ORIGINAL Historical Perspective Emergence of Influenza A (H1N1) Viruses Shanta M. Zimmer, M.D., and Donald S. Burke, M.D.

. On April 17, 2009, Officials at the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) confirmed two cases of swine influenza in children living in neighboring counties in California. Here we take a perspective from systems biology to review the series of evolutionary and epidemiologic events, starting in 1918, that led to the emergence of the current swine-origin influenza A (H1N1) strain (S-OIV), which is widely known as swine flu. This article is one of two historical articles on influenza A(H1N1) viruses in this issue of the Journal. Our review focuses on the key steps that characterize this viral evolution. Emergence of a Virus Simultaneous Appearance in Humans and Swine (1918) Before 1918, influenza in humans was well known, but the disease had never been described in pigs.3 For pig farmers in Iowa, everything changed after the Cedar Rapids Swine Show, which was held from September 30 to October 5 of that year.4 Just as the 1918 pandemic spread the human influenza A (H1N1) virus worldwide and killed 40 million to 50 million people, herds of swine were hit with a respiratory illness that closely resembled the clinical syndrome affecting humans. Similarities in the clinical presentations and pathologic features of influenza in humans and swine suggested that pandemic human influenza in 1918 was actually adapted to the pig, and the search for the causative agent began. The breakthrough came in 1931 when Robert Shope, a veterinarian, transmitted the infectious agent of swine influenza from sick pigs, by filtering their virus containing secretions, to healthy animals.7 Infectivity of the filtrate was subsequently confirmed by Smith, Andrewes, and Laidlaw,8 who used the ferret model of influenza infection to document transmissibility for both human and swine viruses. Shope furthered the notion that the human pandemic strain of influenza A(H1N1) and the infectious agent of swine influenza were closely related by showing that human adult serum could neutralize the swine flu virus.4 In a mouse model, samples from patients ranging from newborn infants to 76-year-olds were tested for their ability to neutralize a swine influenza virus strain. This work showed that nearly all serum samples from subjects who were at least 12 years of age were able to protect mice from challenge with a virus isolated from pigs in 1930, whereas those from children older than 1 month but under the

age of 12 years had no neutralizing antibody.4 These experiments suggested that the swine influenza virus, or an antigenically similar one, had been in circulation in the human population and had originated from the 1918 pandemic strain. Advanced virologic and molecular studies of viral relatedness support Shopes early hypotheses.

TRADUCCIN

Perspectiva histrica. Aparicin de la influenza A (H1N1) Shanta M. Zimmer, M.D., and Donald S. Burke, M.D. Traducido por: Kelly Vizcaino

El 17 de abril de 2009, los funcionarios del Centro para el Control y Prevencin de Enfermedades (CDC) confirmaron dos casos de influenza porcina en nios habitantes de condados vecinos a California. A continuacin, desde la perspectiva de la biologa de sistema, revisaremos la serie de eventos evolutivos y epidemiolgicos que desde 1918, han conducido a la aparicin de la actual cepa del virus de la influenza A (H1N1) de origen porcino (S-OIV por sus siglas en ingles), el cual es ampliamente conocido como gripe porcina. Este es uno de los dos artculos histricos sobre el virus de influenza A (H1N1) que se encuentran en la revista con respecto a este tema. Nuestra resea se enfoca en las etapas principales que caracterizan esta evolucin viral. (Fig 1.)

Aparicin del virus Aparicin simultnea en humanos y cerdos (1918) Antes de 1918 la influenza en humanos ya era conocida, sin embargo la enfermedad nunca se haba presentado en cerdos. Todo cambi para los criadores de cerdos en Iowa, luego del Cedar Rapids Swine Show, que se llev a cabo del 30 de septiembre al 5 de octubre de dicho ao, justo en el ao 1918 cuando la pandemia expandi el virus de la influenza humana A (H1N1) alrededor del mundo. Esta expansin del virus dej un saldo aproximado de 40 a 50 millones de personas fallecidas, cuando una manada de cerdos se vio afectada por una afeccin respiratoria que se asemejaba estrechamente al sndrome clnico que afectaba a los humanos. Las similitudes en la manifestacin clnica y los rasgos patolgicos entre la influenza en humanos y en cerdos, indicaron que la influenza humana pandmica de 1918 fue contrada del cerdo; esto dio inicio a la bsqueda del agente causante.

En 1931 hubo un avance, cuando el veterinario Robert Shope transmiti el agente infeccioso de la influenza porcina de cerdos enfermos a otros animales sanos, mediante el filtrado de secreciones portadoras del virus. La capacidad de infectar fue confirmada ms tarde por Smith, Andrewes y Laidlaw, quienes utilizaron el modelo ferret de infeccin de la influenza para documentar la transmisibilidad del virus tanto en humanos como en cerdos. Shope apoyo la teora de que la cepa pandmica de A (H1N1) humana y el agente infeccioso de la influenza porcina estaban estrechamente relacionados, demostrando que el suero humano de un adulto poda neutralizar el virus de la gripe porcina. Ensayando con ratones se analizaron las muestras de pacientes comprendidos entre nios mayores a un mes y adultos de 76 aos de edad, para observar su capacidad de neutralizar la cepa del virus de la gripe porcina. Este trabajo comprob que casi todas las muestras de suero de los pacientes mayores de 12 aos de edad pudieron proteger a los ratones de contraer el virus aislado de cerdos en 1930; mientras que las muestras de nios mayores de un mes de nacido y menores de doce aos no neutralizaron el anticuerpo. Estos experimentos indicaron que el virus de la influenza porcina, o cualquier antignico parecido, haba circulado entre la poblacin humana y que se habra originado por la cepa pandmica de la gripe de 1918. Estudios virolgicos y moleculares avanzados demuestran la relacin viral establecida por Shope en su hiptesis temprana.