Analgesicos opioides

Dra. Teresa Pelissier

25.04.11 Definicin de RAM: cualquier efecto no deseado obtenido con dosis teraputicas. Qu es el dolor? Es un fenmeno dinmico (cambia en distintas personas, hay algunas personas que nacen con analgesia congnita, y otras que tienen el umbral muy bajo. Dependiendo de la situacin en que se encuentre, el umbral de dolor tambin se puede modificar). Dolor es el sentimiento o percepcin de sensaciones de irritacin, decepcin, herida, palpitaciones, desgracia o sentirse insoportable que sucede en alguna parte del cuerpo El dolor normalmente sirve como un dispositivo de advertencia, un sistema de alarma que activa una respuesta para impedir un dao en el organismo. IASP (1986) Experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un dao tisular existente o potencial o descrita en trminos de ese dao. Las seales nociceptivas son moduladas en todos los niveles del SNP y SNC. Los conceptos actuales toman en cuenta factores genticos y ambientales en el desarrollo del dolor persistente; cuando dura ms y no tiene una causa determinada generalmente, se habla de dolor crnico; este depende de cambios en el SNC: aumentar la excitacin o disminuir la inhibicin de mecanismos modulatorios endgenos. Varios estudios han mostrado: Slo 1/3 del mundo sin dolor en los ltimos 6 meses 1/12 personas han experimentado dolor severo El sntoma de mayor prevalencia en pacientes con cncer es el dolor 60% en cualquier estadio 60 a 90% en etapa terminal 1995: dolor crnico excedi gastos por enf. coronaria Gastos en analgsicos: aumenta 7% por ao
EPIDEMIA SILENTE

Vas del dolor: slo 3 neuronas, la neurona perifrica, hace sinapsis en la mdula espinal con la 2da neurona (modulacin perifrica con liberacin de mediadores, modulacin en la primera sinapsis), sube y llega al tlamo la mayora, y hacen sinapsis con 3ra neurona que va a la corteza. Control suprasegmentario o supraespinal modula el control espinal. Tipos de dolor: 1. Somtico: se puede ayudar por mtodos farmacolgicos y no farmacolgicos 2. Visceral 3. Dolores nociceptivos. Fcilmente tratables. 4. Neuroptico. Es el dolor ms difcil de tratar. Mayormente no hay una injuria. Intensidad: Leve Moderado Intenso Insoportable Historia de los analgsicos: 4000 a 700 aos aC cultivo de opio por sumerios egipcios asirios y babilonios 400 aos aC Hipcrates us polvo de las hojas y corteza del sauce. Son los analgsicos antiinflamatorios. Historia moderna: En el siglo XIX alcaloide del opio aislado por Surtrner: morfina (por morfeo, hijo de Hipnos y de nix; el dios de los sueos). 1850 morfina eleccin para el postoperatorio y perioperatorio. Se busca una morfina menos adictiva: herona (1874-1898). Es peor porque es ms liposoluble, pasa BHE; la tercera dosis de herona produce ya adiccin.

ELECCIIN DEL FRMACO ELECC N DEL FRMACO

Uso de una amplia variedad de frmacos Para tratamientos cortos (morfina, antiinflamatorios) o prolongados Para dolores agudos (los que vamos a ver en este captulo) o crnicos. Para usarse solos o asociados (efecto aditivo, o sinrgico). Escala Analgsica de la OMS (1986) parte para alivio del dolor del cncer.

Coadyuvantes: frmacos que ayudan, pero que no necesariamente tienen propiedades analgsicas. Cuarto peldao: frmacos intratecales, espinales o raqudeos. Dolores nociceptivos: AINES y opioides. Dolores neuroptivos: antidepresivos, antiepilpticos, otros. Los opioides y AINES no son buenos.

ANALGSIICOS OPIIOIIDES ANALGS COS OP O DES

Mal llamados analgsicos centrales o analgsicos narcticos. Producen disminucin del dolor y de su componente emotivo, sin prdida de la conciencia. Los opioides son cualquier sustancia con afinidad por el receptor opioide, pero no tienen estructura parecida a la morfina. Los opiceos son aquellos que derivan de la morfina. Opio: Lo constituyen ms de 20 alcaloides que tienen accin (con mucho nitrgeno; pueden ser sintticos o cultivados pero esto ltimo es ms barato): Derivados del fenantreno con accin analgsica MORFINA 10 % CODENA 0.5 % Derivados de la bencilisoquinolena PAPAVERINA 1 %, relajacin msculo liso NOSCAPINA 6 %, depresin centro de la tos. Se vende sin receta. Morfina: pequeos cambios en la estructura qumica producen muchos cambios en su actividad. 3 cosas importantes de su estructura qumica: El radical en posicin 3, cuando lo cambian se pierde la actividad analgsica. Cuando de cambia el 6 aumenta la accin analgsica. Si alargan la amina terciaria en posicin 14, el frmaco se transforma en antagonista. Mecanismo de accin de opioides: tomar en cuenta la regulacin en la mdula (teora de la compuerta): Parcialmente dilucidado Se une a los receptores opioides (1973 se descubre). Mimetiza accin de ligandos endgenos (1975): pptidos opioides o endorfinas. Receptores opioides clonados: Receptor mu es el ms importante: une como ligando a beta-endorfina, endomorfina Delta: encefalinas, beta endorfina. El primero en ser descubierto. Kappa: dinorfina ORL1: puede provocar analgesia o hiperalgesia. Une a nociceptina FQ/orfanina. En la prctica, todos los frmacos tienen efecto en todas partes. Aunque en la teora hay una distribucin determinada de los receptores. Todos acoplados a protana G, semejantes en 60%. Acciones: Inhiben la adenilciclasa Activan corrientes de K+

 Suprimen corrientes de Ca++ Inhibicin de la liberacin de neurotransmisor Los opioides son agonistas de estos receptores. Regulacin de los receptores opioides: Desensibilizacin: se altera el acoplamiento funcional del receptor. Gran diferencia entre distintos opioides. Endocitosis: son internalizados a compartimientos intracelulares. Por uso crnico de opioides; pero con el dolor crnico, la desensibilizacin es mucho menor. Regulacin a la baja: descenso del nmero neto, frecuente en receptores beta Dualismo farmacolgico: 2 frmacos activan varias vas neuronales por receptores diferentes y terminan ejerciendo la misma accin farmacolgica. Ocurre en receptores opioides. Permite clasificacin farmacodinmica. Agonista total: Ocupa un receptor y produce un efecto mximo. Puede tener diferentes potencias, pero siempre la eficacia es del 100%. No tienen efecto techo (no pasa que si ocupan ms y ms receptores se llega a un tope). Agonista principal de receptor mu. Agonista parcial: agonista del receptor mu. Act. Intrnseca inferior a la mxima (entre 0 y 1). Tienen efecto techo. Si aplico los dos agonistas, compiten por los receptores mu. Entonces tendra que se reduce el efecto analgsico, no llega al 100%. Aunque en general la afinidad por el receptor cambia. Agonistas-antagonistas: acta sobre ms de un tipo de receptor. Agonista total del receptor kappa. Agonista parcial o antagonista del receptor mu. Antagonista: afinidad por receptores opioides, pero sin actividad intrnseca (ej: atropina; tiene afinidad pero no produce efecto; tiende a bajar el umbral del dolor, no por un efecto inverso, sino que dejan de actuar los pptidos opioides endgenos). Acciones farmacolgicas comunes a la mayora de los opioides con la morfina. Analgesia Se deben principalmente a la activacin de los receptores en el SNC y en la periferia La anulacin de estos receptores suprime casi todas sus acciones Siguen en importancia los receptores Accin central

1. Accin Analgsica
Los opioides pueden actuar en la periferia, en control segmentario (1era sinapsis), vas ascendentes, vas descendentes (ser, NA). La accin ms importante es mu; tiene estricta relacin con la dosis, eleva umbral del dolor. Morfina espinal activa las interneuronas, que liberan encefalina. A nivel del SNC lo que ms hace es estimular liberacin de ser y NA

2. Segundo efecto: depresin respiratoria (mu, delta).

Acompaa siempre a la accin analgsica Gran limitante en personas conscientes < frecuencia, < volumen, < intercambio ventilacin Mantiene la respuesta fisiolgica a la hipoxia. Grado de depresin respiratoria depende de la va de administracin. Por disminucin sensibilidad centro respiratorio al CO 2..

Por eso no es llegar y ponerle oxgeno al paciente.

3. Otros efectos:
Euforia (mu): Produce intenso bienestar, Contribuye a la accin analgsica, Favorece la dependencia Disforia (kappa): desagrado, ansiedad, miedo, cansancio, debilidad, desorientacin, nerviosismo, intranquilidad. Sedacin, estupor (mu): inducen al sueo. Alteraciones del pensamiento y de la imagen corporal (kappa). Reduccin del componente emotivo a las reacciones desagradables (kappa). me sigue doliendo pero no me importa. Accin antitusgena: propia por un lado, y asociado a la depresin respiratoria. Disminuye la contraccin de los mm. respiratorios. No est en relacin directa con la analgesia. Indicada slo rbol seco. Por accin directa sobre el centro tusgeno del bulbo y por la falta de reactividad del centro espiratorio. Hipotermia o antipirtico. Accin emtica (nuseas y vmitos): Mayor despus 1ra administracin. Mayor en pacientes ambulatorios. Nuseas = 40% vmitos = 15% debe tratarse con antiemticos (metoclopramida) por accin sobre la zona de gatillo del vmito ubicada en el rea postrema del bulbo. Miosis de gran intensidad Presente an en pequeas dosis. por estimulacin del centro pupilo constrictor del III par. Tambin la producen los organofosforados, pero en estos ltimos hay diarrea. Acciones neuroendocrinas: se ven poco. Por estimulacin de receptores de la hipfisis e hipotlamo. Importante a dosis altas y tratamiento prolongado Inhibe la secrecin de ACTH Inhibe la liberacin de hormonas tiroideas Estimulan la liberacin de prolactina Hipotermia, Por depresin de la accin termosttica del hipotlamo. Accin central + perifrica:

1. Accin sobre el msculo liso

_ Tracto gastrointestinal (mu, delta): Prolonga el tiempo de vaciamiento gstrico, Disminuye las ondas peristlticas Constipacin. Est siempre presente. aumento del tono del msculo liso no se pueden producir las ondas peristlticas. Aumenta la presin biliar (ms de 10 veces) por aumento tono espasmo esfnter de Oddi. _ Tracto urinario (mu, delta): Inhibicin de la respuesta refleja a la miccin y aumento del tono del esfnter urinario (retencin urinaria). Ms frecuente con administracin espinal.

2.- Acciones cardiovasculares

_ Son complejas y dependen de: SNP y SNC, De las condiciones del paciente, De la dosis y va. Efectos con dosis altas o con patologas previas: Hipotensin ortosttica y bradicardia por accin sobre centro vasomotor vagal, reduccin de la actividad simptica y por liberacin de histamina. - Aumento de la presin intracraneana por vasodilatacin debida al aumento de la pCO2 causado por la depresin respiratoria. Acciones perifricas

Sobre la piel
- vasodilatacin de cara y cuello - prurito _ Efecto broncoconstrictor - disminuye el movimiento de los cilios bronquiales - precaucin en asmticos Por liberacin de histamina

CLASIFICACIN OPIOIDES _ Segn estructura qumica Derivados: estructura qumica similar a morfina Sucedneos: estructura qumica diferente a morfina _ Segn farmacodinamia Por actividad intrnseca y Unin a receptores opioides _ Segn la OMS: clnica a. Agonistas potentes Morfina Oxicodona Metadona Meperidina Herona Fentanil y derivados Buprenorfina b. Agonistas dbiles: Codena Tramadol c. Antagonistas: Naloxona Naltrexona

Agonistas potentes

MORFINA
Paradigma de opioides Agonista total y potente FARMACOCINTICA DE LA MORFINA. ABSORCIN Diferentes vas de administracin Diferentes formas farmacuticas, ya que es hidrosoluble. Primer paso heptico importante: Administrar mayores dosis por va oral. Posologa adecuada (en funcin del paciente). Grandes diferencias de dosis. Titular segn eficacia analgsica y RAM!! Va oral (sulfato) Periodo de latencia: 30-60 min. Primer paso heptico: importante 15-65%. Por eso cost ms sacar la va oral VM corta: 4 hrs. Hay formulaciones de liberacin controlada o liberacin sostenida: duracin de 12-24 hrs. Mucho ms caro. Va subcutnea (clorhidrato) Intermitente o continua a 1/3 de la dosis oral. Va endovenosa (clorhidrato): dolores agudos, 1/3 de la dosis oral., 10 mg o mas/24 hrs. Dura 4 hrs.

Vas medulares (clorhidrato): intratecal, peridural.

Administracin cerca de los receptores Dosis menores y menores RAM Potente analgesia y larga duracin: 24 horas DISTRIBUCIN Rpida Pasa con dificultad la BHE (LCR: 17.5 % de la plasmtica). Es hidrosoluble pero an as tiene efectos centrales, debido a su gran potencia, a pesar que atraviesa poco la BHE. Buen pasaje placentario _ Metabolismo heptico 90% Importante la conjugacin Mayor cantidad: glucurnido 3 morfina = inactivo Ms con morfina oral: glucurnido 6 morfina = activo EXCRECIN: metabolitos morfina inalterada = 10%

El hgado debe estar muuuy daado para no metabolizar morfina. Pero si hay insuficiencia renal hay acumulacin de metabolitos, eso s puede producir RAM.

HERONA (3, 6 diacetil morfina)

estructura similar, agonista total, 3 veces + potente. Muy liposolublemayor penetracin al SNC Efecto ms breve Mayor accin euforizante

OXICODONA (14, hidroxidihidrocodeinona)

estructura similar, agonista total, igual potencia Buena y rpida absorcin oral Pobre efecto de primer paso. No se administra va parenteral. Preparados de liberacin controlada

METADONA
estructura diferente (opioide), agonista total, igual potencia Antagonista a receptores NMDA Agonista potente Va Parenteral (y oral en otros pases). Vida media ms prolongada (6 - 8 horas). En forma crnica se acumula, se queda pegada al receptor opioide por gran afinidad. Puede durar hasta 12 horas. En administracin repetida Sndrome de privacin leve y tardo Se utiliza adems para el tratamiento dependencia a morfina y herona

MEPERIDINA o PETIDINA (Demerol)

estructura diferente (derivado de la metilpiperidina), agonista total, 10 veces (-) potente Agonista potente Administracin parenteral Menor latencia y menor duracin (2 - 4 horas). Accin rpida. Metabolizacin por desmetilacin a nor-meperidina convulsivante interacciones. Mayor toxicidad cardiovascular Produce menor contraccin m. liso intestinal uso en clicos intestinales / biliares. El nico que tiene claros RAM.

FENTANIL (y alfentanil, sufentanil, remifentanil)

Agonista total. 80-100 veces ms potentes que morfina. La potencia es clnica, porque se regula la dosis. Se da en microgramos, la morfina en mg. Administracin parenteral y parches transdrmicos Muy liposoluble, gran penetracin al SNC Latencia y duracin muy cortas: (4-5 min) y (30 min) Escaso efecto cardiovascular Usos asociado a anestsico local en anestesia asociado a un neurolptico: neuroleptoanalgesia (para que no le duela pero est consciente) dolor crnico: intratecal y transdrmico estructura diferente (derivados de la fenilpiperidina).

BUPRENORFINA
nico agonista parcial que existe en Chile. Nunca se usa cuando se ha usado un agonista total. Administracin sublingual y parenteral (no se producen por el momento, receta cheque) y transdrmica (receta retenida) Menor eficacia, efecto techo, 30 veces + potente. Depresin respiratoria difcil de antagonizar.

 Uso en pacientes usando agonistas totales o adictos (herona), tratamiento del sndrome de privacin porque disminuye el efecto analgsico.

Agonista dbil

CODENA (3-metilmorfina)
Opiceo Para dolores moderados Absorcin oral sin efecto de 1er paso heptico Buena accin antitusgena (10 mg) RAM similares pero menores que con morfina, porque se dan dosis menores. Se transforma en morfina al metabolizarse, si el paciente tiene menor actividad del citp450, el efecto va a ser menor. Por eso vara de paciente en paciente. estructura similar, agonista total, 10 veces potente Dolor somtico.

TRAMADOL
Opioide 5-10 veces menos potente Oral y parenteral Efectos secundarios semejantes a codena Administracin crnica desarrolla tolerancia Mecanismo de accin mixto agonista de receptor opioide mu inhibicin recaptacin NA y Ser. Dolor neuroptico.

Antagonistas

NALOXONA (N-alil-noroximorfona)
Antagonista de receptores opioides, de estructura similar. Slo va parenteral, por importante efecto de 1er paso Vida media corta Usos intoxicacin por opioides comenzar con pequeas dosis varias dosis, varios das en tratamiento de dependencia previene efectos subjetivos a opioides

NALTREXONA (N-ciclopropil-noroximorfona)
Opiceo, antagonista Buena absorcin oral 2 veces ms potente que naloxona Vida media 10 veces mayor que naloxona Tratamiento del alcoholismo disminuye recadas por bloqueo de mecanismos de refuerzo.

Antidiarreico

Loperamida
Opioide, agonista total. Pasa mal la BHE. Disminuye la motilidad gastrointestinal.

RAM de opioides. EXAGERACIN EFECTOS FARMACOLGICOS

Nuseas, vmitos. Por eso siempre se da con metoclopramida. 1ra administracin: 1/3 a 2/3 pacientes Sedacin: precoz en la 1/2 de los pacientes Depresin respiratoria: marcada en administracin aguda Constipacin por eso siempre se da asociado a lactulosa. En otros pases: metilnaltrexona alvimopam. Se da en un 100% de los pacientes tratados. Retencin urinaria.

EFECTOS NEUROTXICOS
Asociados a altas dosis y uso prolongado, por acumulacin G-3 Morfina Trastornos cognitivos Delirio Alucinaciones Mioclonas Hiperalgesia cutnea Desarrollo de tolerancia Pierden potencia Hay que aumentar las dosis Hay que disminuir el intervalo Fcil desarrollo de tolerancia: Analgesia, depresin respiratoria, euforia, sedacin, hipotensin, nauseas, vmitos. Sin desarrollo de tolerancia o muy difcil: Miosis y acciones gastrointestinales y urinarias _ Psquica: Bsqueda del frmaco _ Fsica: Sndrome de privacin o abstinencia, con el uso crnico va sistmica, Suspensin brusca del opioide,

Administracin de un antagonista.
El problema de los opioides es la tolerancia y la dependencia. Hay 3 acciones que siempre estn y aumentan: miosis, constipacin y retencin urinaria. Lo dems siempre desarrolla tolerancia, que viene rpido y desaparece rpido. En las distintas revisiones la adiccin no supera el 1% y ocurre en pacientes con antecedentes previos de abuso o dependencia de sustancias.