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Sistema de Coagulacin Cascada Intrnseca de la Coagulacin (activacin de contacto) Cascada Extrnseca de la Coagulacin (factor tisular) Activacin de la Trombina Regulacin de los Niveles de Trombina Protena C: Control de la Coagulacin y Sepsis Activacin de la Fibrina Disolucin de los Cogulos de Fibrina Pruebas de Coagulacin y las Interpretaciones Importancia Clnica de la Hemostasia: Las Alteraciones de Sangrado Intervencin Farmacolgica en el Sangrado
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Introduccin
La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de una lesin vascular es un componente indispensable de la supervivencia. El proceso de la coagulacin sangunea y luego la disolucin del cogulo, seguido por una reparacin del tejido lesionado, se denomina hemostasis. La hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden determinado luego de la prdida de la integridad vascular: 1. La fase inicial del proceso es la constriccin vascular. Esto limita el flujo sanguneo al rea de la lesin. 2. A continuacin, se activan las plaquetas por la trombina y se agregan en el sitio de la lesin, formando un tampn temporario y flojo conformado de plaquetas. La protena fibringeno es principalmente responsable de estimular la agregacin plaquetaria. Las plaquetas se agregan al unirse al colgeno que se expone debido a la ruptura del recubrimiento epitelial de los vasos. Luego de su activacin, las plaquetas liberan ADP un nucletido y un eicosanoide, TXA2 (los cuales activan ms plaquetas), serotonina, fosfolpidos, lipoprotenas y otras protenas importantes de la cascada de coagulacin. Adems de su
secrecin, las plaquetas activadas cambian su conformacin para acomodar la formacin del cogulo. 3. Para asegurar la estabilidad del tampn flojo inicial, se forma una malla de fibrina (tambin llamada un cogulo) que recubre al tampn. Si el tampn nicamente contiene plaquetas se denomina un trombo blanco; si glbulos rojos estn presentes se lo denomina un trombo rojo 4. Finalmente, el cogulo debe ser disuelto para que el flujo sanguneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La disolucin del cogulo ocurre a travs de la accin de la plasmina Dos vas llevan a la formacin de un cogulo de fibrina: la va intrnseca y la va extrnseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las dos convergen en una va comn que lleva a la formacin del cogulo. La formacin del trombo rojo cogulo en respuesta a una anormalidad en un vaso pero en la ausencia de una lesin del tejido es el resultado de la va intrnseca. La va intrnseca tiene poca significancia bajo condiciones fisiolgicas normales. El suceso ms importante clnicamente es la activacin de la va intrnseca por el contacto de la pared del vaso con las partculas de lipoprotena, VLDLs y quilomicrones. Este proceso claramente demuestra el papel de la hiperlipidemia en la generacin de la ateroesclerosis. La va intrnseca tambin puede ser activada por el contacto de la pared del vaso con bacterias. La formacin del cogulo de fibrina en respuesta a una lesin del tejido es el evento clnico ms importante de la hemostasis bajo condiciones normales de respuesta. Este proceso es el resultado de la activacin de la va extrnseca. Ambas vas son complejas e incluyen varias protenas diferentes denominadas factores de la coagulacin. Regreso al inicio
causados por defectos en las protenas del complejo GPIb, de los cuales el ms comn es el sndrome de Bernard-Soulier (tambin conocido como el sndrome de las plaquetas gigantes). Adems de servir como un puente entre las plaquetas y el colgeno expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de coagulacin VIII. La unin del factor VIII por el vWF es necesaria para la supervivencia normal del factor VIII en la circulacin. El factor von Willebrand es una glicoprotena multimrica compleja que es producida y almacenada en los grnulos de las plaquetas. Tambin es sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo subendotelial. La activacin inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a un receptor especfico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia la transduccin de una cascada de sealizacin. El receptor de la trombina est acoplado a una protena G que a su vez activa a la fosfolipasa C- (PLC). La PLC- hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP 2) resultando en la formacin de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 induce la liberacin de los almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG activa a la protena cinasa C (PKC). El colgeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberacin del Ca2+ intracelular resulta en la activacin de la fosfolipasa A2 (PLA2) la cual a continuacin hidroliza fosfolpidos en la membrana, llevando a la liberacin del cido araquidnico. La liberacin del cido araquidnico resulta en un aumento en la produccin y liberacin del tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es un vasoconstrictor potente e induce la agregacin plaquetaria y funciona al unirse a receptores que trabajan a travs de la va de la PLC-. Otra enzima que es activada por la liberacin del Ca2+ intracelular es la cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase (MLCK). La MLCK activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interacta con la actina, resultando en una alteracin en la morfologa y motilidad plaquetaria. Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilacin y activacin de una protena plaquetaria especfica de 47,000 Daltons. Esta protena activada induce la liberacin de los contenidos de los grnulos plaquetarios; uno de los cuales es el ADP. El ADP promueve la estimulacin plaquetaria al incrementar la activacin general de la cascada. El papel importante del ADP en la activacin plaquetaria puede apreciarse con el uso de antagonistas del receptor del ADP como el Plavix (clopidogrel), en el control de la trombosis (ver abajo). El ADP tambin modifica la membrana de las plaquetas conllevando a una exposicin del complejo de receptores de glicoprotenas plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para el vWF y el fibringeno, resultando en una agregacin plaquetaria inducida por el fibringeno. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de una familia de integrinas de receptores de la superficie celular que interactan con la matrz extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa tambin es llamado IIb-3 integrina. La importancia del GPIIb-GPIIIa en la activacin plaquetaria y la coagulacin es
ilustrada por el hecho de que los desrdenes de coagulacin resultan de defectos heredados en este complejo de glicoprotenas. El ms comn de estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de Glanzmann la cual resulta de defectos en la protena GPIIb de este complejo. Adems, la importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y actan como anti-coagulantes (p. ej. ReoPro, abciximab: ver abajo). La activacin de las plaquetas es necesaria para su consecuente agregacin y formacin del cogulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de importante en la activacin de la cascada de a coagulacin es el papel de los fosfolpidos activados en la superficie de las plaquetas. Regreso al inicio
Factores Primarios
Factor
Precalicreina (PK)
Nombre(s) Comn(es)
Factor Fletcher
Va
Intrnseca
Caracterstica
Funciona con el HMWK y el factor XII Co-factor en la activacin de la calicrena y el factor XII, necesario en la activacin del factor XIIa por el factor XI, precursor de la bradicinina (un potente vasodilatador e inductor de la contraccin del msculo liso
Intrnseca
I II III IV V
Fibringeno Protrombina Factor tisular Calcio Proacelerina, factor dbil, acelerador (Ac-)
Ambas Ambas Extrnseca Ambas Ambas Cofactor protico Contiene el segmento gla de la N-terminal
globulina VI (igual que el Va) Acelerina Proconvertina, acelerador de la conversin de la protrombina del suero (SPCA), cotromboplastina Factor A antihemoflico, globulina antihemoflica (AHG) Factor de Navidad, factor B antihemoflico, compuesto de la tromboplastina plasmtica (PTC) Factor Stuart-Prower Antecedente de la tromboplastina plasmtica (PTA) Factor Hageman Protransglutaminasa, factor estabilizante de la fibrina (FSF), fibrinoligasa Ambas Este es el Va, una redundancia del Factor V
VII
Extrnseca
VIII
Intrnseca
Cofactor protico
IX
Intrnseca
Ambas
XI XII
Intrnseca Intrnseca
XIII
Ambas
Transpeptidasa
Actividades
Se une al colgeno expuesto en el lugar de la lesin
en la pared del vaso, activado por el quiningeno de alto peso molecular y la calicreina Factor XI Factor IX Factor VII Factor X Activado por el factor XIIa Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+ Activado por la trombina en presencia del Ca2+ Activado en la superficie de plaquetas activadas por un complejo de tenasa y por el factor VIIa en presencia del factor tisular y Ca2+ Activado en la superficie de plaquetas activadas por el complejo protrombinasa
Factor II
Cofactores
Factor VIII Factor V Factor III (factor tisular)
Actividades
Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en la activacin del factor X por el factor IXa Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en la activacin de la protrombina por el factor Xa Una glicoprotena de la superficie celular subendotelial que acta de cofactor del factor VII
Fibringeno
Factor I
Actividad
Clivado por la trombina para formar un cogulo de fibrina
Transglutaminasa
Factor XIII
Actividad
Activado por la trombina en presencia del Ca2+; estabiliza el cogulo de fibrina a travs de uniones covalentes
Protenas Reguladoras/Otras
Factor von Willebrand
Actividades
Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve como un puente entre la glicoprotena GPIb/IX de las plaquetas y el colgeno
Protena C
Activada a protena Ca por una trombina unida a una trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y Va Acta como un cofactor de la protena C; ambas protenas contiene residuos gla Protena en la superficie de las clulas endoteliales; se une a la trombina la cual luego activa a la protena C El inhibidor de coagulacin ms importante, controla la actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa
Protena S
Trombomodulina
Antitrombina III
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Las cascadas de coagulacin: la cascada intrnseca (la cual tiene menos importancia in vivo en comparacin a la cascada extrnseca) es iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies expuestas de carga negativa. La va extrnseca es iniciada cuando ocurre una lesin vascular lo cual resulta en una exposicin del factor tisular (TF) (tambin identificado como el factor III), una glicoprotena subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolpidos. La flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la va extrnseca y la intrnseca. Las dos vas se convergen en la activacin del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activacin del factor VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que proceda la cascada. Bsicamente, el papel de la trombina es convertir el fibringeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (tambin llamado transglutaminasa) se une a polmeros de fibrina y as solidificando el cogulo. HMWK = quiningeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL = fosfolpidos.
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glucosilacin. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los dominios 1, 2 y 3 mientras que la cadena de luz es de 4556 kDa y comprende dominios 5 y 6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos entre s a travs de dominio 4, que tambin contiene la secuencia de la bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja afinidad de unin de calcio. Dominios 2 y 3 contienen secuencias de aminocidos (QVVAG) que inhiben la cistena proteasas. Dominio 3 tambin ha de plaquetas y clulas endoteliales vinculante actividad. Dominio de las secuencias de 5 ha heparina vinculante, sitios de unin celular, propiedades y antiangiognicos. La unin de HMWK a las superficies de carga negativa se produce a travs de una regin de la histidina cadena de luz que se encuentra en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y factor XI-sitios de unin. Al ser capaces de obligar a cargado a travs de superficies de dominio 5 y al mismo tiempo obligar factor XI y prekallikrein dominio a travs de 6, puede servir como HMWK cofactor en la activacin de contacto con el plasma. LMWK se considera una -globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La estructura de LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo, la cadena de luz est a slo 45 kDa y no tiene ningn contacto activacin ni prekallikreinsitios de unin. El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de contacto y de plasma se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y HMWK. Factor XII, prekallikrein, y HMWK saturably reversible y se unen a las clulas endoteliales, plaquetas y granulocitos en una reaccin dependiente de zinc. Cuando se hace de plasma contacto con una superficie de carga negativa, el factor XII se une y se autoactivated del factor XII (el "uno" significa el factor activado). Entonces el factor XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein Cleaves HMWK liberacin bradiquinina. Existe tambin la activacin del factor de reciprocidad XII por kallikrein resultante en el sistema de amplificacin. La superficie real que conduce al factor XII se autoactivation desconocido sin embargo, varias sustancias fisiolgicas apoyar el proceso. Estos sustancias incluyen hematin, la piel, cidos grasos, los cristales de urato sdico, protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos condroitina, el cartlago articular, endotoxina, la L-homocistena, -amiloide y la protena. Una vez que el sistema de contacto se activa la va intrnseca (se describe a continuacin) se inicia. Regreso al inicio
La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X, XI y XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina (PK) y el quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vas resulta en la conversin del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciacin de la va intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partculas lipoprotenas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado protrombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis. La activacin de contacto de la va intrnseca tambin puede ocurrir en la superficie de las bacterias, y mediante la interaccin con el cido rico cristales, cidos grasos, protoporfirina, amiloide, y homocistena. De hecho, los niveles elevados de homocistena en la sangre han demostrado que son equivalentes con disfuncin cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la funcin apropiada de la reaccin metionina sintasa se mantiene. Aunque sera suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debera conducir a Conversin de aumento de la homocistena en metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocistena, estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir. El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin de la cascada. El factor XIIa tambin activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quiningeno de alto peso molecular. En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos -carboxiglutamato (gla) vitamina K-dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unin interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activacin al factor Xa. La activacin del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su activacin es la presentacin de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposicin de estos fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentracin de trombina se incrementa, el factor VIIIa
es clivado por la trombina e inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre el factor VIII, acta para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende, la extensin de la cascada de coagulacin. Regreso al inicio
une a receptores especficos en la superficie de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el factor Xa. La protrombina es una protena de cadena simple de 72,000 Daltons, que contiene diez residuos gla en la regin de su N-terminal. Dentro del complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor Xa. Este clivaje genera una molcula de trombina activa de 2 cadenas que contiene una cadena A y una cadena B las cuales estn unidas por una unin simple de disulfuro. Adems de su papel en la activacin de la formacin del tampn de fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la coagulacin. La trombina se une con la trombomodulina presente en la superficie de las clulas endoteliales formando un complejo que convierte la protena C a la protena Ca. La protena S y la protena Ca son cofactores que degradan a los factores Va y VIIIa y as limitando la actividad de estos 2 factores en la cascada de la coagulacin. La trombina tambin se une, resultando en la activacin de la sealizacin, a una clase de receptores acoplados a protenas G llamados receptores activados por proteasas (PARs), especficamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs utilizan un mecanismo nico para convertir el producto del clivaje proteoltico extracelular a un evento de sealizacin intracelular. Los PARs llevan su propio ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando liberado reacciona con un dominio de unin del ligante del PAR lo que resulta en la activacin de varias cascadas de sealizacin. Estas cascadas de sealizacin resultan en una liberacin aumentada de interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una secrecin aumentada de la molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1) y la molcula de adhesin de la clula vascular-1 (VCAM-1). La sealizacin inducida por la trombina tambin resulta en un aumento en la activacin plaquetaria y en la adhesin de leucocitos. La trombina tambin activa al inhibidor de fibrinlisis activado por la trombina (TAFI) y as modulando la fibrinlisis (degradacin de los cogulos de fibrina). El TAFI tambin se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad resulta en la eliminacin de las lisinas en la C-terminal de la fibrina parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activacin del plasmingeno, y as reduciendo la taza de la disolucin del cogulo de fibrina (esto se llama fibrinlisis). Regreso al inicio
de la coagulacin, descritas anteriormente. A cada paso de la cascada, los mecanismos de retroalimentacin regulan el balance entre las enzimas activas e inactivas. La activacin de la trombina tambin es regulada por 2 inhibidores de trombina especficos. La antitrombina III es el ms importante debido a que tambin puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La actividad de la antitrombina III es aumentada en la presencia de la heparina a travs de las siguientes maneras: la heparina se une a un sitio especfico en la antitrombina III, produciendo una conformacin alterada de la protena y la nueva conformacin tiene una afinidad ms alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este efecto de la heparina es la base de su uso clnico como un anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III est presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las clulas endoteliales de los vasos. Es esta misma caracterstica que controla la activacin de la cascada de la coagulacin intrnseca. Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la 2macroglobulina, heparina cofactor II y la 1-antitripsina. Aunque la 1antitripsina tiene un papel pequeo en la regulacin de la trombina, es el inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. Su importancia fisiolgica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de esta protena juega un papel en el desarrollo del enfisema. Regreso al inicio
en la produccin de trombina y un alto a la formacin de ms cogulos de fibrina. La activacin de la PC, se produce trombina en la superficie del endotelio cuando se une a la trombina y la trombomodulina "captura" de circulacin PC. Despus de la activacin, aPC interacta con PS y rompe VIIIa y Va. La importancia de la aPC en el control de la actividad de Virginia se puede ver en el hypercoagulopathy (trombofilia) se refiri a como el factor V Leiden. Este trombofilia es causada por una mutacin en el gen del factor V que resulta en una protena que no es realmente degradada por aPC. El factor V Leiden es la ms comn de trombofilia hereditaria en la poblacin caucsica de origen europeo. En general, el 5% de la poblacin mundial alberga la mutacin del factor V Leiden. La sntomas del factor V Leiden son la trombosis venosa profunda (TVP) y pulmonar embolia, los cuales pueden ser fatales. De hecho se estima que hasta en el 30% de los pacientes que sufren de TVP o embolia pulmonar son portadores de el factor V Leiden, mutacin. La prdida de la protena C en la masiva y por lo general letales complicaciones trombticas en nios con deficiencia homocigota de PC. En individuos que son heterocigotos para las deficiencias de PC hay un mayor riesgo para la trombosis venosa. Aunque el papel de aPC en la terminacin de la coagulacin es muy importante que tambin sirve muchas funciones adicionales que modifican el inflamatoria procesos que ocurren en la vasculatura. Activado PC se une al endotelio receptor de la protena C (EPCR) y conduce a la activacin de PAR-1 (vase ms arriba para el papel de la trombina en la activacin de PAR), que provoca citoprotectora y las respuestas anti-inflamatorios en las clulas endoteliales. Las funciones EPCR como co-receptor para la ruptura de APCmediada y la activacin de PAR-1. El EPCR se encuentra tambin en monocitos, neutrfilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos citoprotectores provocado por la activacin de aPC de PAR-1 incluyen la proteccin de la clula endotelial barrera y la induccin de las vas de sealizacin antiapoptticos, as como la expresin eNOS. Adicional endotelial respuestas a la activacin de aPC de PAR-1 se producen a travs de la inhibicin de la expresin y las acciones de la potente proinflamatorias factor de transcripcin NFB. La supresin de NFB accin regulacin a la baja en los resultados de la sntesis de xido ntrico endotelial pro-inflamatorias citocinas como la IL-6 e IL-8, la quimiocina MCP-1 (quimiotctica de monocitos protena-1), y la molcula de adhesin celular ICAM-1 (de adhesin intercelular molcula-1). La unin de aPC a la EPCR en monocitos conduce a la inhibicin de la sntesis y liberacin de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, la IL-1, IL-6 y TNF) de estos clulas que resulta de la inhibicin de las acciones de NFB. monocitos adicional efectos de aPC incluyen disminucin del factor tisular (factor III) de la expresin y la inhibicin de la liberacin de las quimiocinas MIP-1 (macrfagos inflamatorios protena-1) y MCP-1. Los efectos anti-inflamatorios y citoprotectores de aPC son tan potentes que el frmaco Xigris (dotrecogin alfa) es aprobado por los Estados Unidos FDA recombinante aPC utiliz en el tratamiento de la sepsis. La sepsis se
inicia por la infeccin por el que microbios y / o toxinas microbianas liberadas a la sangre y desencadenar una sistmico activacin incontrolada tanto de la cascada de la coagulacin e inflamatorios vas. La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no son los pacientes coronarios. La sepsis grave afecta a ms de 700.000 personas en los Estados Unidos cada ao con una tasa de mortalidad de 30% a 50%. Adems de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis, aPC actualmente se est investigando para el tratamiento de numerosas condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera ya que en modelos de ratn anti-inflamatorios y acciones anticoagulante de la aPC tienen la ventaja adicional de ejercer efectos neuroprotectores. lesin por isquemiareperfusin (I / R) se produce cuando los tejidos temporalmente privados de sangre oxigenada (isquemia) y el retorno de la sangre flujo (reperfusin) se traduce en daos al tejido. El dao secundario de I / R es una consecuencia de las intensas reacciones inflamatorias que se inician en respuesta a la anoxia. El dao de reperfusin puede ocurrir en los tejidos u rganos que no se vieron afectadas por el episodio isqumico inicial. En modelos de ratn que tiene Se ha demostrado que la infusin de aPC atena el dao oxidativo de los tejidos isquemia y este efecto puede deberse a la inhibicin directa de aPC-mediada de activacin de los neutrfilos. Otras afecciones que pueden tratarse con aPC infusin incluyen la lesin pulmonar aguda, asma, y la pancreatitis aguda. Los estudios han tambin demostr que aPC puede promover la cicatrizacin de heridas y la angiognesis. Regreso al inicio
afectados (prolongada) por cualquier defecto en la funcin plaquetaria, por trastornos vasculares, y en enfermedad de von Willebrand, pero no se ve afectada por otros factores de la coagulacin. Los trastornos que se asocian comnmente con un tiempo de aumento de hemorragia incluyen trombocitopenia, coagulacin intravascular diseminada (CID), el sndrome de Bernard-Soulier y enfermedad de Glanzmann. Anormal los tiempos de hemorragia se encuentran tambin en los pacientes con sndrome de Cushing, severa del hgado la enfermedad, la leucemia, y la insuficiencia de la mdula sea. Los defectos asociados a los factores de las vas de la coagulacin de la sangre puede Tambin se evaluar con pruebas especficas. El tiempo de protrombina (TP) es un ensayo de diseado para detectar defectos en el fibringeno, la protrombina, y los factores V, VII, y X, y por lo tanto las medidas de las actividades de la va extrnseca de la coagulacin. Cundo cualquiera de estos factores es deficiente entonces el TP se prolonga. Un TP es normal 11.012.5 segundos. Un TP ms de 20 segundos es indicativo de la coagulacin de dficit. El TP se mide utilizando el plasma despus de las clulas de sangre se eliminan. Un muestra de sangre se recoge en un tubo que contiene citrato o EDTA a cualquier quelato de calcio y por lo tanto inhiben la coagulacin y las clulas son eliminadas por centrifugacin. Despus de las clulas se eliminan el exceso de calcio se aade a la de plasma para iniciar la coagulacin. La medida ms comn de TP es dividir el tiempo de coagulacin de la sangre de los pacientes por la de un estndar conocido y este el valor se conoce como el cociente internacional normalizado (INR). Normal INR valores de rango 0,81,2. TP se utiliza para determinar la dosis correcta de la warfarina clase de medicamentos contra la coagulacin (por ejemplo, Coumadin), por la presencia de enfermedad del hgado o daos, y para evaluar el estado de la vitamina K. El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se utiliza para anlisis de los defectos en la de la va intrnseca de la coagulacin. El ensayo de PPH ha sido modificado por el Adems de los activadores que acortan el tiempo de coagulacin normal y esta forma de el ensayo se conoce como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). El TTP se prescribe normalmente en pacientes con sangrado inexplicable o la coagulacin. El ensayo evaluar la funcin de fibringeno, la protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y XII. Un defecto en cualquiera de estos factores lugar a una prolongada TTP (o TTPa). Un TTP normal es de 6070 segundos, mientras que para el TTPa el rango normal es de 3040 segundos. El TTP es un ensayo estndar para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con heparina. TTP prolongado son asociados con adquirida o congnita asociada con trastornos de la coagulacin la deficiencia de factor de coagulacin, la deficiencia de vitamina K, enfermedad heptica, CID, enfermedad de von Willebrand, la leucemia, la hemofilia, y durante la administracin de heparina. Regreso al inicio
menopausia, la hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar resulta en niveles elevados de fibringeno en el plasma. Aunque no son comunes, existen desrdenes hereditarios del fibringeno. Estos desrdenes incluyen la afibrinogenemia (una deficiencia total del fibringeno), hipofibrinogenemia (niveles reducidos de fibringeno) y disfibrinogenemia (presencia de un fibringeno no funcional). La afibrinogenemia es caracterizada por un cordn umbilical hemorrgico en el neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas, hemorragia interna y abortos recurrentes. El desorden es heredado de manera autosmica recesiva. La hipofibrinogenemia es caracterizada por niveles de fibringeno menores a 100mg/dL (normal es 250-350mg/dL) y puede ser adquirida o heredada. Los sntomas de la hipofibrinogenemia son similares, pero menos severos que los de la afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son extremadamente heterogneas, afectando cualquiera de las propiedades funcionales del fibringeno. Las consecuencias clnicas de las disfribrinogenemias incluyen la hemorragia, abortos espontneos y el tromboembolismo. El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero en forma de proenzima y es activada por la trombina en la presencia de iones de calcio.< El factor XIII activo cataliza la unin de los monmeros de fibrina. El factor XIII es un tetrmero de dos diferentes pptidos, A y B (formando A2B2). Las deficiencias hereditarias (autosmicas recesivas) ocurren resultando en la ausencia de cualquiera de estas subunidades. La manifestacin clnica de la deficiencia del factor XIII es un sangrado retrasado aunque la hemostasis primaria es normal. Las deficiencias conllevan a un cordn umbilical sangrante en el neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido blando. Enfermedad de von Willebrand La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia heredada del factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es el desorden ms comn de los desrdenes de la coagulacin en los humanos. Al realizar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalas en el vWF pueden ser detectadas aproximadamente en 8000 de un milln de personas. La enfermedad de vWD clnicamente importante ocurre en aproximadamente 125 de un milln de personas. Esta frecuencia es al menos dos veces la que se observa en la hemofilia A. Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesin plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El resultado es que la deficiencia del vWF puede causar un sangrado similar al que es causado por una disfuncin plaquetaria la hemofilia. La enfermedad de vWD es un desorden extremadamente heterogneo que ha sido clasificado en varios subtipos. La enfermedad de vWD tipo I es la ms comn y es heredado como un alelo autosmico dominante. Esta variante se debe a una simple deficiencia cuantitativa de todos los multmeros del vWF. La vWD tipo II es tambin subdividida dependiendo de que si la protena disfuncional a disminuido paradjicamente aumentado su funcin en ciertas pruebas de laboratorio durante su unin a las plaquetas. La vWD tipo III es clnicamente
severa y es caracterizada por una ausencia virtual del vWF. La vWD tipo III es heredada de manera recesiva. El Factor XI y la Activacin por Contacto Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa, se inicia una serie de interacciones que incluyen al factor XI, precalicreina y el quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a la coagulacin sangunea. Este proceso se denomina como la activacin por contacto. Una deficiencia del factor XI confiere una tendencia a sangrar relacionada a una lesin. Esta deficiencia fue identificada en 1953 y fue originalmente llamada hemofilia C. Una deficiencia en el factor XI es bien comn en los Judos Ashkenazic y es heredada como un desorden autosmico con homocigosis o heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes en el factor XI han sido identificadas. Deficiencia en la Antitrombina La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de coagulacin activados incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor Xa, formando as un complejo estable de varios factores. La heparina y los sulfatos de heparan aumentan la actividad de la antitrombina por lo menos 1000 veces ms. La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente 2% de los pacientes con enfermedad venosa tromboemblica. Este desorden se hereda como un alelo autosmico dominante. La prevalencia de las deficiencias en la antitrombina sintomticas es de 1 en 2000 a 1 en 5000 en la poblacin general. Las deficiencias resultan de mutaciones que afectan la sntesis o la estabilidad de la antitrombina o de mutaciones que afectan los sitios de unin de la proteasa y/o la heparina en la antitrombina. Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de la antitrombina incluyen trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La trombosis arterial no es comn en la deficiencia de la antitrombina. La trombosis puede ocurrir espontneamente o en asociacin a una ciruga, trauma o embarazo. El tratamiento de los episodios agudos de la trombosis consiste en una infusin de heparina (por 5 a 7 das) seguida por una terapia oral anticoagulante. Regreso al inicio
dependientes que son necesarias para la funcin de la trombina y los factores VII, IX y X al igual que las protenas C y S. Estas drogas actan al inhibir la reduccin de los derivados de quinona de la vitamina K a sus formas activas, hidroquinonas. Debido a que el mecanismo de accin de las drogas coumarin, toma varios das para que se de su efecto mximo y es por esta razn que la heparina es normalmente administrada primero seguida por drogas de warfarina o relacionadas a la warfarina. Los activadores del plasmingeno tambin son tiles para controlar la coagulacin. Debido a que el tPA es altamente selectivo para la degradacin de los cogulos de fibrina, es extremadamente til en restaurar la luz de las arterias coronarias luego de una trombosis, particularmente despus de un infarto del miocardio. La estreptocinasa (una enzima de las bacterias Streptococci) es otro activador del plasmingeno que es til teraputicamente. Sin embargo, es menos selectivo que el tPA y puede activar el plasmingeno circulante al igual que al plasmingeno que esta unido al coagulo de fibrina. La aspirina es un inhibidor importante de la activacin plaquetaria. Por virtud de la inhibicin de la actividad de la ciclooxigenasa, la aspirina reduce la produccin plaquetaria del TXA2. La aspirina tambin reduce la produccin de clulas endoteliales por la prostaciclina (PGI2), un inhibidor de la agregacin plaquetaria y un vasodilatador. En el sitio de la coagulacin existe un balance entre los niveles del derivado plaquetario, TXA2, y el derivado de las clulas endoteliales, PGI2. Esto permite la agregacin plaquetaria y la formacin del coagulo pero previene una acumulacin excesiva del coagulo, y as manteniendo el flujo sanguneo alrededor del lugar de la lesin. Las clulas endoteliales regeneran ciclooxigenasa activa ms rpido que las plaquetas porque las plaquetas maduras no pueden sintetizar esta enzima, lo cual requiere de plaquetas nuevas que entren a la circulacin (la vida media plaquetaria es aproximadamente 4 das). Por ende, la sntesis de PGI2 es mayor que la de la TXA2. El efecto neto de la aspirina esta ms a favor de la inhibicin de la cascada de la coagulacin mediada por las clulas endoteliales. Esto refleja uno de los beneficios cardiovasculares de la administracin de una dosis baja de aspirina. La aspirina tambin tiene efectos importantes en los procesos inflamatorios que afectan los sistemas cardiovasculares (ver la pagina de la Aspirina para mas detalles). Nuevas clases de drogas anticoagulantes estn siendo desarrolladas que funcionan al inhibir la activacin plaquetaria y su consecuente agregacin. La droga clopidogrel: Plavix (Bristol-Myers Squibb) es un inhibidor irreversible del receptor del ADP en las membranas plaquetarias. Cuando el ADP se une a las plaquetas, ellas son activadas y se agregan lo cual resulta en una amplificacin en la respuesta de la coagulacin y por ende el Plavix interfiere con este proceso. El Plavix es recetado para el tratamiento de enfermedades vasculares perifricas y cerebro vasculares al igual que enfermedades de las arterias coronarias para prevenir la formacin de placas trombticas. Otro blanco de la intervencin farmacolgica en la coagulacin que incluye a las plaquetas es el papel del GPIIb-GPIIIa en la agregacin plaquetaria inducida por el fibringeno. La trombastenia de Glanzmann es un defecto
heredado de la funcin plaquetaria caracterizado por una falta de agregacin plaquetaria en respuesta a todos los agonistas fisiolgicos. Este desorden se debe a una deficiencia del complejo de receptores de GPIIb-GPIIIa en las plaquetas. Los pacientes con este desorden presentan tiempos de sangrado significativamente aumentados. Aunque no es un desorden comn, el estudio de la patofisiologa de este desorden llevo al desarrollo de drogas anticoagulantes que inhiben la agregacin plaquetaria independientemente del agonista. Por ende, los agonistas del GPIIb-GPIIIa inhiben la agregacin plaquetaria ms exitosamente que la aspirina o el Plavix. Actualmente, la familia de estas drogas incluye al ReoPro (abciximab: un anticuerpo monoclonal humano), Integrilin (eptifibatide: un hexapptido cclico derivado de una protena encontrada en el veneno de una serpiente cascabel pigmea del sudeste) y Aggrastat (tirofiban: una molcula sinttica orgnica no peptdica). Regreso al inicio Volver a la Pgina ndice Espaol Regreso a la Pgina de Bioqumica Mdica Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu / 19962011 ltima modificacin: 11 de febrero 2011