prosttica - PAP A protena chamada Fosfatase cido Prosttica (PAP) foi inicialmente descoberta na prstata, mas foi achada mais tarde numa variedade de tecidos. Contudo, a PAP est presente apenas em pequenas quantidades no sangue. Os nveis de PAP no sangue so elevados em alguns pacientes com cncer de prstata, a maioria dos quais tm a doena avanada; sendo elevada apenas algumas vezes em pacientes no estgio inicial da doena. Nveis elevados de PAP tambm esto associados com outros tipos de cncer, incluindo mieloma mltiplo, sarcoma osteognico (osso), e cncers que tenham se espalhado para o osso. Embora a PAP seja produzida primariamente pela prstata, ela tambm encontrada em eritrcitos, plaquetas, leuccitos, medula ssea, osso, fgado, bao, rim e intestino. Esta enzima foi inicialmente utilizada como marcador tumoral por Gutman e colaboradores, em l938. Tem sido utilizada no estadiamento do cncer de prstata, correlacionando-se com o prognstico, e no monitoramento do tratamento. Nveis sricos elevados podem ser tambm observados na hipertrofia prosttica benigna (HPB), osteoporose,

hiperparatiroidismo, alm de outras condies malignas como osteossarcoma, mieloma mltiplo e metstases sseas de outros tumores. Atualmente o uso clnico da PAP vem sendo substitudo pela aplicao do PSA.. Embora a PAP no seja sensvel o bastante para triagem ou deteco precoce do cncer, ela ainda til para o estadiamento do cncer de prstata, porque um nvel elevado de PAP est geralmente associado com doena metasttica (80% - 90%). menos provvel que PAP esteja elevada em HPB que PSA. Atualmente, o mtodo de escolha para PAP a medida de sua atividade enzimtica.

Fosfatase Alcalina (ALP) A fosfatase alcalina srica de indivduos adultos normais provm do fgado ou trato biliar. Nveis elevados so observados no cncer heptico primrio ou metasttico. O nvel srico de fosfatase alcalina pode ser til na avaliao de cncer metasttico comprometendo ossos ou fgado. As maiores elevaes so observadas em pacientes com leses osteoblsticas tais como as que ocorrem no cncer de prstata metasttico em ossos. Elevaes mnimas so vistas em pacientes com leses osteolticas conseqentes a cncer de mama metasttico. Em casos de metstases hepticas, o nvel srico de fosfatase alcalina se correlaciona com a extenso do comprometimento heptico melhor que qualquer outro determinante da funo heptica. Para se diferenciar a origem dos nveis elevados de fosfatase alcalina podem ser teis as dosagens de outras enzimas hepticas como 5 - nucleotidase ou gama-glutamiltransferase. Determinao das isoenzimas da fosfatase alcalina pode fornecer especificidade adicional. Outras neoplasias como leucemias, sarcomas e linfomas com infiltrao heptica podem tambm gerar elevaes dos nveis sricos de fosfatase alcalina.

Fosfatase Alcalina Placentria (PLAP) Sintetizada pelo trofoblasto e est elevada no soro de mulheres grvidas. PLAP foi inicialmente identificada por Fishman e colaboradores, em 1968, e reconhecida como um dos primeiros marcadores oncofetais, juntamente com AFP e CEA. Est elevada numa variedade de neoplasias incluindo cncer de ovrio, pulmo, gastrointestinal, seminoma, neoplasia trofoblastica e doena de Hodgkin. PLAP tem se mostrado elevada em quase todos os pacientes com seminoma e os seu nveis correlacionam-se com resposta ao tratamento e intervalo livre de doena. A PLAP tambm tem sido importante para predizer o curso do cncer de ovrio, podendo ter maior especificidade que o CA 125. Estudos sobre sua aplicao clnica precisam ser melhor definidos.

Hormnios Os hormnios tm sido reconhecidos como marcadores tumorais por mais de meio sculo. Com o advento de imunoensaios e do uso de anticorpos monoclonais, a medida dos hormnios agora acurada e precisa. A produo de hormnios no paciente

oncolgico envolve duas vias. Primeiro, pode haver uma produo excessiva de um hormnio pelo tecido endcrino que normalmente o produz. Segundo, o hormnio pode ser produzido em um stio distante, por um tecido no endcrino que, no o produz (sndrome ectpica). A produo de hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) pela hipfise e por carcinoma de pequenas clulas do pulmo exemplifica estas duas vias. Consequentemente, elevao do nvel de um determinado hormnio no base para diagnostico de um tumor especfico. Apudoma um grupo de tumores embriologicamente relacionados de rgos endcrinos. Clulas APUD tm propriedades dos tecidos neural e endcrino, que sintetizam uma srie de hormnios polipeptdicos como ACTH, calcitonina, gastrina, glucagon, insulina, secretina, hormnio estimulante do melancito e polipeptdeos vasoativos intestinais ( VIP ). A freqncia de produo hormonal se correlaciona com o grau de relao embriolgica da origem do cncer com outros tecidos do sistema APUD.

Calcitonina Calcitonina um polipeptdeo com 32 aminocidos e peso molecular aproximado de 3,4 kd, produzido pelas clulas C da glndula tireide Normalmente a calcitonina secretada em resposta a um aumento do nvel srico de clcio. Ela inibe a liberao de clcio pelo osso diminuindo, desta forma, o nvel do clcio srico. Calcitonina medida por imunoensaio e tem meia vida de 12 minutos. Indivduos normais tm nveis inferiores a 0,1 ng/ml ou at 0,55 ng/ml aps infuso de clcio. Nveis elevados ocorrem em pacientes com doena no malgna do pulmo, na pancreatite, na doena de paget ssea, no hiperparatiroidismo, durante a gravidez e nas doenas malignas: cncer de mama, carcinide, hepatoma, hipernefroma, cncer de pulmo, gastrinoma, tumores gastrointestinais e o carcinoma medular da tireide; neste ltimo de valor na triagem de pacientes com histria familiar de carcinoma medular de tireide. Os nveis de calcitonina tambm correlacionam-se com a extenso da doena e so importantes na avaliao da resposta terapia. Para maiores detalhes, vide: http://resultados.hormocentro.com.br/Lab/Instrucoes/I0146.html Tiroglobulina Tiroglobulina uma glicoprotena produzida pelas clulas foliculares da tireide. Qualquer doena associada com uma massa ou com o aumento da atividade do tecido tiroidiano ir aumentar os nveis sricos de tiroglobulina. Devido ao seu aumento ocorrer em praticamente todas as doenas tiroidianas, a tiroglobulina no tem valor na discriminao entre doena benigna e maligna. Porm tem um importante papel na abordagem do cncer de tireide aps cirurgia ou ablao radioisotpica do tecido tiroidiano normal em pacientes portadores de neoplasia (qualquer tiroglobulina detectavel deveria indicar doena persistente). Aps a cirurgia, os nveis de tiroglobulina srica podem se elevar temporariamente, retornando aos nveis normais dentro de 4 a 6 semanas. Em conjunto com a varredura com I131, a tiroglobulina pode detectar a presena de matstases no funcionantes. O marcador no importante para

triagem de pacientes portadores de tumor de tireide. scielo.br fleury.com.br

Catecolaminas Em 1957 foi observado que metablitos de catecolaminas eram excretados na urina em nveis mensurveis por pacientes com neuroblastoma. Adicionais investigaes tm estabelecido que nveis de dois metablitos, cido vanilmandlico (VMA) e cido homovanlico (HVA) esto presentes na urina em 75% a 95% dos casos. As vinte e quatro horas de coleta de urina so ideais para dosagem das catecolaminas, e no requerem restries dietticas, apenas restrio de medicamentos contendo catecolaminas. Existe correlao entre nveis de VMA e HVA pr tratamento e extenso da doena. Em portadores de neuroblastomas, a dosagem serida tambm importante para seguimento da resposta teraputica. Pacientes que persistem com nveis elevados de catecolaminas tem prognstico desfavorvel, e mais de 80% dos pacientes nos quais os nveis de VMA voltam ao normal aps tratamento, vivem mais de dois anos. Portanto o VMA til marcador para predizer prognstico, recadas e longas sobrevidas. O papel das catecolaminas urinrias para triagem permanece obscuro.

Hormnio adreno-corticotrpico (ACTH) ACTH um hormnio polipeptdico com 39 aminocidos e peso molecular de 4,5kd, produzido pelas clulas corticotrpicas da regio anterior da hipfise. Um pequeno nmero de pacientes com diagnstico de carcinoma de pequenas clulas de pulmo pode produzir um precursor do ACTH, pr-ACTH, com peso molecular de 22 kd e 5% de bioatividade. Elevados nveis sricos de ACTH podem ser resultado de produo hipofsica. Nveis superiores a 70 pg/ml, pelo mtodo de rdio-imunoensaio, sugerem produo ectpica. Falha do teste de supresso com dexametasona tambm indicada de produo ectpica. Cerca de 50% da produo ectpica de ACTH se deve a carcinoma de pequenas clulas do pulmo. Outros tumores tambm associados a esta condio incluem cncer de pncreas, mama, estmago, clon e condies benignas como DPOC, depresso mental, obesidade, hipertenso, diabetes mellitus e estresse. A utilidade do ACTH no monitoramento da terapia no est bem estabelecida.

Serotonina O diagnstico de sndrome carcinide requer a mensurao dos nveis de serotonina ou de seus metablitos na urina. O teste mais comumente usado a medida dos nveis de cido 5-hidroxi-indolactico (5HIAA) em urina de 24 horas. Falso-positivos podem ocorrer em pacientes que fizeram uso de alimentos ricos em serotonina; banana, kiwi, abacate, nozes, alm de medicamentos que contm acetaminofeno, salicilatos, LDOPA. O teste s positivo se o paciente excretar mais de 30 miligramas de 5-HIAA

por dia. A determinao do 5-HIAA tem apenas 73% de sensibilidade e quase 100% de especificidade para o diagnstico de sndrome carcinide. O valor normal de 5-HIAA de 2 a 8mg em urina de 24 horas. Na clula carcinide o triptofano convertido em cido 5-hidroxitriptofano e este em 5-hidroxitriptamina que levada corrente sangnea e convertida em 5-HIAA (excretado pelo rim, aparecendo em grandes quantidades na urina).

GlicoProtenas As glicoprotenas constituem a maioria dos marcadores tumorais e podem derivar de tecidos placentrios (-hCG) ou de vrios tecidos fetais (CEA, AFP); podem tambm ser encontradas em pequenas quantidades em vrios tecidos normais do homem adulto. Estes marcadores tumorais geralmente contm menos de 20% de carboidratos, embora alguns, como o CEA, possam conter at 60%. Os determinantes antignicos se encontram na cadeia polipeptdica. As glicoprotenas no so tumor-especficas.

Antgeno Carcinoembrionrio - CEA ou Antgeno carcinoembrinico - ACE Antgeno Carcinoembrionrio (CEA ou ACE) uma protena normalmente encontrada apenas em pequenas quantidades no sangue de pessoas saudveis, mas ela se torna elevada em algumas pessoas que tm cncer ou condio no cancerosa (benignidade). Por exemplo, um nvel elevado de ACE tem sido achado em mais da metade das pessoas que tm cncer de clon, pncreas, estmago, pulmo ou mama. Pacientes com outros tipos de cncer, fumantes de cigarro e pacientes com desordens como colite ulcerativa, doenas do fgado e infeco do pulmo tambm podem ter um nvel elevado de ACE. O CEA o prottipo dos marcadores tumorais e tem sido intensivamente investigado desde sua identificao, em 1965, por Gold e Freedman. Estes autores identificaram um antgeno em extratos de adenocarcinoma de clon humano adulto e clon fetal, que no era detectvel em extratos similares de clon normal. CEA uma glicoprotena presente na superfcie da membrana celular e prontamente compartilhado com os fluidos corpreos vizinhos; seu clareamento desconhecido, mas sabido ser o fgado seu principal stio de metabolismo. Os nveis sricos de CEA podem se tornar indetectveis aps resseco completa do tumor de clon ou pulmo em perodo que varia de poucos dias a at 3 meses. O CEA tem sido amplamente utilizado como auxiliar no diagnstico e tratamento do cncer. Os nveis sricos considerados normais variam de 2,5 a 5 ng/ml. Geralmente, nveis sricos menores que 10 ng/ml so encontrados em doenas no malignas como: 1. doenas hepticas: alcoolismo, hepatite crnica ativa, doena biliar primria; 2. doenas do trato digestivo: lcera pptica, pancreatite, diverticulite, doena inflamatria intestinal;

3. doenas pulmonares: bronquite; 4. outras doenas: insuficincia renal, tabagismo. A incidncia de nveis sricos elevados do CEA em doenas malignas varia de 9% (teratoma de testculo) a 100% (alguns relatos cientficos de carcinoma colo-retal metasttico),pulmo (52% a 77%), pncreas (61% a 68%), trato gastrointestinal (40% a 60%), fgado (40% a 60%), trato biliar (80%), tireide (50% a 70%), colo uterino (40% a 50%), mama (30% a 50%). A incidncia varia no apenas com o tipo de tumor como tambm com seu estgio, sendo geralmente mais elevado o nvel em pacientes com doena metasttica. Nveis superiores a 10mg/ml so encontrados em 0% dos casos de cncer colo-retal Dukes A, em 16% dos estadios Dukes B, em 30% dos estadios Dukes C e 61% dos estadios Dukes D. Embora o CEA no seja til para triagem ou diagnostico ele tem se mostrado muito importante no acompanhamento clnico de pacientes com diversos tipos de cncer, especialmente carcinoma colo-retal, em que os nveis pr-operatrios de CEA esto elevados em 40% a 70% dos casos e se correlacionam com a histologia tumoral e estgio patolgico. Nveis pr-operatrios elevados de CEA tambm se correlacionam com o prognstico: pacientes com nveis acima de 10 ng/ml antes da cirurgia tm pior prognstico que os pacientes com nveis menores. O CEA tambm importante no monitoramento do tratamento; aps uma resseco curativa o nvel srico pr-operatrio deve normalizar. Nveis sricos elevados persistentes predizem doena residual ou recidiva. Nveis ps-operatrios crescentes so preocupantes e devem ser interpretadas como doena recidivada at que se prove o contrrio. O aumento do CEA pode ser observado de 2 a 18 meses antes da deteco clnica da recidiva. Os nveis sricos de CEA tm tambm mostrado correlao com resposta tumoral ou progresso em pacientes que se submetem a quimioterapia ou radioterapia. A utilidade clnica do CEA tem sido tambm investigada em outros tumores como cncer gstrico, pancretico, pulmonar e mamrio. Aqui, da mesma forma que em tumores colo-retais, nveis elevados ao diagnstico se correlacionam com estadiamento avanado e se correlacionam inversamente com o prognstico, enquanto nveis ps-operatrios crescentes geralmente indicam recidiva.

Alfa-Feto Protena - AFP Alfa-Feto Protena (AFP) normalmente produzida pelo feto em desenvolvimento. A produo da AFP cai para um nvel baixo depois do nascimento e permanece baixa em crianas e adultos saudveis. Um nvel elevado de AFP sugere fortemente a presena ou de um cncer primrio de fgado (carcinoma hepatocelular) ou cncer de clula germe de ovrio ou testculo (cncer que comea nas clulas que do crescimento aos vulos e aos espermas). Apenas raramente pacientes com outros tipos de cncer apresentam nveis elevados de AFP. Todavia, nveis podem estar acima do normal em pessoas que apresentam condio benigna do fgado como cirrose ou hepatite. AFP uma protena oncofetal inicialmente identificada por Abelev e cols., em 1963, em ratos com hepatoma transplantados. Ela foi posteriormente identificada no soro de pacientes portadores de carcinoma hepatocelular. Trata-se de uma glicoprotena com

peso molecular de 70 kd e 4% de carboidrato. a principal protena fetal, atingindo o pico de 2 a 3 mg/l na 14 semana de gestao e declinando para 5 a 100 microgramas/l poca do nascimento. Estes nveis caem rapidamente para o nvel normal do adulto (< 25 microgramas/l entre o 6 e o 10 ms de vida). A meia-vida srica da AFP de 3,4 a 6 dias e pode ser utilizada para predio do tempo de normalizao aps resseco completa de tumores que secretam AFP. Nveis sricos elevados de AFP so observados em pacientes com doenas hepticas, particularmente carcinoma hepatocelular, e em neoplasias malignas derivadas do saco embrionrio. Elevaes discretas a moderadas (< 200 microgramas/l) so vistas em 10 a 35% dos pacientes com doenas hepticas no malignas como cirrose e hepatite. Nveis sricos superiores a 500 microgramas/l so virtualmente diagnstico de tumor, embora algumas poucas excees tenham sido relatadas em necrose heptica sub-aguda. Aps resseco curativa para carcinoma hepatocelular os nveis sricos de AFP retornam ao normal; elevaes persistentes geralmente representam doena residual. Nveis elevados (> 10 microgramas/l) ao diagnstico, juntamente com bilirrubina srica > 2 mg/dl esto associados a sobrevida curta. AFP um dos poucos marcadores tumorais que tm sido utilizados com sucesso para triagem de paciente de alto risco para cncer. Estudos japoneses mostraram uma sobrevida em 3 anos igual a 57% para portadores de cncer hepatocelular ressecvel diagnosticado por triagem com AFP comparada a sobrevida de 5% para pacientes que se apresentaram com sintomas.

Gonadotropina Corinica Humana - -hCG Gonadotropina Corinica Humana (HCG) normalmente secretada pela placenta durante a gravidez. Por causa do alto nvel de HCG no sangue e urina de quase todas as mulheres diagnosticadas com doena trofoblstica (um cncer raro que se desenvolve de ovos anormais fertilizados), ela um excelente marcador tumoral para essa doena. HCG tambm pode ser associada com a presena de cncer de clula germe. Em adio, pacientes com doenas benignas como doena inflamatria do intestino, lceras duodenais, cirrose ou cncers de mama, pulmo, pncreas, ovrio ou sistema gastrointestinal podem ter elevados nveis de HCG.

Alfa - Fetoprotena (AFP) e Beta - Gonadotrofina Corinica (-hCG) O papel da AFP em tumores de clulas germinativas depende largamente do uso combinado de AFP e -hCG, um hormnio glicoprotico de 45 kd, secretado pelo sinciciotrofoblasto placentrio e que est normalmente presente apenas durante a gravidez. Ele contm duas subunidades, a cadeia beta exclusiva e a cadeia alfa que tem semelhana estrutural com o hormnio luteinizante humano. A meia vida do -hCG varia de 12 a 20 horas e os nveis sricos normais so inferiores a 1 ng/ml. Aproximadamente 10% dos pacientes com doena inflamatria do intestino, lceras duodenais, e cirrose podem tem nveis elevados de -hCG. Entre 10% e 40% de outros tumores como os de pulmo, mama, trato gastrointestinal, ovrio, melanoma e doenas linfoproliferativas podem estar associados ao aumento do -hCG. Todos os tumores trofoblsticos tm nveis elevados de -hCG. A utilidade clnica deste marcador para estes tumores excelente, com aproximadamente 100% de sensibilidade e

especificidade para diagnstico, correlao definida com resposta e predio de metstases ocultas e recidiva aps tratamento. Os tumores de clulas germinativas podem ser predominantemente de um tipo celular ou compostos por uma combinao de tipos celulares; so classificados como: seminomatosos e no seminomatosos(carcinoma embrionrio, teratoma, coriocarcinoma, tumor do seio endodrmico). Os nveis de AFP e -hCG esto simultaneamente elevados em tumores do saco embrionrio e nos carcinomas embrionrios. -hCG est elevada em todos os casos de coriocarcinoma e em 10% a 30% dos casos de seminoma. Embora AFP e hCG no sejam teis para triagem de pacientes com tumores de clulas germinativas, sua utilizao bem estabelecida para diagnstico, estadiamento e monitoramento. Em tumores de clulas germinativas no seminomatosos, nveis elevados de -hCG e AFP se correlacionam com a extenso da doena. Um ou ambos marcadores so dispositivos em 50% dos estadios A (tumor confinado ao testculo), 40% a 65% no estadio B1 (comprometimento retroperitoneal microscpico de < 5 linfonodos), 80% estadio B2 e B3 (doena retroperitoneal volumosa) e 90% estadio C (doena alm do retroperitnio). Pacientes com nveis muitos elevados dos marcadores tm pior prognstico. Aps resseco cirrgica da doena primria ou metasttica espera-se queda dos nveis sricos dos marcadores; se esta queda no for observada, existe forte suspeita de doena residual. Da mesma forma, respostas quimioterapia so acompanhadas de reduo dos nveis dos marcadores. Caso no ocorra reduo do -hCG at o dia 22 da quimioterapia com PVB (Cisplatina, Vimblastina e Bleomicina) ou o nvel nesta data no seja inferior a 1/200 aquele do dia 1, estaremos diante de uma resposta incompleta. Pacientes com nveis normais dos marcadores aps tratamento e massa residual podem ter tumor residual em um tero dos casos. Elevao persistente do marcador invariavelmente resultado de cncer residual. Nveis crescentes podem ocorrer antes ou aps recidiva clnica e um marcador pode se elevar em discordncia com outro, a despeito da elevao de ambos na poca do diagnstico. Uma discreta elevao de -hCG pode ocasionalmente ser falsa, devido reao cruzada da subunidade beta de -hCG com o hormnio luteinizante, que pode estar elevado aps orquiectomia. A elevao falsa da hCG torna-se clara quando o hormnio luteinizante suprimido atravs da administrao de testosterona.

Antgeno Prosttico Especfico - PSA Antgeno Prosttico Especfico (PSA) uma protena produzida tanto por clulas prostticas normais como anormais. O nvel do PSA no sangue pode ser elevado em homens que tm um crescimento benigno ou maligno (canceroso) na prstata. Por essa razo, o teste do PSA nem sempre permite aos mdicos distingir entre condies benignas na prstata (que so muito comuns em homens idosos) e cncer. Todavia, um nvel elevado de PSA pode indicar que outros testes so necessrios para determinar se o cncer est presente. O teste do PSA tambm muito til no monitoramento da eficincia do tratamento do cncer de prstata no decorrer do tempo. Quando o nvel do PSA no sangue de um paciente retorna ao normal aps o tratamento, normalmente significa que o tratamento parou o crescimento do cncer. Se o nvel do PSA no sangue subir, isso pode indicar que o cncer est crescendo de novo. Freqentemente, um simples teste que mostra um nvel de PSA medianamente elevado pode no ser significante; resultados de testes normalmente mostram alguma variao no decorrer do tempo. O mdico geralmente

procura por tendncias, como valores constantemente crescentes ao invs de um simples resultado elevado. PSA foi isolado e purificado por Wang e cols., em 1979. produzido basicamente pelo tecido prosttico normal e com alteraes neoplsicas benignas ou malignas. O PSA (glicoproteina de peso molecular igual a 34 kd) produzido pelas clulas alveolares e do epitlio ductal da prstata. Dependendo do ensaio empregado, a meia vida srica do PSA varia de 2,2 a 3,15 dias. Elevaes dos nveis sricos de PSA podem ser observadas em 21% a 68% dos pacientes com doenas prostticas no malignas tais como HPB, prostatite ou infarto prosttico. Procedimentos cirrgicos ou manipulao da prstata durante procedimentos (cistoscopia) podem elevar os nveis sricos do PSA, mas um exame retal suave normalmente no altera seus nveis. Os nveis sricos de PSA se correlacionam com o estgio clnico e patolgico do cncer de prstata em diversos estudos. Estadio A - 35%, B - 60%, C - 65% a 86%, D - 77% a 100%. PSA excelente para monitoramento da resposta ao tratamento para cncer de prstata. O nvel srico declina aps tratamento curativo (embora nveis normais no excluam carcinoma persistente), enquanto nveis crescentes indicam doena residual e progressiva. O PSA no serve como mtodo de triagem devido aos baixos nveis deste marcador nos estgios iniciais. Parece adequado identificar pacientes de alto risco para cncer de prstata atravs da utilizao do PSA srico (incluindo-se a determinao da frao livre de PSA) associado ao toque retal, seguindo-se a propedutica com ultra-sonografia trans-retal, bipsia ou ambas em casos selecionados.

Antgeno do carcinoma de clulas escamosas (SCC-A) SCC-A uma glicoprotena de superfcie celular, com peso molecular variando de 42 a 48 kd. O valor normal em indivduos saudveis inferior a 2,5 ng/2,5 ng/ml. SCC-A correlaciona-se com estgio clnico e curso dos carcinomas de clulas escamosas do colo uterino, pulmo, cabea e pescoo. Embora este marcador possa ser til no monitoramento destas neoplasias, as baixas especificidade e sensibilidade em estgios precoces limitam seu papel na deteco precoce e diagnstico destes tumores. Elevados nveis sricos pr - tratamento parecem associados a pobre prognstico.

Glicoprotenas do grupo das mucinas So antgenos da superfcie celular com alto peso molecular e contedo em carboidratos que varia de 60 a 80%. As clulas presentes na superfcie epitelial expressam estas glicoprotenas.

Antgeno Carbohidrato 15-3 - CA 15-3 Nveis de Antgeno Carbohidrato 15-3 (CA 15-3) elevados podem ser achados em mulheres que tm cncer de mama como tambm em pacientes que tm outros tipos de cncer ou doena benigna de mama ou fgado. Porque o CA 15-3 raramente est

elevado em mulheres no incio do cncer de mama, ele tem pouco uso como ferramenta de busca ou diagnstico. Esse marcador pode ajudar os mdicos a determinar a extenso da doena e a resposta do paciente ao tratamento. o MT por excelncia do cncer de mama, o mais sensvel e especfico sendo superior ao CEA (Antgeno Carcinoembrionrio). O valor de referncia de 30 U/ml. A sensibilidade varia de acordo com a massa tumoral e estadiamento clnico, sendo de 88% a 96% na doena disseminada (10). Na fase inicial, apenas 23% dos casos apresentam aumento (8). A grande utilizao do CA 15-3 para o diagnstico precoce de recidiva, precedendo os sinais clnicos em at 13 meses (9). Recomenda-se a realizao de dosagens seriadas de CA 15-3:

pr-tratamento; 2 a 4 semanas aps tratamento cirrgico e/ou incio da quimioterapia ; repetio a cada 3 a 6 meses (11).

A elevao >25% a partir do nvel srico ps-tratamento, indica em 84% dos casos progresso da doena, enquanto a diminuio de pelo menos 50% observada em 76% dos casos com regresso tumoral comprovada. Variaes inferiores a 25% esto presentes na estabilizao da doena (8). Em relao ao prognstico, pacientes com valores pr-operatrios >40 U/ml tm uma probabilidade de 77% de recidiva em 5 anos (12). Apenas 1,3% da populao sadia tem CA 15-3 elevado (5). No h alterao significativa na gravidez ou durante o ciclo menstrual (4). Valores alterados podem ocorrer no cncer de pncreas, pulmo, fgado, ovrio e colo uterino ou, mais raramente, em doenas benignas de mama e hepatopatias. uma glicoprotena de 400 kd. Sua atividade antignica foi detectada em clulas mamrias lactantes, no epitlio pulmonar, em carcinoma de mama, ovrio, pncreas, estmago e fgado e em situaes benignas como doenas inflamatrias e tumores benignos de mama. O limite mximo normal de CA 15-3 srico 25 U/ml e sua vidamdia inferior a duas semanas. Elevaes superiores a 40 U/ml foram observadas em todo tipo de cncer epitelial, especialmente de mama (73%), ovrio (46%), pulmo (26%) e fgado (30%). Elevaes tambm significativas foram observadas em pacientes com hepatite crnica (43%), cirrose heptica (13%), sarcoidose (17%), tuberculose (10%) e lupus eritematoso sistmico (7%). O CA 15-3 mais sensvel que o CEA para cncer de mama em qualquer estgio. Devido a sua falta de especificidade e baixa sensibilidade na doena precoce, o CA 15-3 no tem valor diagnstico. Contudo, este marcador pode ter valor prognstico. A maior taxa de positividade encontrada no cncer de mama metasttico nos ossos (74% a 79%) e fgado (58% a 83%), seguindo-se metstases em tecidos moles. Determinaes seriadas predizem recidiva antes de sua manifestao clnica em 45% das pacientes, enquanto elevaes do marcador sem evidncia clnica de doena so indicativas de menor sobrevida. Como outros marcadores, o CA 15-3 decresce em pacientes respondendo ao tratamento para carcinoma de mama.

Antgeno mucinide associado ao carcinoma (MCA) MCA uma glicoprotena com peso molecular de 350 kd. Constitui um marcador de carcinoma mamrio. O valor normal inferior a 11 U/l. Os nveis sricos de MCA aumentam progressivamente durante a gravidez, o que no ocorre com os nveis de CA 15-3, que aumentam apenas discretamente neste perodo. O MCA est elevado em 60% das pacientes com cncer de mama metasttico; contudo nveis elevados so tambm observados em portadores de cncer de ovrio, colo uterino, endomtrio e prstata. Elevao mnima pode ocorrer na vigncia de mastopatia benigna. Os nveis de MCA se correlacionam com os nveis de CA 15-3, mas no com os de CEA. No monitoramento das pacientes com cncer de mama metasttico, mudanas dos nveis sricos de MCA eqivalem quelas dos nveis de CA 15-3 e se correlacionam com a resposta clnica ao tratamento institudo. O "Mucin-like Carcinoma associated Antigen" - MCA - tambm utilizado como MT para o cncer de mama. Tem boa correlao com o CA 15-3, sendo util na avaliao prognstica e controle teraputico. O valor de referncia de 14 U/ml. No deve ser usado no diagnstico de doena locorregional (11). A sensibilidade do MCA inferior a do CA15-3, sendo de 60% nos casos de doena metasttica. Tem boa especificidade, chegando a 87% em alguns estudos (13). Entretanto pode elevar-se discretamente em cerca de 15% dos casos de doenas benignas de mama, porm em concentrao inferior aos valores observados nos casos de cncer. Os nveis sricos de MCA elevam-se na gestao, principalmente no terceiro trimestre, em tumores de ovrio, colo uterino, endomtrio e prstata.

Antgeno Carbohidrato 19-9 - CA 19-9 Antgeno Carbohidrato 19-9 (CA 19-9), como o CEA, foi inicialmente achado em pacientes com cncer de pncreas, fgado e estmago. Pesquisadores descobriram que naqueles que tm cncer de pncreas, nveis mais altos de CA 19-9 esto associados com a doena mais avanada. indicado como MT do trato gastrointestinal: em cncer de pncreas e trato biliar como primeira escolha e no colorretal como segunda escolha. O CA 19-9 um carboidrato relacionado ao grupo sanguneo Lewis. Cerca de 5% da populao Le (a-b-), ou seja, incapaz de expressar CA 19-9. O valor de referncia at 37 U/ml. A sensibilidade varivel com a localizao do tumor: pncreas 70-94%, vescula biliar 60-79%, hepatocelular 30-50%, gstrico 40-60% e colorretal 30-40%. Em menor frequncia tambm positiva-se em cncer de mama, de pulmo e de cabea e pescoo. Algumas doenas como cirrose heptica, pancreatite, doena inflamatria intestinal e doenas autoimunes podem elevar o CA 19-9, sem ultrapassar 120 U/ml. Entre doadores de sangue 99% tem CA 19-9 inferior a 37 U/ml. No cncer de pncreas, o CA

19-9 tem especificidade de 81-94%. til no diagnstico diferencial, avaliao prognstica e monitorao teraputica. Diagnstico diferencial entre cncer de pncreas e pancreatite: h aumento de CA 19-9 em cerca de 90% dos casos de cncer de pncreas enquanto nas pancreatites crnicas de 4-10% e nas pancreatites agudas, 23% (24,26). Valores superiores a 120 U/ml so encontrados em 73% dos casos de cncer de pncreas e apenas em 6% das pancreatites (27). Em estudo comparativo entre CA 19-9, ultrassonografia e tomografia computadorizada considerando-se resultados corretos versus resultados incorretos ou inconclusivos no h diferena estatstica entre eles, sobressaindo-se apenas a bipsia por agulha fina guiada por tomografia computadorizada (22). Prognstico: boa correlao com o estadiamento,sendo que 87% dos Ca irressecveis tm CA 19-9 >370 U/ml e 35%, >1000 U/ml (1). Monitorao teraputica: deve ser realizado seriadamente aps tratamento cirurgico; em recidiva, eleva-se at 6 meses antes da presena de achados clnicos ou a tomografia computadorizada (2). uma muciglicoprotena associada a tumor, cujo peso molecular varia de 200 a 1000 kd. Nveis elevados de CA 19-9 (> 37 U/ml) so encontrados em pacientes com uma variedade de tumores, principalmente cncer de pncreas (72% a 79%), de vias biliares (67% a 73%), de estmago (42% a 62%) e colo-retais (19% a 41%). Menos freqentemente so observados nveis elevados em tumores no primrios do trato gastrointestinal (6%) e em doenas no malignas, como pancreatites e doenas hepticas. Os nveis de CA 19-9 declinam aps resseco curativa em pacientes com carcinoma de pncreas estgio I e sua elevao pode preceder a recidiva clnica da neoplasia por perodo que varia de 3 a 9 meses. Os nveis de CA 19-9 se correlacionam com a resposta teraputica e progresso do tumor.

CA 50 uma glicoprotena relacionada com CA 19-9, expressa na maioria dos carcinomas epiteliais, como cncer gastrointestinal e de pncreas. Nveis elevados (> 20 U/ml) podem estar presentes no pncreas normal e em outros tecidos, o que exclui seu uso em imuno-histoqumica. Nveis elevados so observados no cncer de mama, ovrio e tumores gastrointestinais, alm de doenas benignas como: pancreatite, doenas hepticas e de vias biliares. A sensibilidade e especificidade do CA-50 para cncer de pncreas e gastrointestinal so semelhantes quelas do CA 19-9, o que contra-indica o uso simultneo destes marcadores.

DUPAN-2 outro marcador potencialmente til para cncer de pncreas; est elevado (> 400 U/ml) em 66% a 72% dos casos e, em combinao com CA 19-9, pode aumentar a positividade de um ou ambos marcadores para 95%. Est elevado em outros tumores do TGI e em doenas benignas, especialmente do sistema hepatobiliar.

CA 125 A protena CA 125 produzida por uma variedade de clulas, particularmente por clulas de cncer de ovrio. Um nvel elevado de CA 125 aps um tratamento para cncer de ovrio sugere que algumas clulas de cncer ainda esto no corpo. Menos comumente, nveis de CA 125 no sangue podem ser elevados em pacientes com cncer de mama ou coloretal. Os nveis tambm podem ser altos em mulheres grvidas; em mulheres que tm condio benigna como endometriose, cistos de ovrio, ou fibrides; ou em pessoas com cirrose, hepatite ou pancreatite. O CA 125 o MT utilizado principalmente como para cncer de ovrio, sendo tambm til para cncer de endomtrio e endometriose. O valor de referncia de 35 U/ml na maioria dos trabalhos cientficos, podendo ser considerado 65 U/ml quando o objetivo uma maior especificidade. A sensibilidade para o diagnstico de cncer de ovrio de 80 a 85% no tipo epitelial variando de acordo com o estadiamento, sendo de 50% no estdio I, 90% no estdio II, 92% e 94% nos estdios III e IV, respectivamente (14). As principais indicaes do CA 125 so:

Diferenciao pr-operatria de massas plvicas: 82% dos casos malignos tm CA 125 >35 U/ml e 91% com origem no maligna (21). O grau de diferenciao tumoral no influi no nvel srico; Avaliao prognstica: valores superiores a 65 U/ml correspondem a apenas 5% de sobrevida em 5 anos (14); Avaliao do sucesso cirurgico: 95% das pacientes com doena residual tm CA 125 elevado (14). Tumores microscpicos ou com volume at 1 cm que podem coexistir com valores normais; Monitorao de teraputica: a sensibilidade para recorrncia de doena chega a 95%, podendo preceder as alteraes clnicas em mdia de 6 meses (20).

Muitos estudos tm sido realizados no sentido de utilizar o Ca 125 juntamente com exame plvico e ultrassonogrfico em triagem populacional de cncer de ovrio, com boas perspectivas, dada a grande especificidade (15, 16). O CA 125 pode ser utilizado no seguimento de outras patologias ginecolgicas: a) Endometriose: o grau de elevao do CA 125 varia com a severidade da doena, sendo a positividade de 8%, 19,6%, 44,7% e 86,7% nos estdios I, II, III e IV, respectivamente (14). Os nveis sricos correlacionam-se com o curso clnico da doena, havendo queda significativa aps tratamento clnico ou cirrgico. b) Cncer de endomtrio: h aumento de CA 125 em 22,4% dos casos nos estdios I e II e em 81,8%, nos estdios III e IV (14). A elevao pr-operatria indicativa de acometimento extra-uterino em 95% dos casos, isto , pode ser usado como indicador de malignidade em adio aos fatores de risco clssicos: tipo histolgico, diferenciao do tumor, invaso miomtrio e invaso vascular.

Valores elevados de CA 125 podem ser observados em cerca de 20% das gestantes, predominantemente no primeiro trimestre de gestao (5). H elevao dos nveis de CA 125 durante o perodo menstrual, porm s raramente ultrapassam os valores de referncia. Tumores de pncreas, estmago, fgado, clon, reto, mama e pulmo, teratomas ou cirrose heptica podem elevar o CA 125. Este antgeno com peso molecular de 500 kd expresso no epitlio celmico embrionrio e, diferentemente de outros antgenos muciglicoproticos, tem baixo contedo hidrocarbonado (24%), comparado com mais de 70% dos demais. Noventa por cento dos doadores de sangue normais tm nvel srico de CA-125 < 35 U/ml, em contraste com elevados nveis observados em 85% das portadoras de cncer de ovrio em atividade. Contudo, 22% a 47% de portadores de cncer de tero, mama, fgado, pulmo e pncreas podem apresentar elevaes do CA-125, assim como condies no malignas do TGI e ginecolgico. Na realidade, at 66% dos portadores de doena heptica, inclusive cirrose, podem apresentar elevados nveis de CA-125. Por este motivo este marcador no til para triagem. CA-125 til no seguimento de pacientes portadoras de cncer de ovrio, uma vez que os nveis sricos se correlacionam com o estgio da doena e mais de 80% das pacientes exibiro flutuaes do marcador de acordo com progresso ou regresso tumoral. Nveis elevados podem predizer a presena de ndulos tumorais > 1 cm em pacientes candidatas a segunda laparotomia, mas concentraes < 35 U/ml no so confiveis para afastar a presena de tumor, uma vez que at 44% destas pacientes podem ter doena residual poca da segunda laparotomia. Elevaes do CA-125 podem predizer recidivas clnicas at 3 meses antes de sua manifestao. A meia vida srica do CA-125 aproximadamente 4,5 dias; nveis elevados que no retornam ao normal dentro de 3 meses indicam doena residual. Anlise do lquido peritoneal pode tambm detectar doena em cerca de 80% das pacientes com cncer de ovrio. A sobrevida para as pacientes com esta neoplasias tratadas com quimioterapia, pode tambm ser prevista com base na diminuio dos nveis do CA-125 durante o tratamento.

Catepsina D A protena Catepsina D produzida por alguns cncers de mama. Pesquisas recentes sugerem que as clulas de cncer de mama que contm Catepsina D so mais sucetveis de se espalhar (disseminar metstases) do que as clulas que no contm a protena. Contudo, alguns outros estudos no confirmaram esse resultado. Por conseguinte, maiores pesquisas so necessrias para aprender se a Catepsina D pode ser usada como ferramenta de prognstico. Se for concludo que essa protena pode ser associada disseminao das clulas de cncer, um teste para Catepsina D pode provar ser muito til na determinao de que pacientes devem beneficiar-se de uma terapia adjuvante (terapia adicional em seguida terapia primria).

Molculas do sistema imunolgico Imunoglobulinas

Imunoglobulina monoclonal no soro e paraproteina de cadeia leve excretada na urina foram os primeiros marcadores tumorais conhecidos. Elas esto entre os critrios maiores para diagnstico de mieloma mltiplo. Mais de 99% dos pacientes com esta doena tero o chamado componente M. Gamopatia monoclonal vista em 6% a 33% dos pacientes com LLC, 7,2% dos LNH difusos e 1,4% dos linfomas nodulares. Triagem com eletroforese de protena e imunoeletroforese no til para mieloma mltiplo (MM) devido a vrias condies benignas que mostram esta alterao (presena de componente M); mo obstante, estes testes so de grande utilidade na abordagem do MM (diagnstico, prognstico, resposta teraputica e sobrevida). A gamopatia tipo IgA tem menor sobrevida, menor durao de remisso e maior freqncia de complicaes (como azotemia e hipercalcemia) que a gamopatia tipo IgG. Resposta teraputica e MM definida como queda dos nveis do componente M a valores inferiores a 25% daqueles observados antes do incio do tratamento ou da proteinria de Bence Jones a menos que 10% do valor inicial, com retorno de ambos a nveis considerados normais. Um aumento dos nveis da imunoglobulina monoclonal aps tratamento est invariavelmente associado com recada.

B2 - Microglobulina (B2-MG) B2-MG um polipeptdeo de baixo peso molecular (ll,8 kd), descoberto h aproximadamente 20 anos. O seu aumento tem sido associado a uma variedade de doenas malignas, incluindo mieloma mltiplo, linfoma e tumores slidos, bem como doenas no malignas. Recentemente seu papel como fator prognstico para MM e linfoma foi bem estabelecido, o que tornou a B2-MG um importante marcador tumoral. Nveis elevados de B2-MG se correlacionam com volume tumoral e nveis elevados de creatinina srica, que so fatoras importantes na determinao do estgio e prognstico em MM. Pacientes com B2-MG menor que 2 microgramas/ml ao diagnstico tm doena de baixo risco e aqueles com valores > 6 microgramas/ml tm alto risco e pequena sobrevida. Monitoramento dos nveis B2-MG durante a terapia importante para avaliar resposta, principalmente em pacientes com doena de cadeia leve e mieloma no secretor; nveis crescentes predizem recada precoce em pacientes que responderam previamente. Nveis sricos elevados de B2-MG tambm tm mostrado valor preditivo de insucesso teraputico e sobrevida insatisfatria em pacientes com linfoma.

Parte deste material foi traduzido e adaptado da pgina do NCI - National Cancer Institute - Patient Cancernet - Patient
Responsvel: Andr F. Radetic

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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O marcador tumoral perfeito seria aquele que fosse produzido somente por um tecido e secretado em quantidades mensurveis em fluidos corpreos, s estaria positivo na presena de uma neoplasia maligna e deveria ser capaz de identific-la antes de sua expanso alm do seu local de origem. Seus nveis sricos deveriam refletir o tamanho do tumor, permitir caracterizar seu tipo e estadiamento e refletir respostas ao tratamento e progresso da doena. Esse marcador tumoral perfeito ainda no existe. Se existisse, poderia ser usado como triagem para a presena da neoplasia oculta em indivduos assintomticos, permitindo o diagnstico e o tratamento precoce. Na prtica, a maioria dos marcadores tumorais achada em baixas concentraes em indivduos normais e em quantidades mais altas durante processos inflamatrios e outras condies malignas e no-malignas. Por isso, seu papel mais importante no est no diagnstico da neoplasia, e sim como um co-fator, orientador e confirmatrio, do diagnstico, com um papel definido na avaliao das recidivas, na resposta terapia e na avaliao do prognstico de evoluo do tumor. Os marcadores tumorais so divididos em 5 categorias: - Enzimas e protenas - Glicoprotenas - Glicoprotenas mucinas - Hormnios - Molculas do sistema imune. Enzimas e Protenas A NSE (enolase neurnio-especfica), na sua forma gama, est elevada nos soros dos pacientes com neuroblastoma, carcinoma pulmonar de pequenas clulas, melanoma, carcinoma de clulas da ilhota pancretica e hipernefroma. No neuroblastoma, o NSE se correlaciona com o prognstico, mas no til para o acompanhamento das recidivas. O uso primrio de NSE est no carcinoma pulmonar de pequenas clulas. Cerca de 70%

desses pacientes apresenta nveis altos de NSE. O NSE pode ser usado para monitorar os efeitos da terapia e a avaliao de recadas antes das evidncias clnicas. Elevaes da desidrogenase lctica so notveis em quase todas as malignidades. Os valores encontrados na neoplasia se sobrepem com valores em doenas benignas. No tem nenhum valor como um marcador tumoral de triagem, entretanto, tem utilidade limitada na monitorizao da terapia em malignidades hematolgicas. So encontrados nveis extremamente altos nos casos de leucemias em crianas e nos casos de linfoma no-Hodgkin nos quais o tratamento fracassou. Os nveis de ferritina podem elevar-se em neoplasias, especialmente na doena de Hodgkin, nas leucemias agudas, nos carcinomas de mama, fgado, pulmo, clon e reto, em tumores de prstata e testculos e no mieloma mltiplo. So teis na monitorizao da evoluo da doena. Os nveis de fosfatase alcalina so teis em neoplasias para avaliar a presena de metstases envolvendo fgado e osso. Valores muito elevados so vistos em pacientes com leses osteoblsticas, como as encontradas no carcinoma de prstata com metstase ssea. Elevaes menores so vistas quando as leses so osteolticas, como as encontradas no carcinoma metasttico de mama. Outras condies malignas com infiltrao heptica como leucemias, linfomas e sarcoma podem cursar tambm com elevao da fosfatase alcalina. Sua elevao pode ocorrer tambm pela presena de isoformas patolgicas. Os nveis de fosfatase cida podem estar alterados em pacientes com carcinoma de prstata. Os que se encontram confinados dentro da cpsula normalmente apresentam nveis normais; j nos casos com metstases, mais da metade dos pacientes apresenta nveis elevados. Nveis alterados podem ser observados em pacientes com hipertrofia benigna de prstata, reteno urinria de monta e aps manipulao prosttica. A frao no-prosttica encontra-se elevada em condies em que existe um hipermetabolismo sseo, como nas metstases sseas no cncer de mama, pulmo, tireide, mielomas e em situaes de grande destruio de eritrcitos e de plaquetas em patologias hematolgicas malignas. Glicoprotenas As glicoprotenas so marcadores tumorais derivados de tecido fetal ou placentrio, encontrados em pequenas quantidades no tecido de adulto normal. Portanto, esses marcadores no so especficos para nenhum tumor. Exemplos de marcadores tumorais dessa classe so antgeno carcinoembrionrio (CEA), alfafetoprotena (AFP), gonadotrofina corinica humana, (HCG), antgeno polipeptdio tecidual (TPA), antgeno do carcinoma de clulas escamosas (SCC-A) e antgeno prosttico especfico (PSA). O CEA foi primeiro identificado em 1965 em extratos de carcinoma de clon humano e em clulas de clon fetais. Ele existe em baixos nveis na mucosa do clon normal, pulmo e tecido da mama, e achado no soro associado com vrias malignidades. usado especialmente no monitoramento de tumores gastrointestinais, particularmente no cncer de colorretal. Cerca de 63% de pacientes com cncer de colorretal tm elevaes de CEA. Quando presente, o CEA se correlaciona histologicamente e com a fase do tumor. Nveis pr-operatrios muito altos so prognsticos de altas taxas de retorno e

baixas taxas de sobrevivncia. Se o tumor secreta CEA, este pode ser usado para monitorar a eficcia da remoo cirrgica do tumor, bem como para monitorar a recidiva da doena. Sua avaliao no recomendada para screening por causa da incidncia de elevao de CEA em outras doenas inflamatrias. A AFP Alfa-1-Fetoprotena a principal glicoprotena plasmtica precoce do feto humano. Encontra-se elevada no soro fetal, no soro materno e no soro de adultos com hepatomas e teratoblastomas testiculares. Nem todos os hepatomas ou teratoblastomas produzem AFP, mas, se sintetizam, o fazem em grandes quantidades. Nem sempre as elevaes de AFP esto associadas a malignidade; os nveis podem estar elevados em doenas inflamatrias do fgado e intestino. intil como screening por causa das significativas elevaes em condies benignas. O HCG Gonadotrofina Corinica secretado atravs do sinciciotrofoblasto placentrio. A cadeia alfa dessa molcula compartilha seqncia homloga com hormnio luteinizinante (LH), mas a cadeia beta nica. O beta-HCG normalmente encontrado no soro e na urina durante a gravidez. Porm, pode tambm estar presente em 10% dos pacientes com doena inflamatria intestinal benigna, lcera duodenal e cirrose heptica. Alm disso, o beta-HCG achado em quase 100% dos pacientes com tumores trofoblsticos e em 10% a 40% de tumores de clulas no-germinativas, como carcinoma do pulmo, mama, trato GI e ovrio. Em pacien-tes com tumores trofoblsticos (clulas germinativas) comoseminomas, teratomas e coriocarcinomas, o beta-HCG muito til diagnosticando, monitorando terapia, prevendo o aparecimento de metstases e predizendo o fracasso de tratamento ou recidivas da doena. Quando avaliado em combinao com AFP, torna-se particularmente til na deteco dos seminonas. O TPA achado no soro de pacientes com carcinoma de clulas escamosas de cabea e pescoo, pulmo e bexiga, mas tambm encontrado em condies benignas, processos cicatriciais, gravidez e doenas inflamatrias. Alm disso, o TPA pode ser achado em 20% das doenas benignas da mama, sendo por isso no-especfico para o diagnstico ou a monitorao de cncer. O SCC-A, subfrao do antgeno tumoral TA-4, est elevado nos carcinomas de clulas escamosas do tero, endomtrio e em outros carcinomas da rea genital. TA-4 e SCC-A tambm esto presentes em nveis altos em tumores de clulas escamosas de cabea e pescoo, pulmo e crvix. O SCC-A til na monitorizao da terapia nesses tumores, mas no para o diagnstico. O PSA uma glicoprotena com atividade enzimtica proteoltica que dissolve gel seminal depois da ejaculao. PSA achado em tecido prosttico normal, benigno e maligno e no plasma seminal, e produzido no citoplasma das clulas acinares prostticas e no epitlio ductal. Nveis de PSA so elevados no cncer de prstata. Tambm so achados nveis de PSA altos na hipertrofia benigna de prstata e nas prostatites agudas ou crnicas. Os nveis de PSA correlacionam-se diretamente com o volume da prstata, com a fase do cncer e com a resposta terapia. O carcinoma de prstata a nica forma de cncer em homens nos quais PSA detectvel no soro. Por

isso, a dosagem de PSA recomendada, em combinao com o exame retal digital, para investigao do cncer de prstata. Glicoprotenas Mucinas Glicoprotenas mucinas so antgenos de superfcie celular de alto peso molecular. Elas so compostos por 60 a 80% de carboidrato e tm uma semelhana estrutural com os antgenos de grupo sangneo Lewis A e B. As glicoprotenas mucinas expressas na superfcie epitelial incluem CA 15-3, MCA, CA 19-9 e CA 125. O CA 15-3 expresso durante diferenciao mamria e encontrado em clulas mamrias lactentes, epitlio pulmonar, carcinoma de mama, ovrio, pncreas, estmago e fgado. Podem ser encontrados nveis baixos de CA 15-3 em condies no-malignas como hepatites crnicas, cirrose, sarcoidose, tuberculose e lpus eritematoso sistmico. So detectados nveis elevados de CA 15-3 em carcinomas de mama, ovrio, pncreas, estmago e fgado. Sua utilizao est indicada no acompanhamento do cncer de mama, especialmente no rastreamento da presena de metstases sseas. Seus nveis diminuem em resposta a quimioterapia. Medidas consecutivas do CA 15-3 tm predito recadas de cncer de mama antes da demonstrao pelo exame clnico. O MCA achado na maioria das clulas de cncer de mama, indiferentemente do grau histolgico. Nveis so mais altos em metstases do carcinoma de mama, correspondendo s alteraes encontradas nos nveis do CA 15-3. O CA 19-9 uma muciglicoprotena idntica em estrutura com antgeno Lewis A, e a expresso do CA 19-9 depende da expresso do antgeno Lewis. O CA 19-9 encontrado nas pancreatites agudas e crnicas, na doena heptica benigna, no cncer de pncreas e outras patologias malignas. Sua maior indicao est no acompanhamento do carcinoma de pncreas. As diminuies dos valores sricos depois de resseco cirrgica demonstram que essas foram eficazes, e a avaliao peridica prev a recorrncia 3 a 9 meses antes de sintomas clnicos aparecerem. O CA 125 uma muciglicoprotena grande com baixo teor de carboidrato que se expressa no epitlio do clon embrionrio e encontrada em vrias doenas benignas e malignas. O monitoramento dos nveis de CA 125 muito til durante tratamento de cncer ovariano para mulheres de todas as idades. Hormnios A calcitonina um hormnio produzido pelas clulas C da tireide e desempenha um papel na regulao do clcio. A calcitonina est presente em altas concentraes na gravidez e em vrias do-enas benignas, como hipertiroidismo, doena de Paget e anemia perniciosa. Alm disso, a calcitonina est elevada em neoplasias malignas especficas como cncer de mama, hepatoma, hipernefroma e cncer do pulmo, mas est notavelmente elevada no carcinoma medular da tireide (CMT). Como um marcador tumoral para CMT, o nvel de calcitonina se correlaciona com a gravidade da doena e til para monitorar a terapia, alm de poder ser usado como triagem nas famlias com transmisso autossmica dominante de CMT.

A tiroglobulina uma glicoprotena produzida pelas clulas foliculares da tireide e necessria para protelise e liberao da tiroxina (T4) e da triiodotironina (T3) na circulao. Nveis altos de tiroglobulina esto presentes em quase todas as desordens da tireide, sendo portanto inteis para screening de doena benigna ou maligna. Porm, a tiroglobulina um marcador tumoral til, depois de tiroidectomia total ou radioterapia, quando nveis de tiroglobulina podem predizer o aparecimento de metstases. O cido vanil mandlico (VMA) e o cido homovanlico (HVA) so encontrados na urina nos casos de feocromocitoma e neuroblastoma. Os nveis pr-tratamento se correlacionam com a fase da doena, e as determinaes consecutivas so teis para o monitoramento da terapia. O PTH-RP (paratormnio, protena relacionada) secretado principalmente por tumores que cursam com hipercalcemias malignas, como carcinoma epidermide de pulmo, carcinoma de mama e do crtex renal e outros tumores epiteliais. Molculas do sistema imune As imunoglobulinas monoclonais (protenas M) foram os primeiros marcadores tumorais conhecidos. Elas so reconhecidas pela eletroforese de protena do soro ou da urina e caracterizadas por imunofixao no soro ou na urina como imunoglobulina (IgG , IgA, IgM, IgD, IgE, ou cadeias leves livres k (kappa) ou l (lambda). As protenas M esto presentes em quase 1% dos adultos, mas cerca de 25% dessas protenas tem significado indeterminado. Cerca de 50% dessas protenas M identificadas indica o diagnstico de mieloma mltiplo. Aproximadamente 4% dos pacientes com imunoglobulinas monoclonais tm macroglobulinemia de Waldenstrm, doena maligna de linfcitos B que secretam grandes quantidades de IgM. Quase 15% dos pacientes com protenas M tm doena maligna linfoproliferativa de clulas B, como leucemia linfoctica crnica ou linfoma. A beta 2-microglobulina fica situada na superfcie da membrana de quase todas as clulas nucleadas e liberada na circulao durante turnover da membrana. A B2-M ajuda a predizer os fracassos de tratamento em pacientes com linfoma e mieloma mltiplo, guardando relao com o tamanho do tumor, e tem valor prognstico. Oncogenes e produtos de genes como marcadores tumorais A prxima gerao de marcadores tumorais descoberta dever incluir a descoberta de mutaes em oncogenes, quantificaes de protenas codificadas atravs desses oncogenes, ou talvez auto-anticorpos produzidos pelas oncoprotenas na translocao cromossomial, algumas das quais podem ser descobertas atravs de tcnicas de citogentica e tambm atravs de estudos usando hibridizao com sondas radioativas, inclusive bcr/abl na leucemia mielognica crnica, bcl-2 em linfomas foliculares e myc em linfomas e outras leucemias Genes supressores do tumor (TSGs) regulam o crescimento das clulas, parando sua proliferao. Mutaes em TSGs conhecidas envolvidas com neoplasias incluem inativao do gene de Rb encontrado no retinoblastoma familiar, gene de APC em polipose familiar do clon, WT-1 no tumor de Willms e p53 encontrado em uma grande variedade de tumores (epiteliais, leucemia, linfoma, sarcoma e neurognicos). Um ensaio imunofluorimtrico para quantificao da protena p53 tem demonstrado sua presena no cncer ovariano e no cncer de mama.

Como j citado, no h nenhum marcador tumoral perfeito, e, por isso, no devem ser usados para screening da presena de neoplasias malignas. O PSA atualmente o nico marcador aprovado pelo FDA, em combinao com o toque retal para triagem para cncer de prstata. A AFP apropriadamente usada como um teste de triagem em populaes de risco (chineses, japoneses e esquims do Alasca). A calcitonina pode ser usada como um teste de screening para cncer em famlias de pacientes com carcinoma medular da tireide. Vrios testes so eficazes no diagnstico diferencial de tumores especficos. A AFP e beta-HCG so teis no diagnstico diferencial de tumores de clulas germinativas noseminomas, quando utilizadas na colocao clnica apropriada. O CA 125 usado na avaliao de massas ovarianas, mas com reservas. Embora CA125 tenha se mostrado elevado antes da descoberta clnica de cncer ovariano, menos de 50% dos pacientes com doena inicial apresentam elevaes nos nveis de CA 125. Por outro lado, em mulheres na pr-menopausa, vrias condies benignas so associadas a elevaes moderadas de CA 125. Uma combinao de ensaios que usam CA 125, CA 15-3 e TAG72 (anticorpo monoclonal especfico para fragmento de gonadotrofina urinria) demonstrou, em estudo realizado, uma especificidade de 99,9%, detectando cncer ovariano em estgios precoces, mas os nmeros de pacientes foram considerados insuficientes para extrapolar o resultado para a populao em geral. Protenas M detectadas por eletroforese de protena no soro no so teis para screening para mieloma, porque s 50% dos pacientes que apresentam protena monoclonal tm mieloma mltiplo. O diagnstico, o prognstico e a monitorizao da terapia dependem no s da descoberta de uma protena monoclonal mas tambm da caracterizao do tipo de imunoglobulina. Pacientes com mieloma IgA apresentam taxa de sobrevida significativamente reduzida e complicaes mais severas da doena do que os pacientes com mieloma IgG ou doena de cadeias leves. Os marcadores tumorais citados tm aplicabilidade na monitorizao da progresso da doena ou da eficcia da terapia. A freqncia da monitorizao no padro, mas uma freqncia apropriada deveria testar mensalmente no perodo ps-operatrio, durante os primeiros 6 meses, a cada 2 meses durante mais 6 meses, trimestralmente durante o ano seguinte e 2 vezes ao ano nos anos subseqentes.